Omalizumab: 喘息管理のための新しい治療法

Volume VII, Number 1 | January/February 2004
Bridgette L. Sims, Pharm.D. Candidate

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はじめに

喘息は3つの要素を持つ慢性疾患である。 気管支収縮、気道の炎症、気道のリモデリングです。 急性症状は、通常、気道の過敏性による気管支痙攣によって引き起こされる。 慢性的な構成要素としては、炎症細胞（好塩基球、T細胞、肥満細胞、好中球、好酸球、マクロファージ、上皮細胞など）、肥満細胞の脱顆粒、上皮の剥離、基底膜下へのコラーゲン沈着などがある1。慢性炎症は、呼吸困難、喘鳴、咳、胸の圧迫感などをもたらす。 気道リモデリングは、喘息の病態生理に関与する新しいメカニズムである。 以前は、喘息の症状や炎症は可逆的であると考えられていた。 しかし、気道は炎症に対応して適応し、修復され、その結果、線維化が起こる可能性があります。 喘息患者の中には、慢性炎症に起因する気流の制限や気道の構造変化が不可逆的である場合があります。 アレルギー性喘息では、猫、犬、ダニ、カビなどの一般的な空気アレルゲンに対してIgE抗体が形成され、その結果、気道が閉塞します。 アレルギー性喘息の発症には、2つの要素が関与しています。 1つはアトピーで、これは空気アレルゲンに対するIgE反応を起こしやすい遺伝的素因である。 もうひとつは、T-ヘルパー1（Th-1）とT-ヘルパー2（Th-2）のサイトカインのバランスが崩れることにより、IgE抗体を産生することである。 アレルギー性炎症では、Th-1サイトカインよりも発現量の多いTh-2サイトカインが、インターロイキン（IL）-4、-5、-6、-9、-13を産生し、アレルギー性炎症を媒介する。アトピー喘息患者がこれらの共通アエロ・アレルゲンに接触すると、IgEが放出されて好塩基球やマスト細胞に結合し、アレルギー性炎症が起こる。 好塩基球やマスト細胞の活性化は、ヒスタミン、ロイコトリエン、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（GM-CSF）、II型インターフェロン（IFN-γ）、インターロイキン（IL）-1、-2、-3、-4、-5、腫瘍壊死因子（TNF-α）の放出を刺激する。 これらのメディエーターの放出により、平滑筋の収縮や気管支収縮が起こる。

現在の喘息の重症度分類は症状や肺機能検査に基づいており（表1参照）、喘息の治療は重症度に基づいて行われている（表2参照）。2,3

表1 喘息重症度分類

表2.PEF変動

表2.PEF変動> 30%
60%
60%

短時間作用型吸入β2アゴニスト吸引
中等度-持続性中用量副腎皮質ステロイド＋長時間作用型吸入β2-アゴニスト＜3806＞＜6201＞中高用量吸入副腎皮質ステロイド及び＜5247＞長時間作用型吸入β2-アゴニスト。 徐放性テオフィリン、長時間作用型β2アゴニスト錠

分類	短期治療	長期治療	追加治療
ステップ1: Mild-Intermittent	Short-acting inhaled β2-agonist Use of rescue inhaler > 2 times per week consider long-term treatment	None needed	None needed
Step 2:: 軽度の持続性	短時間作用型吸入β2-アゴニスト 救助吸入器を毎日使用するか頻度を増やすと追加の長期治療が必要	低用量のコルチコステロイドを吸入すること。 クロモリン・ナトリウム（インタール®）、ネドクロミル（ティレード®）＜5247＞徐放性テオフィリン、ザフィルルカスト（アコレート®）、ザイルトン（ザイフロ®）＜5247＞	不要
ステップ3: 中等度-持続性	短時間作用型吸入β2アゴニスト レスキュー吸入器を毎日使用するか頻度が増加すると追加の長期治療が必要	中用量コルチコステロイド吸入または 低用量吸入
ステップ4。 重症-持続性	短時間作用型吸入β2-アゴニスト レスキュー吸入器を毎日使用するか頻度が増加すると追加の長期治療が必要	高用量吸入コルチコステロイドと 長時間作用型吸入β2-アゴニストを使用する。 徐放性テオフィリン、または長時間作用性β2-アゴニスト錠剤	長期経口コルチコステロイド

オマリズマブ

食品医薬品局（FDA）はオマリズマブ（Xolair®; Genentech/Novartis）は2003年6月に承認されました。

効能・効果

オマリズマブは、中等度から重度の持続性喘息に使用することをFDAから承認されている。 12歳未満で、通年性アエロアレルゲン（例：ダニ、猫、犬、カビ）に対する皮膚テストが陽性であり、吸入コルチコステロイドで症状が改善する患者が治療の適格者となる必要がある。 オマリズマブの未承認薬は、アレルギー性鼻炎の治療薬として使用されており、ピーナッツアレルギーの患者さんへの使用も検討されています。

薬理と薬物動態

オマリズマブは、IgGモノクロナル抗体で、好塩基球と肥満細胞の表面に結合するIgEを阻害する4。 これにより、遊離の循環型IgEおよび細胞表面の受容体から剥離したIgEを除去し、不活性化する。 オマリズマブのバイオアベイラビリティは、皮下投与で62％である。 皮下投与後7～8日でピーク濃度に達し、半減期は約26日である。 4

主要臨床試験

オマリズマブは、小児および成人患者を対象に試験が行われている（表3および表4参照）。 これらの試験は主に、喘息増悪の抑制、吸入コルチコステロイドの減少または排除、喘息患者のQOLの向上に焦点をあてています。 Milgromらの研究（1999）では、患者に吸入コルチコステロイドまたは吸入と経口コルチコステロイドの両方を使用させることができた9。しかし、患者に長時間作用型吸入β2-アゴニストを使用させる試験はなかった。 現在の喘息ガイドラインでは、中等度から重度の持続性喘息の患者には、吸入コルチコステロイドに長時間作用型の吸入または経口β2-アゴニスト、テオフィリンのいずれかを最大限に使用することが推奨されています。 さらに、重症持続性喘息では、長期間の経口コルチコステロイドを追加して、治療を最大化することができます。 Milgrom（1999）の試験では、より標準に近い治療が行われているため、その結果はより実践に近いと思われる9

表3. 小児オマリズマブ臨床試験の選択6,7

試験	患者およびベースライン治療	オマリズマブ試験治療	主要エンドポイント	結果
Milgrom et al.による6つの試験 RDBPC	n = 334 年齢：6～12歳 吸入コルチコステロイド（BDP 168～420mcg/日相当量）および気管支拡張剤で良好にコントロール	BDP吸入およびOMX SC 0.016mg/kg/IgE（IU/mL）を28週間投与またはプラセボ OMZ n=225 Placebo n=109 ステロイド安定相。 BDP投与量を16週間一定に保つ ステロイド減量期。 BDPを8週間かけて最小耐量まで減量。 最低用量はさらに4週間維持された	BDPの減量、症状、スパイロメトリー、AE	BDP減量の中央値はOMZで100%、プラセボで66.7% (p=0.001) BDPの完全中止はOMZ投与55%対プラセボ39% (p=0.004) Steroid stable phase.ではBDPの安定化、症状、スパイロメーター、AEはOMZで100%、プラセボで70%、 OMZで100%、Steroid stable phaseで100%。 OMZ投与群15.6％、プラセボ投与群22.9％で喘息増悪（p=0.095） ステロイド減量期：OMZ投与群15.6％、プラセボ投与群22.9％で喘息増悪。 喘息増悪はOMZ投与18.2%対プラセボ投与38.5%（p<0.001） 症状スコアやスパイロメトリーで統計的な差なし
Lemanske et al.7(英文のみ) RDBPC	Milgromら6と同じ	喘息関連QOLスコアのベースラインからの平均変化	ステロイド安定期終了。 PAQLQスコアに群間統計学的な差なし ステロイド減量期終了時。 活動スコア（p<0.05）および症状スコア（p<0.05）のベースラインからの平均変化はOMZでプラセボより大きかった -感情スコアに群間統計学的差なし -全体の平均スコアベースからの変化はOMZでプラセボに対し統計的に有意（p <0.05 ） 試験の終わり。 喘息関連QOLの臨床的改善を達成したOMZ患者の割合はより多かった

AE=Adverse event
BDP=beclomethasone dipropionate or equivalent inhaled steroid
DBPC=double-blind, placebo-controls.All Rights Reserved.喘息に関連するQOLを改善させたOMZ患者の割合はより多かった。 n=試験群の患者数
OMZ=omalizumab
PAQLQ=Pediatric Asthma Quality of Life Questionnaire
QOL=Quality of Life
RDBPC=randomized, double-blind, placebo-controlled trial
SC=subcutaneous

Table 4. 成人オマリズマブ臨床試験

Steroid-stable phase.Steroid-stable phase.Steroid-stable phase.Steroid-stable phase.Steroid-stable phase.Steroid-stable stage.Steroid-stable stage.Steroid-stable stage:
>増悪はOMZ患者14.6%対プラセボ患者23.3%で1回（p=0.009）
ステロイド減量期：
増悪したOMZ患者はプラセボより少ない（21.3%対32.0%。3%、p=0.004）
より多くのOMZ患者がステロイド投与量の>50%削減を達成（それぞれ72.4%、54.9%、p<0.001）

Study	患者および ベースライン治療	Omalizumab Study治療	主要エンドポイント	結果
Busse et al.8(英語)の結果 DBPC parallel trial	n=525 patients Age: 12-75 years Inhaled corticosteroids (doses equivalent to 168 to 420 mcg/day the BDP)	Inhaled BDP and OMZ SC 0.1 inaled BDP.016mg/kg/igE（IU/mL）を28週間投与、またはプラセボ OMZ n=268 Placebo n=257 ステロイド安定期：16週間用量一定 ステロイド減量期：12週間で耐容最小量まで減量	ステロイド安定期・減量期増悪数、ステロイド用量減少
Milgrom et al.9(英文) RDBPC	n=317例 年齢：11-50歳 吸入コルチコステロイド（トリアムシノロン200mcg BIDまたは同等） or プレドニン20mg 1日または隔日40mgと吸入コルチコステロイド	High dose (5.8 mcg/kg/IgE ）または低用量（2.5 mcg/kg/IgE ）を20週間点滴静注 OMZ： 高用量 n=106 低用量 n=106 プラセボ n=105 ステロイド安定期。 12週間一定量投与 ステロイド減量期：8週間かけて最小耐量まで減量	12週間後の喘息症状スコアの改善度範囲。 1（全くない）～7（非常に多い） ベースラインの平均値。 4	高用量OMZ 平均症状スコア 2.8+ 0.1 (p=0.008 vs. placebo) 経口ステロイド投与量の減少 > 78%の患者で50% (p=0.04 vs. placebo) 吸入ステロイド投与量の減少 > 51%の患者で50% (p=0.07 vs. placebo)	吸入ステロイド投与量の減少 (p=0.002 vs. placebo) 吸入ステロイドの減少 (p=0.003 vs. placebo) 患者の平均症状スコアの減少 (p=0.004) プラセボ）＜5247＞低用量OMZ＜5247＞平均症状スコア 2.8+ 0.1（p=0.005 vs. プラセボ）＜5247＞経口ステロイドの減量＜4922＞患者の57％で50％（p=0.23 vs. プラセボ）＜5247＞吸入ステロイドの減量＜4922＞ 49％で50％（p=0.12 vs. プラセボ）＜5247＞プラセボ＜5247＞平均症状スコア 3.1+ 0.0.1 経口ステロイドの減量> 33%の患者で50% 吸入ステロイドの減量> 38%の患者で50%

BDP=beclomethasone dipropionate or equivalent inhaled steroid
DBPC=double-blind.DBPC=double-blind.DBPC=double-blind.DBPC=double-blind.DBPC=double-blind.DBPC=double-blind.DBPCBDP=beclomethasone dipropionate or equivalent inhaled steroid n=試験群の患者数
OMZ=omalizumab
RDBPC=無作為化二重盲検プラセボ対照試験
SC=subcutaneous

副作用

omalizumabの副作用で最も多いものは、以下のとおりである。 注射部位反応、ウイルス感染症、上気道感染症、副鼻腔炎、頭痛、咽頭炎などです。 その他の副作用については、表5.10,11

に記載しています。 オマリズマブ

咽頭炎、上気道感染． 副鼻腔炎、肺炎、喘息増悪

アナフィラキシー、悪性腫瘍、眼浮腫、鼻炎

System	Adverse Reactions
Respiratory
CNS	疲労、疼痛、頭痛、めまい
局所	注射部位反応（腫れ。 赤み）
皮膚科	そう痒症、皮膚炎、蕁麻疹、発疹
筋骨格	脚気（足の痛み。 骨折、腕の痛み、関節痛
消化器	嘔吐, 胃腸炎、下痢
耳痛
その他

より引用しました。 レキシー・ドラッグス®・オンライン。 オマリズマブ・モノグラフ。 2003年8月14日アクセス）
Omalizumabの添付文書。 1 DNA Way, CA:Genentech Inc.; June 2003.
米国食品医薬品局生物製剤評価研究センター(Food and Drug Administration Center for Biologics Evaluation and Research). Briefing document on safety BLA STN 103976/0 Rockville, MD: The Department of Health & Human Services; 2003.

Drug-Drug Interactions

現在、omalizumabの薬物と薬物の相互作用について知られているものはない。 オマリズマブの調査中、正式な薬物相互作用試験は実施されていません。 また、オマリズマブとアレルゲン免疫療法の同時使用に関する評価も調査されていません4

妊娠と授乳

オマリズマブは妊娠リスクカテゴリーBに分類されています1。 カテゴリーBの薬剤は、動物再現試験で胎児リスクを実証しておらず、妊婦を対象とした対照試験もない、あるいは動物実験で有害作用を示したが、女性を対象とした対照試験で第1期の有害作用は確認されておらず、それ以降の期にはリスクがない、とされています12。動物実験では胎児および新生児の成長は損なわれていません。 妊婦を対象としたオマリズマブの評価を行った対照試験はありません。 IgG分子は胎盤を通過するため、オマリズマブは妊娠中に使用しないことが推奨されます。 オマリズマブは、治療上不可欠であり、ベネフィットがリスクを上回る場合にのみ使用されるべきです。 オマリズマブはIgG抗体であり、IgGが母乳に移行する証拠があるため、オマリズマブは母乳中に存在することが予想されます。 オマリズマブが母乳中にどの程度移行するかは不明であり、したがって、乳児が有害となる量のオマリズマブを吸収するかどうかは不明である。 オマリズマブの乳幼児に対する有害作用は明らかにされていません。 授乳中の女性へのオマリズマブの使用は慎重に行うか、可能であれば避けるべきである4

モニタリングパラメーター

ベースラインのIgE値やピークフロー、FEV1などの肺機能検査が重要である。 オマリズマブとIgEは複合体を形成し、血清総IgE値を上昇させるため、治療中はIgE値を患者の反応モニタリングに使用すべきではなく、利用可能な測定法は総値のみを報告する13。治療中は、肺機能検査とともに、患者の症状の頻度をモニタリングすることが重要である。 10

用法・用量

オマリズマブの投与量および投与頻度は、体重（kg）および投与開始前の血清総IgE値（IU/mL）に基づいて決定される。 なお、体重に大きな変動がある場合は、オマリズマブの投与量を適宜調整する。 一般に、平均的な投与量は150～375mgで、2～4週間ごとに投与する。 オマリズマブは皮下注射により投与し、1注射部位あたりの最大投与量は150mgとする。 150mgを超える投与が必要な場合は、分割して複数の注射部位に投与することができる。 また、450mgを超える場合は、4週毎ではなく、2週毎に分割して投与することができる。 具体的な投与方法については、表6.10

Table 6.にまとめました。 オマリズマブ投与量（ミリグラム）2～4週毎投与

30->

Do Not Use

Pre-treatment serum IgE (IU/mL)	Body Weight (kg)
30->	30->	>60-70	>70-90	>90-150
> 30-100	150 q4週	150 q4週	300 q4週
>100-…200	300 q4週	300 q4週	225 q2週
>200-…300	300 q4週	225 q2週	300 q2週
>300-です。400	225 q2 weeks	225 q2 weeks	300 q2 weeks
>400-…500	300 q2 weeks	375 q2 weeks	Do Not Use
>500-…600	300 q2 weeks	375 q2 weeks	Do Not Use
>600-…700	375 q2週間	Do Not Use

q=every
から引用しました。 Omalizumab package insert. 1 DNA Way, CA:Genentech Inc.; June 2003

Cost

オマリズマブ150mgバイアルの平均卸売価格（AWP）は541ドル。 4週間ごとの投与では、価格はおよそ541ドルから1000ドル（それぞれ150mgと300mgの場合）になります。 これらの用量で1年間治療する場合、費用は10,000ドルから16,000ドルの範囲となります。 2週間ごとの投与では、価格は800ドルから1,400ドル（それぞれ225mgと375mgの場合）です。 2週間ごとの投与で1ヶ月の治療の場合、合計で1,600ドルから2,700ドルです。 これらの用量で1年間治療する場合、費用は20,000ドルから32,000ドルとなる14。

概要

オマリズマブは、制御不能な中等度から重度の持続性アレルギー性喘息の治療に適応を有する新薬である。 利用可能な試験では、重症度に応じた適切な薬物療法を最大限に行った患者におけるオマリズマブの有効性は評価されていない。 吸入高用量コルチコステロイド、長時間作用性β2-アゴニスト、長期経口コルチコステロイド、さらには追加治療を行ってもなお症状のある重症持続性喘息患者を対象とした研究を実施する必要があります。

評価した研究集団では、増悪の減少、QOLの改善、吸入および経口コルチコステロイドの用量減少という点で改善が見られています(6～9)。

オマリズマブが喘息の治療ガイドラインのどこに位置づけられるかは現在のところ不明であるが、アレルギー性喘息の治療において第一選択薬とは考えられていない。 吸入コルチコステロイドと長時間作用型β2アゴニストを併用した後の第2、第3選択薬として留保されるべきである。 オマリズマブは現在フォーミュラリーレビュー中である。

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