< Terug naar inhoudsopgave
Download Printable Chapter
What zijn de effecten van alcoholgebruik tijdens de zwangerschap?
Miguel del Campo, MD, PhD, Kenneth Lyons Jones, MD.., Division of Dysmorphology and Teratology, Department of Pediatrics, University of California, San Diego, USA
De mogelijke schadelijke effecten van alcohol tijdens de zwangerschap zijn in de loop van de geschiedenis herhaaldelijk aan de orde gesteld. Aristoteles stelde voor om alcohol niet te gebruiken tijdens de zwangerschap met de volgende vermaning: “Dwaze, dronken en onbedachtzame vrouwen brengen meestal kinderen voort zoals zijzelf, somber en loom”. De Londense Gin-epidemie in de jaren 1700 maakte de zwakte en het abnormale gedrag van kinderen geboren uit alcoholische moeders duidelijk, en toonde ook een toename aan van de foetale en kindersterfte. Er werden echter nooit specifieke diagnostische kenmerken voorgesteld, noch werden er medische aanbevelingen gedaan die zouden kunnen leiden tot preventie van de schadelijke effecten van alcohol op de foetale ontwikkeling
Het foetaal alcoholsyndroom
De term foetaal alcoholsyndroom (FAS) werd in 1973 door Jones en Smith geformuleerd. De Franse arts Paul Lemoine had in 1968 een grote groep kinderen beschreven die waren getroffen door blootstelling aan alcohol tijdens de zwangerschap. Beide publicaties identificeerden een gemeenschappelijk patroon van groeiachterstand en dysmorfe kenmerken en stelden diagnostische criteria voor. In de gerapporteerde gevallen waren er abnormale fysieke en oculaire kenmerken evenals neurologische, cognitieve en gedragsstoornissen.
Sinds de afbakening zijn de fysieke kenmerken het kenmerk geweest voor de herkenning van FAS. Bovendien wordt het patroon van lichamelijke kenmerken van FAS tegenwoordig als specifiek genoeg beschouwd, zodat de diagnose FAS kan worden gesteld, zelfs zonder bevestiging van prenatale blootstelling aan alcohol (PAE). Het patroon bij FAS omvat groeiachterstanden (lengte en/of gewicht ≤10%), microcefalie (omtrek van het hoofd (occipito-frontaal) ≤10%), en ten minste 2 van de 3 gelaatstrekken (korte palpebrale fissuren onder het 10e percentiel een glad philtrum, en een smalle en slecht gevormde vermiljoenrand van de bovenlip) (figuur 1). Andere dysmorfe kenmerken waarvan bekend is dat ze vaker voorkomen bij patiënten met PAE zijn ptosis van de oogleden, epicanthal plooien, hypoplasie van het middengezicht, een korte anteverte neus, een lang filtrum, abnormaal gevormde “spoorbaan” oren, abnormale handplooien, in het bijzonder de hockeystickplooi (figuur 2), beperkte strekking van de vingers (camptodactilieën), onvolledige pronosupinatie van de ellebogen, en contracturen in andere gewrichten.
Figuur 1. De gezichten van FASD. A. Korte palpebrale fissuren, normale philtrum pilaren, smal en lineair vermillion, midface hypoplasie. B. Schijnbaar hypertelorisme met normale afmetingen als gevolg van de zeer korte palpebrale fissuren. Prominente epicanthal plooien, bilaterale ptosis. C. Midface hypoplasie en spoor oren. D. Lichte ptosis, korte antevert neus met lang glad filtrum, vlezige lippen. E en F. Frontaal en lateraal zicht op het gladde filtrum en de lineaire vermiljoenrand van de bovenlip die de karakteristieke Cupido’s boog configuratie heeft verloren. Midface hypoplasie.
Figuur 2. De handen van FASD. A. Hockeystickplooi, geen proximale transversale palmaire plooi, normale thenarplooi. B. Hockeystick plooi, afwezige proximale transversale palmaire plooi, afwezige proximale interfalangeale plooi van de 5e vinger, strekbeperking van de 4e en 5e vinger wat wijst op lichte camptodactylie C. Clinodactylie van de 5e vinger D. Camptodactylie van de 4e vinger. E. Bilaterale camptodactylie van de 5e vinger. en F. Camptodactylie van de vingers 3-4 en 5.
Een juiste beoordeling van de dysmorfe kenmerken bij FAS maakt deel uit van een zorgvuldig lichamelijk onderzoek dat er ook op gericht is FAS te onderscheiden van andere genetische en teratogene aandoeningen. Aangezien de diagnose vaak afhangt van de beoordeling van de dysmorfe kenmerken, dient deze zo nauwkeurig mogelijk te zijn. Het meten van de grootste occipito-frontale omtrek, alsmede het gebruik van de liniaal onder de juiste hoek voor het meten van de palpebrale fissuren, zijn van essentieel belang. Bovendien moet de beoordeling van het filtrum en de bovenlip worden gedaan met behulp van een lip/filtrum gids, specifiek voor de dichtstbijzijnde etnische groep, indien beschikbaar (figuur 3). Maar de meeste kenmerken zijn enigszins subjectief, vooral voor niet-experts. Een goede methode om de herkenning te verbeteren is om foto’s aan het bed te hebben met duidelijke positieve gevallen voor deze kenmerken.
Figuur 3. Lip philtrum gids voor zwart Zuid-Afrikaans ras en US blanken. In beide gidsen, is de prominentie van de philtrum pijlers verloren van 1-5, die het best kan worden gewaardeerd op een 450 uitzicht. Alleen de scores 4 en 5 worden gebruikt voor de diagnose FAS, die staan voor een volledige afwezigheid van de pijlers (5) of zeer vage of onvolledig zichtbare pijlers (4). Bij de vermiljoenrand van de bovenlip is de vorm van de Cupido’s boog verloren gegaan (5) of zeer onderontwikkeld (4), en wordt de vermiljoenrand lineair. De bovenlip is veel dunner bij Kaukasiërs, een feit waarmee rekening moet worden gehouden bij het gebruik van rasspecifieke lip-filtrumhulplijnen. Met dank aan Prof. Eugene Hoyme, Universiteit van Arizona)
(Hoyme D.B. et al., 2010) (Hoyme et al., 2016)
De foetale alcoholspectrumstoornissen
Veel patiënten die door prenatale blootstelling aan alcohol zijn getroffen, hebben niet alle fysieke kenmerken van FAS. Foetale alcoholspectrumstoornissen (FASD) is een overkoepelende term voor het volledige spectrum van afwijkingen als gevolg van PAE. De term werd aanvankelijk door het Institute of Medicine van de National Academy of Science in 1996 vastgesteld om alle kenmerken te omvatten die worden gezien bij kinderen die door PAE zijn getroffen; jaren later werd hij verduidelijkt door Hoyme et al. in 2005 en opnieuw herzien in 2016. Andere diagnostische systemen, zoals de Canadese richtlijnen en de 4-cijferige code, stellen vergelijkbare diagnostische categorieën vast met enkele verschillen in de details voor elke categorie.
In FAS, microcefalie weerspiegelt structurele schade aan de hersenen. MRI-bevindingen tonen verminderd hersenvolume en slechte gyratie, abnormaal of afwezig corpus callosum, en klein cerebellum. Daarnaast kan functionele hersenbeschadiging zich manifesteren in de vorm van epileptische aanvallen of een afwijkend EEG, naast de aanwezigheid van een karakteristiek neurogedragsfenotype. Bij partiële FAS (pFAS) is er sprake van ofwel groeiachterstand ofwel microcefalie en andere vormen van hersenbeschadiging, maar niet van beide, samen met de dysmorfe kenmerken. Grote misvormingen kunnen ook voorkomen als gevolg van PAE, met name hart-, nier- en oogafwijkingen. Hypoplasie van de oogzenuw en refractieafwijkingen zijn bijzonder problematisch voor sommige van deze kinderen, die allemaal een oogheelkundig onderzoek moeten ondergaan. In aanwezigheid van bevestigde PAE, zullen individuen met die afwijkingen de diagnose alcoholgerelateerde geboorteafwijkingen (ARBD) krijgen.
De grotere groep individuen met FASD heeft echter cognitieve en gedragsmatige verschillen zonder herkenbare kenmerken van FAS. In dergelijke gevallen is bevestiging van PAE noodzakelijk voor een diagnose. Deze diagnostische categorie wordt in de meeste diagnostische criteria alcohol-gerelateerde neuro-ontwikkelingsstoornissen (ARND) genoemd en is enigszins gelijkwaardig aan een nieuwe diagnostische categorie die in de DSM-5 is opgenomen, neuro-gedragsstoornis geassocieerd met prenatale blootstelling aan alcohol (ND-PAE) genaamd. De definities van ARND of ND-PAE zijn gebaseerd op patronen van neurobehaviorale verschillen beoordeeld door middel van uitgebreide neuropsychologische testen. Deze patronen omvatten intellectuele handicap (IQ <70) slechts bij een subset van patiënten. De meeste patiënten hebben andere leerstoornissen, verminderde visueel-ruimtelijke vaardigheden, en/of slechte executieve functies. Deze patiënten hebben vaak een intelligentie in het normale bereik, maar specifieke leerstoornissen maken het moeilijk voor hen om te slagen in de gewone lessen op school, en ook om situaties in het dagelijks leven te begrijpen en te beoordelen, of om aangeleerde concepten in praktijk te brengen. Bovendien omvat het neuropsychologische profiel een stemmings/gedragsstoornis met slechte aandacht, woede-uitbarstingen, slechte impulscontrole die wijzen op een gebrekkige zelfregulering van hun gedrag. Tenslotte vertonen zij tekorten in communicatie, sociale interactie en vaardigheden, en moeilijkheden met de motoriek, die allemaal wijzen op een gebrekkig aanpassingsvermogen. Al deze leer- en gedragskenmerken resulteren vaak in secundaire handicaps, waaronder een grotere afhankelijkheid van hun familieleden en verzorgers, sociaal isolement, verslaving aan drugs en alcohol, en een toename van conflicten met het rechtssysteem.
Experimenteel bewijs van alcoholteratogenese
Decennia van onderzoek hebben vastgesteld dat hersenschade bij FASD complex en multidimensionaal is. Vroege dierstudies toonden aan dat de ontwikkeling van het gezicht en de hersenen nauw met elkaar verbonden zijn, aangezien de hersenen structurele, cellulaire en moleculaire input leveren die de ontwikkeling van het gezicht stuurt. Studies bij de muis die kort na de identificatie van FAS bij de mens begonnen, leverden het eerste experimentele bewijs dat zowel hersen- als craniofaciale afwijkingen het gevolg zijn van prenatale blootstelling aan alcohol en dat de afwijkingen bij de muis vergelijkbaar zijn met die bij de mens (figuur 4). Opvallende veranderingen verschijnen in de zich ontwikkelende hersenen in het rostrale neuroectoderm, leidend tot verminderde ontwikkeling van de neurale plaat en zijn derivaten, die verantwoordelijk zijn voor de craniofaciale misvormingen. Deze cellen zijn afkomstig van de anterieure neurale kam (ANR) aan de rostrale grens van de voorhersenen. Naast de ANR zijn ook de neurale lijst, de epibranchiale placodes en de otische placodes aangetast. Onderontwikkeling van de mediale neusuitsteeksels leidt bij FAS tot een korte neus, gladheid van het philtrum en onderontwikkeling van de bovenlip. Daarom weerspiegelt het gezicht bij personen met FAS enigszins de mate van hersenbeschadiging.
Figuur 4. Een kind met foetaal alcoholsyndroom (FAS; a), een met alcohol besmette foetale muis (b), en een normale foetale muis in een vergelijkbaar stadium (c). Microcephalie, kleine oogopeningen, een lang glad philtrum worden gezien bij de baby en de blootgestelde muis. De karakteristieke gelaatstrekken van FAS werden bij de muis opgewekt door alcoholbehandeling van de moeder pas op zwangerschapsdag 7, wanneer het muizenembryo zich in een stadium bevindt dat overeenkomt met dat bij de mens in de 3de week. Gemodificeerd van Sulik et al. 1981. Met dank aan Prof. Kathie Sulik, Universiteit van North Carolina-Chapel Hill.
Naast de directe celtoxiciteit van ethanol en zijn metaboliet acetaldehyde, verhoogt alcohol de oxidatieve stress en leidt tot veranderingen in epigenetische inprenting, genexpressie, en het ontstaan van abnormale celmetabolieten. Alcohol beïnvloedt verschillende genetische routes, cholesterol homeostase, neurotransmitter signalering, en heeft destructieve effecten op het cytoskelet. Geen enkelvoudig of eenvoudig mechanisme is verantwoordelijk voor de schade, en onderzoek dat aantoont hoe PAE hersenschade veroorzaakt, suggereert potentiële therapeutische doelen om sommige van de schadelijke effecten van alcohol in hersencellen te wijzigen of om te keren.
FASD is een prevalente, volledig te voorkomen aandoening
FASD is wereldwijd de belangrijkste oorzaak van cognitieve en gedragsmatige tekortkomingen en is volledig te voorkomen. Prevalentiestudies hebben aangetoond dat FASD frequent voorkomt in alle landen, bij bevolkingsgroepen van alle etnische groepen en op alle sociaaleconomische niveaus. Studies in de Verenigde Staten hebben uitgewezen dat 2-5% van de schoolgaande kinderen tot het FASD-spectrum kunnen behoren. In goed bestudeerde, hoogrisicopopulaties in Zuid-Afrika bijvoorbeeld, heeft meer dan 10% van de kinderen FASD. Hogere niveaus van alcoholinname en comazuipen zijn belangrijke risicofactoren voor een ernstig aangetaste zuigeling, maar dier- noch mensenonderzoek kan garanderen dat er een veilig minimum is voor alcohol in de zwangerschap. Bovendien is het eerste trimester van de zwangerschap een kritieke periode voor ernstige hersenbeschadiging, die vaak voorafgaat aan de erkenning van de zwangerschap. Daarom adviseren alle belangrijke wetenschappelijke genootschappen nu om zich te onthouden van alcoholgebruik tijdens de zwangerschap of zelfs bij het plannen van een zwangerschap.
Eerst vroege diagnose van FASD is van cruciaal belang voor de medische gemeenschap en de samenleving in het algemeen. Vroegtijdige interventie en therapieën voor kinderen zijn belangrijke therapeutische middelen om het leven van deze kinderen te verbeteren. Een fundamenteel onderdeel van de diagnose van FAS is echter het persoonlijke, familiale, sociale en medische stigma, dat vaak een correcte en routinematige evaluatie van het drinken van alcoholische dranken tijdens de zwangerschap, de diagnose van de patiënten en de inschrijving in vroege therapieën verhindert. Van verscheidene interventies is bewezen dat zij voor deze kinderen werken, en er lopen vele proeven voor nieuwe benaderingen. Vroegtijdige en correcte beoordeling van deze kinderen kan helpen hun leven en dat van hun gezinnen te verbeteren.
De cijfers voor alcoholgebruik tijdens de zwangerschap zijn hoog en lijken niet af te nemen. Daarom moeten voortdurende inspanningen worden geleverd om het bewustzijn te bevorderen en strategieën voor primaire preventie toe te passen, met als doel dit aanzienlijke en kostbare gezondheidsprobleem te elimineren.
Suggested Reading
K. Jones, D. Smith. Recognition of the fetal alcohol syndrome in early infancy Lancet. 1973 302(7836):999-1001.
M. Del Campo, K. L. Jones. A review of the physical features of the fetal alcohol spectrum disorders. Eur J Med Genet. 2017 60(1):55-64.
F. Calhoun, K. Warren. Foetaal alcoholsyndroom: Historische perspectieven. Neurosci. Biobehav. Rev. 2007 31:168-171.
A.E. Chudley, J. Conry, J.L. Cook, C. Loock, T. Rosales, N. LeBlancFoetale alcoholspectrumstoornis: Canadese richtlijnen voor diagnose. CMAJ Can. Med. Assoc. J/J de l’Association Medicale Can. 2005 172(5):S1-S21.
H.E. Hoyme, W.O. Kalberg, A.J. Elliott, et al. Updated Clinical Guidelines for Diagnosing Fetal Alcohol Spectrum Disorders. Pediatrics. 2016 138(2): e20154256.
H.E. Hoyme, P.A. May, W.O. Kalberg, P. et al. Een praktische klinische benadering van de diagnose van foetale alcoholspectrumstoornissen: verduidelijking van de criteria van het instituut voor geneeskunde van 1996. Pediatrics 2005 115(1):39-47.
R.J. Lipinski, P. Hammond, S.K. O’Leary-Moore, J.J. Ament, S.J. Pecevich, Y. Jiang, K.K. Sulik. Ethanol-geïnduceerde gezicht-hersendysmorfologiepatronen zijn correlatief en blootstellingsfase-afhankelijkPLoS One. 2012 7(8): e4306.
K.K. Sulik, M.C. Johnston. Opeenvolging van ontwikkelingsveranderingen na acute blootstelling aan ethanol bij muizen: craniofaciale kenmerken van het foetaal alcohol syndroom. Am. J. Anat. 1983 166(3):257-269.
S.N. Mattson, T.L. Jernigan, E.P. Riley. MRI en prenatale blootstelling aan alcohol: beelden geven inzicht in FAS. Alcohol Health Res. 1994 World, 18(1):49-52.
P.A. May, A. Baete, J. Russo, A.J. Elliott, J. Blankenship, W.O. Kalberg, H.E. Hoyme. Prevalentie en kenmerken van foetale alcohol spectrum stoornissen. Pediatrics. 2014 134(5):855-866.
P.A. May, M.M. de Vries, A.-S. Marais, et al. The continuum of fetal alcohol spectrum disorders in four rural communities in South Africa: prevalence and characteristics. Drug Alcohol Dependence. 2015 159:207-218.