Abstract

For patienter, der havde kræft og obduktionsbevist lungebetændelse, evaluerede vi, om kulturer af respiratoriske sekreter (sputum og/eller bronkoalveolær lavage) udført ⩽4 uger før obduktion var et pålideligt grundlag for diagnosen af lungekandidose. Pulmonal candidiasis blev identificeret ved obduktion hos 36 patienter, men almindelige kliniske prædiktorer var ufølsomme for denne diagnose. For sputumkultur var sensitiviteten, specificiteten og de positive og negative prædiktive værdier henholdsvis 85 %, 60 %, 42 % og 93 %; for bronkoalveolær lavagekultur var disse værdier henholdsvis 71 %, 57 %, 29 % og 89 %.

Diagnosen af pulmonal involvering af Candida-arter er vanskelig . Vores forståelse af hyppigheden og patogenesen af Candida-pneumoni er fortsat begrænset til indirekte data indsamlet fra et relativt lille antal rapporter . Pulmonal candidiasis (PC) hos patienter med kræft forekommer i 2 sammenhænge: i tilfælde af aspirationspneumoni hos patienter, der er stærkt koloniseret af Candida-arter i mundhulen (primær Candida-pneumoni), eller som en del af dissemineret candidiasis . På den anden side er Candida-kolonisering i de øvre luftveje ret almindelig hos patienter med kræft . Derfor kan kulturer af prøver fra luftvejene, herunder sputum og endda bronkoalveolær lavage (BAL), der er positive for Candida-arter, ikke være det eneste grundlag for en diagnose af invasiv lungeinfektion med Candida-arter .

Det er kun muligt at stille en overbevisende diagnose af Candida-pneumoni på grundlag af en histopatologisk undersøgelse af prøverne . Imidlertid er invasive lungeprocedurer problematiske hos patienter med kræft. Derfor står klinikere ofte over for et dilemma: at bestemme betydningen af en sputum- eller BAL-kultur, der er positiv for Candida-arter hos en patient med kræft. Der findes meget lidt litteratur om dette spørgsmål . Derfor gennemførte vi en 5-årig obduktionsundersøgelse for at løse dette problem og identificere, om der er nogen kliniske parametre, der indikerer diagnosen PC i denne patientpopulation.

Metoder. Vi identificerede patienter med kræft, der blev obduceret på University of Texas M. D. Anderson Cancer Center i perioden fra 1. januar 1995 til 31. december 1999. Patienter uden histopatologisk bevis for lungebetændelse blev udelukket. Patienter med lungebetændelse og en matchet sputumkultur, BAL-kultur eller begge dele inden for 4 uger før obduktionen blev inkluderet i analysen. Patienternes journaler blev gennemgået med henblik på underliggende sygdom, genfinding af et andet respiratorisk patogen, radiologiske fund, BAL cytologiske fund, Candida-arter isoleret fra sputumprøver, BAL-prøver og identifikation af Candida-arter i en kultur af en prøve fra et andet sterilt sted (f.eks, blod eller væv) ved obduktion eller ⩽30 dage før dødsfaldet.

Alle prøver (præmortem og postmortem) blev indsendt til vores mikrobiologiske laboratorium og rutinemæssigt udpladeret på Sabouraud dextroseplader, Mycosel agar (BBL), Sabouraud dextrose slanted testrør og hjerne-hjerte infusion/10% fåreblod agar med chloramphenicol og gentamicin. Candida-arter blev identificeret ved hjælp af API 20C-systemet (Analytab Products) og bekræftet ved hjælp af mikroskopisk undersøgelse for karakteristisk morfologi. BAL blev udført ved hjælp af et bronkoskop og 60-200 mL af en steril saltvandsopløsning i alikvater på 20-30 mL. En del af BAL-væsken blev sendt til det kliniske laboratorium med henblik på bakterie-, virus-, svampe- og mykobakteriefarvninger og -kulturer; den resterende BAL-væske blev centrifugeret ved 500 g i 10 min, og sedimentet blev smurt og farvet med henblik på identifikation af svampe ved hjælp af Gomoris methenamin-sølvfarve. Der blev ikke rutinemæssigt foretaget en cytologisk undersøgelse af sputumkulturerne. Der blev ikke foretaget kvantitative kulturer af luftvejssekret i vores institution.

For obduktionsbeviste tilfælde af PC krævede vi mikroskopisk påvisning af gærinvasion i vævsprøver taget fra en kompatibel makroskopisk læsion. Histologiske prøver blev farvet med hæmatoxylin og eosin og Gomoris methenaminsølv. Hvis der blev påvist ødelæggelse af alveolære strukturer og inflammation uden tilstedeværelse af en identificerbar organisme, blev diagnosen uspecifik pneumonitis stillet. BAL- og bronkialvaskprøver blev analyseret separat, og der blev anvendt lignende morfologiske kriterier for de cytologiske prøver. Kategoriske data blev analyseret ved χ2 eller Fisher’s exact test. P ⩽ .05 blev betragtet som signifikant.

Resultater. I alt 676 patienter med kræft gennemgik obduktion i løbet af undersøgelsesperioden. Af disse havde 254 patienter (38 %) histopatologiske beviser for lungebetændelse. Histologisk bevist PC blev diagnosticeret hos 36 (14 %) af disse 254 patienter. I alt 146 patienter med lungebetændelse ved obduktionen fik foretaget matchende sputumkulturer (110 patienter) og/eller BAL-kulturer (85 patienter) i løbet af de forudgående 4 uger og blev analyseret yderligere. For 5 patienters vedkommende var obduktionen begrænset til brystkassen. Af de resterende 31 patienter med PC havde 13 patienter (42 %) tegn på dissemineret candidiasis; 1 patient, som ikke havde PC, havde en nyreabsces på grund af Candida krusei. Ti (77 %) af 13 patienter med dissemineret candidiasis, der involverede lungerne, havde en underliggende hæmatologisk malignitet. En sammenligning af nogle kliniske parametre for de patienter, der havde og de patienter, der ikke havde PC, er vist i tabel 1. Sputumkulturer, BAL-kulturer eller begge dele, der var positive for Candida-arter, blev set i 30 (83 %) af de 36 tilfælde af PC. De blev imidlertid også set i 46 % af tilfældene uden histopatologiske tegn på PC ved obduktionen (P = 0,08). Når Candida blev identificeret på artsniveau, var overensstemmelsen mellem de Candida-arter, der blev identificeret i premortem- og postmortemkulturer, også 100 % for sputumkultur og 89 % for BAL-kultur. Desuden var kulturer, der var positive for ikke-albicans arter af Candida, almindelige både hos patienter med obduktionsbevist PC (57 %) og hos patienter uden PC (64 %).

Sådan var tilstedeværelsen af en samtidig svampe- eller bakteriepatogen luftvejspatogen ikke differentierende for de 2 kohorter (tabel 1). Begge grupper havde en høj frekvens af andre respiratoriske patogener. Samtidig lungeinfektion hos patienter med PC var hovedsageligt polymikrobielle. Patogener fundet i luftvejene ⩽30 dage før døden omfattede grampositive kokker hos 8 patienter (Enterococci-arter, 4 patienter; coagulase-negative stafylokokker og Staphylococcus aureus, hver 2 patienter), gramnegative stænger hos 5 patienter (Escherichia coli, 2 patienter; Enterobacter aerogenes, Klebsiella pneumoniae og Pseudomonas species, hver 1 patient) og skimmelsvampe hos 11 patienter (Aspergillus terreus og Aspergillus flavus, hver 3 patienter; Aspergillus species, 2 patienter; og A. fumigatus, Rhizopus-arter og Scedosporium-arter, 1 patient hver). 39 (35 %) af 110 kontrolpatienter havde histopatologisk dokumentation for invasiv lungeinfektion med andre svampearter (skimmelsvampe hos 36 patienter ). Hos disse patienter blev tilstedeværelsen af Candida-arter i luftvejene anset for at være kolonisering. På samme måde kunne patienter med PC og patienter uden PC ikke differentieres på grundlag af resultaterne af radiologiske undersøgelser af lungerne (tabel 1). Ingen patient med PC havde normale fund på en røntgenundersøgelse af brystet. Multilobar konsolidering var det mest almindelige radiografiske mønster for patienter med PC. Sensitiviteten, specificiteten og den positive og negative prædiktive værdi for henholdsvis sputum- og BAL-kultur er vist i tabel 2. Tilføjelsen af cytologisk analyse ændrede ikke den prædiktive værdi (data ikke vist).

Diskussion. Så vidt vi ved, har ingen tidligere undersøgelser forsøgt systematisk at evaluere den diagnostiske værdi af præmortemkulturer af respiratoriske sekretionsprøver (sputum eller BAL) til påvisning af Candida-arter ved at sammenligne dem med guldstandarden, histopatologisk påvisning af vævsinvasion af gærsvampe. Vores resultater er i overensstemmelse med resultaterne af en tidligere undersøgelse af Masur et al. , som viste, at sputum- og BAL-kulturer, der er positive for Candida-arter, er almindelige for patienter med kræft, men at deres specificitet og positive prædiktive værdi er lav. Resultaterne af vores undersøgelse synes imidlertid ikke at være i overensstemmelse med resultaterne af en lille undersøgelse af Saito et al. , som antydede, at en BAL-kultur, der er positiv for Candida-arter, når den udføres sent (⩽72 timer før døden), præcist forudsiger tilstedeværelsen af PC i en udvalgt gruppe af patienter med leukæmi og dødelig lungebetændelse. Vores undersøgelse, som omfattede 19 patienter, der havde en hæmatologisk malignitet, undersøgte imidlertid ikke det samme kliniske scenarie. Den lave specificitet og positive prædiktive værdi af sputum- og BAL-kulturer for vores patientpopulation svarer til dem, der er set for andre grupper, f.eks. patienter på intensivafdelinger . Derfor kan den histologiske diagnose af PC, der anvendes alene, være et nyttigt referencekriterium for fremtidige sammenligninger af kulturmetoder eller andre diagnostiske teknikker. I betragtning af den høje negative prædiktive værdi af sputum- og BAL-kulturer er det imidlertid rimeligt at konkludere, at fraværet af Candida-arter i en kultur af respiratoriske sekreter fra en patient med kræft bør forsikre klinikeren om, at muligheden for PC er usandsynlig. Endelig tyder vores erfaring på, at almindelige kliniske prædiktorer fortsat er ufølsomme indikatorer for diagnosticering af denne sjældne enhed hos patienter med kræft . Hidtil foreligger der kun få data om de Candida-arter, der forårsager PC . Det er værd at bemærke, at i vores serie synes de forskellige ikke-albicans arter af Candida ikke at være mere tilbøjelige til at forårsage PC end Candida albicans.

Vores undersøgelse havde flere begrænsninger. For det første undersøgte vi ikke andre potentielt vigtige kliniske parametre, såsom tilstedeværelsen af neutropeni, brug af systemiske steroider og histologiske mønstre i vores udvalgte, men heterogene gruppe af patienter med kræft. Desuden undersøgte vi ikke den diagnostiske anvendelighed af sputumkultur eller BAL-kultur hos patienter, der havde kræft og lungebetændelse, og som ikke døde eller blev undersøgt post mortem. Desuden fastslog vi ikke, om tilstedeværelsen af PC ved obduktion var klinisk signifikant eller blot et tilfældigt fund. Obduktionsfund af PC, som ikke bidrog til døden, er blevet rapporteret i store obduktionsundersøgelser af patienter med kræft .