< Tilbage til indholdsfortegnelse
Hent kapitel til udskrivning
Hvad er virkningerne af alkoholforbrug under graviditeten?
Miguel del Campo, MD, PhD, Kenneth Lyons Jones, MD., Division of Dysmorphology and Teratology, Department of Pediatrics, University of California, San Diego, USA
De potentielle skadelige virkninger af alkohol under graviditet er blevet omtalt ved flere lejligheder gennem historien. Aristoteles foreslog, at alkohol ikke skulle bruges under graviditeten med følgende formaning: ”Tåbelige, berusede og harehjernede kvinder føder oftest børn, der ligner dem selv, dystre og sløve”. Gin-epidemien i London i 1700-tallet gjorde svagheden og den unormale adfærd hos børn født af alkoholiserede mødre helt åbenlys og påviste desuden en stigning i foster- og spædbarnsdødeligheden. Der blev dog aldrig foreslået specifikke diagnostiske træk, og der blev heller ikke foreslået medicinske anbefalinger, som kunne resultere i forebyggelse af alkoholens skadelige virkninger på fosterudviklingen
Det føtale alkoholsyndrom
Begrebet Fetal Alcohol Syndrome (FAS) blev opstillet af Jones og Smith i 1973. Den franske kliniker Paul Lemoine havde i 1968 beskrevet en stor gruppe af børn, der var påvirket af alkoholpåvirkning under graviditeten. Begge publikationer identificerede et fælles mønster af vækstunderskud og dysmorfiske træk og foreslog diagnostiske kriterier. I de rapporterede tilfælde var der unormale fysiske og okulære træk samt neurologiske, kognitive og adfærdsmæssige underskud.
Siden afgrænsningen har fysiske træk været kendetegnende for anerkendelse af FAS. Desuden anses mønsteret af fysiske træk ved FAS i dag for at være specifikt nok til, at der kan stilles en FAS-diagnose selv i mangel af bekræftelse af prænatal alkoholeksponering (PAE). Mønstret i FAS omfatter vækstunderskud (højde og/eller vægt ≤10 %), mikrocefali (hovedomkreds (occipito-frontal) ≤10 %) og mindst 2 af 3 ansigtstræk (korte palpebralspalter under 10. centile, glat filtrum og en smal og dårligt formet overlæbe med en smal og dårligt formet vermilliongrænse) (figur 1). Desuden er der andre dysmorfiske træk, der vides at forekomme hyppigere hos patienter med PAE, herunder ptose af øjenlågene, epikantale folder, hypoplasi i mellemansigtet, kort anteverted næse, langt philtrum, unormalt formede “jernbanesporede” ører, unormale håndfolder, især hockeystavfolden (figur 2), begrænset fingerudvidelse (camptodactilies), ufuldstændig pronosupination af albuerne og kontrakturer i andre led.
Figur 1. Ansigterne af FASD. A. Korte palpebralspalter, normale philtrumsøjler, smal og lineær vermillion, hypoplasi i mellemansigtet. B. Tilsyneladende hypertelorisme med normale mål på grund af de meget korte palpebralspalter. Fremtrædende epikanthalfolder, bilateral ptose. C. Hypoplasi i mellemansigtet og jernbanesporede ører. D. Mild ptose, kort anteverted næse med lang glat philtrum, kødfulde læber. E og F. Frontal og lateral visning af det glatte philtrum og den lineære overlæbe med lineær vermilliongrænse, som har mistet den karakteristiske form af Amors bue. Hypoplasi i mellemansigtet.
Figur 2. Hænderne ved FASD. A. Hockey stick crease, fraværende proximal tværgående palmar crease, normal thenar crease. B. Hockey stick crease, fraværende proximal tværgående palmar crease, fraværende proximal interphalangeal crease på 5. finger, begrænsning af forlængelse af 4. og 5. finger, hvilket indikerer mild camptodaktyli C. Clinodaktyli af 5. finger D. Camptodaktyli af 4. finger. E. Bilateral camptodaktyli af 5. finger. og F. Camptodaktyli af fingre 3-4 og 5.
En korrekt vurdering af de dysmorfiske træk ved FAS er en del af en omhyggelig fysisk undersøgelse, der også har til formål at skelne FAS fra andre genetiske og teratogene tilstande. Da diagnosen ofte afhænger af vurderingen af de dysmorfiske træk, bør denne være så nøjagtig som muligt. Det er vigtigt at måle den største occipito-frontale omkreds og at anvende linealen i den korrekte vinkel til måling af palpebralspalterne. Desuden bør der foretages en vurdering af filtrum- og overlæbe-scoren ved hjælp af en læbe-/filtrumguide, der er specifik for den nærmeste etniske gruppe, hvis den findes (figur 3). Men de fleste træk er noget subjektive, især for ikke-eksperter. En god metode til at forbedre genkendelsen er at have billeder ved sengekanten med klare positive tilfælde for disse træk.
Figur 3. Læbefiltrumsguide for sorte sydafrikanere af sydafrikansk race og amerikanske kaukasiere. I begge vejledninger er philtrumsøjlenes fremtrædende karakter tabt fra 1-5, hvilket bedst kan vurderes på en 450-visning. Kun score 4 og 5 anvendes til diagnosticering af FAS, Disse repræsenterer et fuldstændigt fravær af søjlerne (5) eller meget svage eller ufuldstændigt synlige søjler (4). Hvad angår overlæbens cinnoberbåndskant, er formet som Amors bue enten forsvundet (5) eller meget underudviklet (4), og cinnoberbåndskanten bliver lineær. Overlæben er meget tyndere hos kaukasiere, hvilket der bør tages hensyn til ved anvendelse af racespecifikke læbefiltrumsvejledninger. Med venlig hilsen af Prof. Eugene Hoyme, University of Arizona)
(Hoyme D.B. et al., 2010) (Hoyme et al., 2016)
De føtale alkoholspektrumforstyrrelser
Mange patienter, der er påvirket af prænatal alkoholpåvirkning, har ikke alle de fysiske træk ved FAS. Føtale alkoholspektrumforstyrrelser (FASD) er en paraplybetegnelse for hele spektret af defekter som følge af PAE. Udtrykket blev oprindeligt fastsat af Institute of Medicine of the National Academy of Science i 1996 for at omfatte alle træk, der ses hos børn, der er påvirket af PAE; år senere blev det præciseret af Hoyme et al. i 2005 og igen revideret i 2016. Andre diagnostiske systemer, såsom de canadiske retningslinjer og den 4-cifrede kode, opstiller lignende diagnostiske kategorier med visse forskelle i detaljerne for hver kategori.
I FAS afspejler mikrocefali strukturelle skader på hjernen. MRI-fund viser nedsat hjernevolumen og dårlig gyration, unormalt eller fraværende corpus callosum og lille lille cerebellum. Desuden kan funktionelle hjerneskader vise sig i form af anfald eller unormal EEG ud over tilstedeværelsen af en karakteristisk neuroadfærdsmæssig fænotype. Partiel FAS (pFAS) identificerer tilfælde, hvor enten vækstunderskud eller mikrocefali og andre former for hjerneskade er til stede, men ikke begge dele sammen med de dysmorfiske træk, men hvor der ikke er tale om begge former for hjerneskade. Der kan også forekomme større misdannelser som følge af PAE, især hjerte-, nyre- og øjenfejl. Hypoplasi af synsnerven og refraktionsfejl er særligt problematiske for nogle af disse børn, som alle bør have oftalmologiske vurderinger. Ved tilstedeværelse af bekræftet PAE vil personer med disse defekter få stillet diagnosen alkoholrelaterede fødselsdefekter (ARBD).
Den større gruppe af personer med FASD har imidlertid kognitive og adfærdsmæssige forskelle uden genkendelige træk af FAS. I sådanne tilfælde er bekræftelse af PAE nødvendig for at stille en diagnose. Denne diagnostiske kategori kaldes alkoholrelaterede neuroudviklingsforstyrrelser (ARND) i de fleste diagnosekriterier og svarer nogenlunde til en ny diagnostisk kategori, der er medtaget i DSM-5, kaldet neuroadfærdsmæssige forstyrrelser forbundet med prænatal alkoholeksponering (ND-PAE). Definitionerne af ARND eller ND-PAE er baseret på mønstre af neuroadfærdsmæssige forskelle, der vurderes ved hjælp af omfattende neuropsykologiske test. Disse mønstre omfatter kun intellektuel funktionsnedsættelse (IQ <70) kun i en delmængde af patienterne. De fleste patienter har andre indlæringsvanskeligheder, nedsatte visuelle rumlige evner og/eller dårlige eksekutive funktioner. Disse patienter har ofte en intelligens inden for normalområdet, men specifikke indlæringsvanskeligheder vil gøre det vanskeligt for dem at klare sig i almindelige klasser i skolen samt at forstå og bedømme situationer i dagligdagen eller at omsætte de begreber, de har lært, til praksis. Desuden omfatter den neuropsykologiske profil en humør/adfærdsforstyrrelse med dårlig opmærksomhed, vredesudbrud, dårlig impulskontrol, som afspejler dårlig selvregulering af deres adfærd. Endelig viser de underskud i kommunikation, social interaktion og sociale færdigheder samt vanskeligheder med motoriske færdigheder, som alle afspejler dårlig tilpasningsevne. Alle disse indlærings- og adfærdskarakteristika resulterer ofte i sekundære handicaps, herunder øget afhængighed af deres familiemedlemmer og plejere, social isolation, afhængighed af stoffer og alkohol og en stigning i konflikter med det juridiske system.
Eksperimentelle beviser for alkoholteratogenese
I årtiers forskning er det blevet fastslået, at hjerneskader i forbindelse med FASD er komplekse og flerdimensionelle. Tidlige dyreforsøg afslørede, at udviklingen af ansigtet og hjernen er tæt forbundet, da hjernen leverer strukturelle, cellulære og molekylære input, der styrer udviklingen af ansigtet. Undersøgelser på mus, der blev indledt kort efter, at FAS blev konstateret hos mennesker, gav det første eksperimentelle bevis for, at både hjerne- og kraniofaciale abnormiteter skyldes prænatal alkoholpåvirkning, og at defekterne hos musen ligner dem, der ses hos mennesker (figur 4). I den udviklende hjerne ses markante ændringer i den rostrale neuroektoderm, hvilket fører til nedsat udvikling af neuralpladen og dens derivater, som er årsag til de kraniofaciale misdannelser. Disse celler stammer fra den forreste neuralryg (ANR) ved den rostrale grænse af forhjernen. Ud over ANR påvirkes også neuralkammen, de epibranchiale placoder og de otiske placoder. En underudvikling af de mediale næseprocesser fører til den korte næse, glathed af philtrum og underudvikling af overlæben hos FAS. Derfor afspejler ansigtet hos personer med FAS i nogen grad graden af hjerneskade.
Figur 4. Et barn med føtalt alkoholsyndrom (FAS; a), en alkoholpåvirket fostermus (b) og en normal fostermus i et sammenligneligt stadie (c) er vist. Mikrocefali, små øjenåbninger og et langt glat philtrum ses hos barnet og den udsatte mus. De karakteristiske ansigtstræk ved FAS blev først fremkaldt hos musen ved alkoholbehandling af moderen på gestationsdag 7, når musens embryon befinder sig på et stadium svarende til menneskets i den tredje uge. Ændret fra Sulik et al. 1981. Med venlig hilsen af professor Kathie Sulik, University of North Carolina-Chapel Hill.
Ud over den direkte celletoksicitet af ethanol og dets metabolit acetaldehyd øger alkohol den oxidative stress og fører til ændringer i den epigenetiske prægning, genekspression og dannelse af unormale cellemetabolitter. Alkohol påvirker flere genetiske veje, kolesterolhomeostase, neurotransmitter-signalering og har ødelæggende virkninger på cytoskelettet. Ingen enkelt eller simpel mekanisme er ansvarlig for skaden, og forskningsbeviser for, hvordan PAE forårsager hjerneskader, tyder på potentielle terapeutiske mål for at ændre eller vende nogle af alkoholens skadelige virkninger på hjernecellerne.
FASD er en udbredt tilstand, som fuldt ud kan forebygges
FASD er den førende årsag til kognitive og adfærdsmæssige underskud på verdensplan og kan fuldt ud forebygges. Prævalensundersøgelser har vist, at FASD er hyppigt forekommende i alle lande, i befolkninger af alle etniske grupper og på alle socioøkonomiske niveauer. Undersøgelser i USA har vist, at så mange som 2-5 % af børn i skolealderen kan være omfattet af FASD-spektret. I velundersøgte højrisikopopopulationer i Sydafrika f.eks. har mere end 10 % af børnene FASD. Højere niveauer af alkoholindtagelse samt binge drinking er vigtige risikofaktorer for, at spædbørn bliver alvorligt påvirket, men hverken dyre- eller menneskeforskning kan sikre, at der er et sikkert minimum for alkohol under graviditeten. Desuden er en kritisk periode for alvorlige hjerneskader det første trimester af graviditeten, hvilket ofte går forud for erkendelsen af graviditet. Derfor anbefaler alle større videnskabelige selskaber nu, at man afholder sig fra at indtage alkohol under graviditet eller endog når man planlægger en graviditet.
En tidlig diagnosticering af FASD er af afgørende betydning for det medicinske samfund og samfundet generelt. Tidlig intervention og terapier hos spædbørn er vigtige terapeutiske redskaber til at forbedre disse børns liv. En grundlæggende komponent i forbindelse med diagnosen FAS er imidlertid personlig, familiær, social og medicinsk stigmatisering, som ofte udelukker korrekt og rutinemæssig vurdering af alkoholindtagelse under graviditeten, diagnosticering af patienter og indskrivning i tidlige terapier. Flere interventioner har vist sig at virke for disse børn, og der er mange forsøg med nye metoder i gang. En tidlig og korrekt vurdering af disse børn kan bidrage til at forbedre deres liv og deres familiers liv.
Tallene for alkoholforbrug under graviditeten er høje og synes ikke at være faldende. Der bør derfor gøres en kontinuerlig indsats for at fremme bevidstheden og gennemføre strategier for primær forebyggelse med henblik på at eliminere dette betydelige og omkostningstunge sundhedsproblem.
Opfordret læsning
K. Jones, D. Smith. Erkendelse af det føtale alkoholsyndrom i den tidlige barndom Lancet. 1973 302(7836):999-1001.
M. Del Campo, K. L. Jones. En gennemgang af de fysiske kendetegn ved de føtale alkoholspektrumforstyrrelser. Eur J Med Genet. 2017 60(1):55-64.
F. Calhoun, K. Warren. Føtalt alkoholsyndrom: Historiske perspektiver. Neurosci. Biobehav. Rev. 2007 31:168-171.
A.E. Chudley, J. Conry, J.L. Cook, C. Loock, T. Rosales, N. LeBlancFetal alkoholspektrumforstyrrelse: Canadiske retningslinjer for diagnose. CMAJ Can. Med. Assoc. J/J/J de l’Association Medicale Can. 2005 172(5):S1-S21.
H.E. Hoyme, W.O. Kalberg, A.J. Elliott, et al. Updated Clinical Guidelines for Diagnosing Fetal Alcohol Spectrum Disorders. Pediatrics. 2016 138(2): e20154256.
H.E. Hoyme, P.A. May, W.O. Kalberg, P. et al. A practical clinical approach to diagnosis of fetal alcohol spectrum disorders: clarification of the 1996 institute of medicine criteria. Pediatrics 2005 115(1):39-47.
R.J. Lipinski, P. Hammond, S.K. O’Leary-Moore, J.J. Ament, S.J. Pecevich, Y. Jiang, K.K. Sulik. Ethanol-inducerede ansigt-hjerne-dysmorfologiske mønstre er korrelative og afhængige af eksponeringsstadietPLoS One. 2012 7(8): e4306.
K.K. Sulik, M.C. Johnston. Rækkefølgen af udviklingsmæssige ændringer efter akut ethanoleksponering hos mus: kraniofaciale træk ved det føtale alkoholsyndrom. Am. J. Anat. 1983 166(3):257-269.
S.N. Mattson, T.L. Jernigan, E.P. Riley. MRI og prænatal alkoholpåvirkning: billeder giver et indblik i FAS. Alcohol Health Res. 1994 World, 18(1):49-52.
P.A. May, A. Baete, J. Russo, A.J. Elliott, J. Blankenship, W.O. Kalberg, H.E. Hoyme. Prævalens og karakteristika for føtale alkoholspektrumforstyrrelser. Pediatrics. 2014 134(5):855-866.
P.A. May, M.M. de Vries, A.-S. Marais, et al. Kontinuum af føtale alkoholspektrumforstyrrelser i fire landbosamfund i Sydafrika: prævalens og karakteristika. Drug Alcohol Dependence. 2015 159:207-218.