Omalizumab: En ny behandling til behandling af astma

Volume VII, nummer 1 | januar/februar 2004
Bridgette L. Sims, Pharm.D. Kandidat

Vend tilbage til Pharmacotherapy Update Index

Introduktion

Astma er en kronisk sygdom med tre forskellige komponenter: Bronkokonstriktion, inflammation i luftvejene og remodellering af luftvejene. Akutte symptomer skyldes normalt bronkospasmer som følge af luftvejenes hyperresponsivitet. De kroniske komponenter i den inflammatoriske proces omfatter inflammatoriske celler (f.eks. basofile, T-celler, mastceller, neutrofile, eosinofile, makrofager og epitelceller), degranulering af mastceller, denudation af epitelet og kollagenaflejringer i undergrundsmembranen.1 Den kroniske inflammation resulterer i dyspnø, hvæsende vejrtrækning, hoste og tranghed i brystet. Luftvejsremodellering er en ny mekanisme, der er involveret i astmas patofysiologi. Tidligere troede man, at symptomerne og inflammationen ved astma var reversible. Luftvejene tilpasser sig imidlertid og reparerer sig som reaktion på inflammationen, hvilket kan resultere i fibrose. Hos nogle astmapatienter kan luftstrømsbegrænsning og strukturelle ændringer i luftvejene som følge af kronisk inflammation være irreversible. Dette resulterer i obstruktion af luftvejene, svarende til det, der observeres ved kronisk obstruktiv lungesygdom (COPD).

I allergisk astma dannes IgE-antistoffer mod almindelige aeroallergener som f.eks. katte, hunde, husstøvmider og skimmelsvamp. Der er to komponenter involveret i udviklingen af allergisk astma. Den ene involverer atopi, som er en genetisk disposition til en IgE-reaktion på aeroallergenserne. Den anden komponent er evnen til at udvikle IgE-antistoffer på grund af en ubalance mellem T-helper 1- (Th-1) og T-helper 2- (Th-2) cytokiner. Ved allergisk inflammation producerer Th-2 cytokiner, som udtrykkes i større omfang end Th-1 cytokiner, interleukin (IL)-4, -5, -6, -9 og -13, som kan formidle allergisk inflammation.1,2 Når atopiske astmatikere kommer i kontakt med disse almindelige aeroallergener, frigives IgE og binder sig til basofile og mastceller. Aktiveringen af basofiler og mastceller stimulerer frigivelsen af histamin, leukotriener, granulocyt-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF), type II-interferon (IFN-γ), interleukin (IL)-1, -2, -3, -4 og -5 samt tumornekrosefaktor (TNF-α). Frigivelsen af disse mediatorer forårsager sammentrækning af glatte muskler og bronkokonstriktion.

Den nuværende klassificering af astmas sværhedsgrad er baseret på symptomer og lungefunktionstest (se tabel 1), mens den nuværende behandling af astma er baseret på sværhedsgrad (se tabel 2).2,3

Tabel 1: Klassifikation af astmas sværhedsgrad

Tabel 2: Behandlingsretningslinjer for astma

Omalizumab

Food and Drug Administration (FDA) har godkendt omalizumab (Xolair®; Genentech/Novartis) i juni 2003.

Indikationer

Omalizumab er FDA-godkendt til brug ved moderat vedvarende til svær vedvarende astma. Patienter, der kan komme i betragtning til behandling, skal være >12 år gamle, have en positiv hudtest for et flerårigt aeroallergen (f.eks. støvmider, katte, hunde og skimmelsvamp) og være symptomatiske med inhalerede kortikosteroider. En ikke-mærket anvendelse af omalizumab er til behandling af allergisk rhinitis, og det undersøges også til brug hos patienter med jordnøddeallergi.

Farmakologi og farmakokinetik

Omalizumab er et IgG monoklonalt antistof, der hæmmer IgE fra at binde sig til overfladen af basofile og mastceller.4 Dette fjerner og deaktiverer frit, cirkulerende IgE og ethvert IgE, der har løsrevet sig fra receptorer på celleoverfladen, og deaktiverer det. Reduktion og eliminering af IgE forhindrer aktivering af basofiler og mastceller og forhindrer således allergisk medieret tidlig- og senfasehyperresponsivitet ved astma.5

Biotilgængeligheden af omalizumab er 62 % efter subkutan administration. Det når en maksimal koncentration inden for 7 til 8 dage efter subkutan administration og har en halveringstid på ca. 26 dage. Omalizumab elimineres af leveren gennem det reticuloendotheliale system.4

Udvalgte kliniske forsøg

Omalizumab er blevet undersøgt hos både pædiatriske og voksne patienter (se tabel 3 og 4). Forsøgene fokuserer hovedsageligt på reduktion af astmaekspirationer, evnen til at reducere eller fjerne inhalerede kortikosteroider og evnen til at øge livskvaliteten hos astmapatienter.

I flere af de beskrevne forsøg tog patienterne kun inhalerede kortikosteroider.6-8 I en undersøgelse af Milgrom og kolleger (1999) fik patienterne lov til at bruge inhalationskortikosteroider eller både inhalationskortikosteroider og orale kortikosteroider.9 Der var dog ingen forsøg, der gav patienterne mulighed for at blive behandlet med langtidsvirkende inhalations-ß2-agonister. De nuværende retningslinjer for astma anbefaler, at patienter med moderat persisterende til svær persisterende astma bør maksimeres på inhalationskortikosteroider med enten en langtidsvirkende inhaleret eller oral ß2-agonist eller theophyllin. Ved svær vedvarende astma kan der desuden tilføjes langvarige orale kortikosteroider for at maksimere behandlingen.2 Ingen af forsøgene maksimerede således patienterne på de accepterede nuværende standarder for praksis. Da undersøgelsen af Milgrom (1999) omfattede en behandling, der i højere grad lignede standarderne, kan dens resultater måske være mere anvendelige i praksis.9

Tabel 3. Udvalgte pædiatriske kliniske forsøg med omalizumab6,7

AE=Bivirkning
BDP=beclometasondipropionat eller tilsvarende inhalationssteroid
DBPC=dobbeltblind, placebokontrolleret, n=antal patienter i forsøgsgruppen
OMZ=omalizumab
PAQLQ=spørgeskema om astma og livskvalitet hos børn
QOL=livskvalitet
RDBPC=randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret forsøg
SC=subkutant

Tabel 4. Udvalgte kliniske forsøg med omalizumab til voksne

BDP=beclomethasondipropionat eller tilsvarende inhalationssteroid
DBPC=dobbeltblind, placebokontrolleret
n=antal patienter i undersøgelsesgruppen
OMZ=omalizumab
RDBPC=randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret forsøg
SC=subkutant

Bivirkninger ved lægemidler

Nogle af de mest almindelige bivirkninger ved omalizumab omfatter: Reaktioner på injektionsstedet, virale infektioner, infektion i de øvre luftveje, bihulebetændelse, hovedpine og faryngitis. Yderligere bivirkninger er beskrevet i tabel 5.10,11

Tabel 5. Indberettede bivirkninger af Omalizumab

Adapteret fra: Lexi-Drugs® online. Omalizumab monografi. Tilgået 14. august 2003.
Omalizumab indlægsseddel. 1 DNA Way, CA:Genentech Inc.; juni 2003.
Food and Drug Administration Center for Biologics Evaluation and Research. Briefing document on safety BLA STN 103976/0 Rockville, MD: The Department of Health & Human Services; 2003.

Lægemiddel- og lægemiddelinteraktioner

På nuværende tidspunkt er der ingen kendte lægemiddel- og lægemiddelinteraktioner med omalizumab. Under undersøgelsen af omalizumab blev der ikke udført nogen formelle undersøgelser af lægemiddelinteraktioner. Vurderingen af den samtidige brug af omalizumab og allergen immunterapi er heller ikke blevet undersøgt.4

Graviditet og amning

Omalizumab er klassificeret som graviditetsrisikokategori B.1 Et lægemiddel i kategori B har enten ikke påvist fosterrisiko i dyreforsøg og har ingen kontrollerede undersøgelser hos gravide kvinder, eller dyreforsøg har vist en skadelig virkning, men den skadelige virkning i første trimester er ikke blevet bekræftet i kontrollerede undersøgelser hos kvinder, og der er ingen risiko i senere trimester.12 Føtale og neonatale vækst blev ikke forringet i dyreforsøg. Der findes ingen kontrollerede forsøg, der har evalueret omalizumab hos gravide kvinder. IgG-molekyler vil passere placenta, og det anbefales derfor, at omalizumab ikke bør anvendes under graviditet. Omalizumab bør kun anvendes, hvis det er bydende nødvendigt for behandlingen, og fordelen opvejer risikoen. Da omalizumab er et IgG-antistof, og der er tegn på, at IgG kan passere over i modermælken, kan omalizumab forventes at være til stede i modermælken. Omfanget af omalizumab, der passerer over i modermælk, er ukendt, og det er derfor ukendt, om spædbarnet vil optage en mængde omalizumab, der vil være skadelig. De skadelige virkninger af omalizumab på spædbørn er ikke blevet fastlagt. Anvendelse af omalizumab hos ammende kvinder bør ske med forsigtighed eller om muligt undgås.4

Monitoreringsparametre

Det er vigtigt at indhente baseline IgE-niveauer og lungefunktionstest, herunder peak flow og FEV1. IgE-niveauer bør ikke anvendes under behandlingen til at overvåge en patients respons, da omalizumab og IgE danner komplekser, der øger serumtotal IgE-niveauerne, og tilgængelige assays rapporterer kun totalniveauerne.13 Under behandlingen er det vigtigt at overvåge, hvor ofte en patient er symptomatisk sammen med lungefunktionstest. IgE-niveauerne bør ikke gentages før mindst et år efter, at omalizumab er ophørt, da de samlede IgE-niveauer forbliver forhøjede i et år efter ophør af behandlingen.10

Dosering og administration

Dosis og hyppighed af omalizumab er baseret på kropsvægt i kilogram (kg) og det samlede IgE-niveau i serum (IU/mL), der er opnået før behandlingsstart. Hvis der forekommer store udsving i vægten, skal dosis af omalizumab justeres i overensstemmelse hermed. Generelt er den gennemsnitlige dosis mellem 150 og 375 mg hver 2. eller 4. uge. Omalizumab administreres ved subkutan injektion, hvor den maksimale dosis pr. injektionssted er 150 mg. Hvis der er behov for en dosis på mere end 150 mg, kan den opdeles og administreres på flere injektionssteder. Hvis der er behov for en dosis på mere end 450 mg, kan dosis deles op i to og administreres hver 2. uge i stedet for hver 4. uge. Specifikke doseringsanbefalinger er beskrevet i tabel 6.10

Tabel 6. Omalizumab-doser i milligram administreret hver 2. til 4. uge

q=hver
Adapteret fra: Omalizumab indlægsseddel. 1 DNA Way, CA:Genentech Inc.; juni 2003

Kost

Den gennemsnitlige engrospris (AWP) for et 150 mg hætteglas med omalizumab er 541 $. Ved dosering hver 4. uge vil prisen svinge ca. fra 541 $ til 1.000 $ (for henholdsvis 150 mg og 300 mg). For et års behandling med disse doser vil prisen svinge fra 10.000 til 16.000 dollars. Ved dosering hver 2. uge vil prisen svinge fra 800 $ til 1.400 $ (for henholdsvis 225 mg og 375 mg). Den samlede pris for en måneds behandling med dosering hver anden uge er 1.600 til 2.700 $. For et års behandling med disse doser vil prisen svinge fra 20.000 til 32.000 dollars.14

Summary

Omalizumab er et nyt middel, der er indiceret til behandling af ukontrolleret, moderat vedvarende til svær vedvarende allergisk astma. De tilgængelige undersøgelser har ikke evalueret effekten af omalizumab hos patienter, der blev maksimeret på passende lægemiddelbehandling baseret på sygdommens sværhedsgrad. Der skal gennemføres undersøgelser hos patienter med svært persisterende astma, som stadig er symptomatiske med inhalerede højdosis kortikosteroider, en langtidsvirkende ß2-agonist, langtidsvirkende orale kortikosteroider og endda yderligere behandlinger.

I de undersøgte undersøgelsespopulationer, der er evalueret, er der sket forbedringer i form af færre eksacerbationer, forbedret livskvalitet og færre doser af inhalerede og orale kortikosteroider.6-9

Det er i øjeblikket ikke kendt, hvor omalizumab passer ind i retningslinjerne for behandling af astma; det betragtes dog ikke som et førstevalgsmiddel i behandlingen af allergisk astma. Det bør reserveres som enten et anden- eller tredjelinjemiddel efter kombinerede inhalationskortikosteroider og en langtidsvirkende ß2-agonist. Omalizumab er i øjeblikket under revurdering af formularen.

Vend tilbage til Pharmacotherapy Update Index

1. Busse WW, Boushey HA, Buist S, Clark NM, Kelly HW, Lemanske RF, et al. National asthma education and prevention program. Ekspertpanelets rapport: retningslinjer for diagnose og behandling af astma opdatering af udvalgte emner 2002. J Allergy Clin Immunol 2002;110(5s):1A-S219.
2. National Asthma Education and Prevention Program. Ekspertpanelrapport 2: Retningslinjer for diagnose og behandling af astma. NIH 1997;97-4051: iii-86.
3. Kelly HW, Sorkness CA. Astma. I: Asthma: Dipiro JT, Talbert RL, Yee GC, Matzke GR, Wells BG, Posey LM, et al, editors. Pharmacotherapy: a Pathophysiologic Approach 5th ed. New York: McGraw-Hill; 2002. s. 475-510.
4. Omalizumab indlægsseddel. 1 DNA Way, CA:Genentech Inc.; juni 2003.
5. Woodruff PG, Fahy JV. Astma: prævalens, patogenese og udsigter til nye behandlingsformer. JAMA 2001;286(4):395-398.
6. Milgrom H, Berger W, Nayak A, Gupta N, Pollard S, McAlary M, et al. Behandling af astma hos børn med anti-immunoglobulin E-antistof (omalizumab). Pediatrics 2001;108(2):e36.
7. Lemanske RF, Nayak A, McAlary M, Everhard F, Fowler-Taylor A, Gupta N. Omalizumab forbedrer astmarelateret livskvalitet hos børn med allergisk astma. Pediatrics 2002;110(5):e55.
8. Busse W, Corren J, Lanier BQ, McAlary M, Fowler-Taylor A, Cioppa GD, et al. Omalizumab, anti-IgE rekombinant humaniseret monoklonalt antistof, til behandling af alvorlig allergisk astma. J Allerg Clin Immunol 2001;108(2):184-190.
9. Milgrom H, Fick RB, Su JQ, Reimann JD, Bush RK, Watrous ML, et al. Behandling af allergisk astma med monoklonalt anti-IgE-antistof. N Engl J Med 1999;341(26):1966-1973.
10. Lexi-Drugs® online. Omalizumab-monografi. Besøgt 14. august 2003.
11. Food and Drug Administration Center for Biologics Evaluation and Research. Briefing document on safety BLASTN 103976/0. Rockville, MD: The Department of Health & Human Services; 2003.
12. Briggs GG, Freeman RK, Yaffe SJ, redaktører. A reference guide to fetal and neonatal risk drugs in pregnancy and lactation 6th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2002. s. v11-xxiv.
13. Rambasek TE, Lang DM, Kavuru MS. Omalizumab: Hvor passer det ind i den nuværende astmabehandling? Cleve Clin J Med 2004;71:251-61.
14. Xolair®. Cardinal wholesaler, Inc. Tilgået 22. august 2003.