Omalizumab: Eine neue Behandlung für die Behandlung von Asthma

Band VII, Nummer 1 | Januar/Februar 2004
Bridgette L. Sims, Pharm.D. Kandidat

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Einführung

Asthma ist eine chronische Erkrankung mit drei verschiedenen Komponenten: Bronchokonstriktion, Entzündung der Atemwege und Atemwegsumbau. Akute Symptome werden in der Regel durch Bronchospasmen verursacht, die auf eine Überempfindlichkeit der Atemwege zurückzuführen sind. Zu den chronischen Komponenten des Entzündungsprozesses gehören Entzündungszellen (z. B. Basophile, T-Zellen, Mastzellen, Neutrophile, Eosinophile, Makrophagen und Epithelzellen), Mastzelldegranulation, Denudation des Epithels und Kollagenablagerungen in der Unterhautmembran.1 Die chronische Entzündung führt zu Dyspnoe, Keuchen, Husten und Engegefühl in der Brust. Der Umbau der Atemwege ist ein neuer Mechanismus, der an der Pathophysiologie des Asthmas beteiligt ist. Bisher ging man davon aus, dass die Symptome und die Entzündung bei Asthma reversibel sind. Die Atemwege passen sich jedoch an und reparieren sich als Reaktion auf die Entzündung, was zu einer Fibrose führen kann. Bei einigen Asthmapatienten können die Einschränkung des Luftstroms und die strukturellen Veränderungen, die in den Atemwegen als Folge der chronischen Entzündung beobachtet werden, irreversibel sein. Dies führt zu einer Obstruktion der Atemwege, ähnlich wie bei der chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (COPD).

Bei allergischem Asthma werden IgE-Antikörper gegen häufige Aeroallergene wie Katzen, Hunde, Hausstaubmilben und Schimmel gebildet. Es gibt zwei Komponenten, die an der Entwicklung von allergischem Asthma beteiligt sind. Die eine ist die Atopie, d. h. die genetische Veranlagung für eine IgE-Reaktion auf Aeroallergene. Die zweite Komponente ist die Fähigkeit zur Entwicklung von IgE-Antikörpern aufgrund eines Ungleichgewichts zwischen T-Helfer 1 (Th-1) und T-Helfer 2 (Th-2) Zytokinen. Bei allergischen Entzündungen produzieren die Th-2-Zytokine, die stärker als die Th-1-Zytokine exprimiert werden, Interleukin (IL)-4, -5, -6, -9 und -13, das allergische Entzündungen vermitteln kann.1,2 Wenn atopische Asthmatiker mit diesen häufigen Aeroallergenen in Kontakt kommen, wird IgE freigesetzt und bindet an Basophile und Mastzellen. Die Aktivierung von Basophilen und Mastzellen stimuliert die Freisetzung von Histamin, Leukotrienen, Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierendem Faktor (GM-CSF), Typ-II-Interferon (IFN-γ), Interleukin (IL)-1, -2, -3, -4 und -5 sowie Tumornekrosefaktor (TNF-α). Die Freisetzung dieser Mediatoren bewirkt eine Kontraktion der glatten Muskulatur und eine Verengung der Bronchien.

Die derzeitige Klassifizierung des Schweregrads von Asthma basiert auf Symptomen und Lungenfunktionstests (siehe Tabelle 1), während die derzeitige Behandlung von Asthma auf dem Schweregrad basiert (siehe Tabelle 2).2,3

Tabelle 1: Asthma-Schweregrad-Klassifizierung

Tabelle 2: Behandlungsrichtlinien für Asthma

Omalizumab

Die Food and Drug Administration (FDA) hat Omalizumab (Xolair®; Genentech/Novartis) im Juni 2003.

Indikationen

Omalizumab ist von der FDA für die Behandlung von mittelschwerem bis schwerem persistierendem Asthma zugelassen. Patienten, die für eine Therapie in Frage kommen, müssen >12 Jahre alt sein, einen positiven Hauttest auf ein ganzjähriges Aeroallergen (z. B. Hausstaubmilben, Katzen, Hunde und Schimmelpilze) aufweisen und auf inhalative Kortikosteroide ansprechen. Eine nicht zugelassene Anwendung von Omalizumab ist die Behandlung von allergischer Rhinitis, und es wird auch für die Anwendung bei Patienten mit Erdnussallergie untersucht.

Pharmakologie und Pharmakokinetik

Omalizumab ist ein monoklonaler IgG-Antikörper, der die Bindung von IgE an die Oberfläche von Basophilen und Mastzellen hemmt.4 Dadurch werden freies, zirkulierendes IgE und IgE, das sich von den Zelloberflächenrezeptoren gelöst hat, entfernt und deaktiviert. Die Verringerung und Eliminierung von IgE verhindert die Aktivierung von Basophilen und Mastzellen und beugt so der allergisch bedingten Früh- und Spätphase der Hyperreaktivität von Asthma vor.5

Die Bioverfügbarkeit von Omalizumab beträgt 62 % nach subkutaner Verabreichung. Es erreicht eine Spitzenkonzentration innerhalb von 7 bis 8 Tagen nach subkutaner Verabreichung und hat eine Halbwertszeit von etwa 26 Tagen. Omalizumab wird über die Leber und das retikuloendotheliale System ausgeschieden.4

Ausgewählte klinische Studien

Omalizumab wurde sowohl bei pädiatrischen als auch bei erwachsenen Patienten untersucht (siehe Tabellen 3 und 4). Die Studien konzentrieren sich hauptsächlich auf die Verringerung von Asthmaexazerbationen, die Fähigkeit, inhalative Kortikosteroide zu reduzieren oder zu eliminieren, und die Fähigkeit, die Lebensqualität von Asthmapatienten zu verbessern.

In mehreren der beschriebenen Studien nahmen die Patienten nur inhalative Kortikosteroide ein.6-8 In einer Studie von Milgrom und Kollegen (1999) durften die Patienten inhalative Kortikosteroide oder sowohl inhalative als auch orale Kortikosteroide verwenden.9 Es gab jedoch keine Studien, in denen die Patienten mit lang wirksamen inhalativen ß2-Agonisten behandelt wurden. In den aktuellen Leitlinien für Asthma wird empfohlen, dass Patienten mit mittelschwerem bis schwerem persistierendem Asthma maximal mit inhalativen Kortikosteroiden und entweder einem langwirksamen inhalativen oder oralen ß2-Agonisten oder Theophyllin behandelt werden sollten. Bei schwerem persistierendem Asthma können zusätzlich orale Langzeitkortikosteroide eingesetzt werden, um die Behandlung zu maximieren.2 In keiner der Studien wurden die Patienten also mit den anerkannten aktuellen Standards behandelt. Da die Studie von Milgrom (1999) eine Behandlung umfasste, die eher den Standards entsprach, sind ihre Ergebnisse möglicherweise besser auf die Praxis anwendbar.9

Tabelle 3. Ausgewählte pädiatrische Omalizumab-Studien6,7

AE=Nebenwirkung
BDP=Beclomethasondipropionat oder gleichwertiges inhalatives Steroid
DBPC=doppelblind, placebokontrolliert, n=Anzahl der Patienten in der Studiengruppe
OMZ=Omalizumab
PAQLQ=Pediatric Asthma Quality of Life Questionnaire
QOL=Lebensqualität
RDBPC=randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie
SC=subkutan

Tabelle 4. Ausgewählte klinische Studien mit Omalizumab bei Erwachsenen

BDP=Beclomethasondipropionat oder gleichwertiges inhalatives Steroid
DBPC=doppelblind, placebokontrolliert
n=Anzahl der Patienten in der Studiengruppe
OMZ=Omalizumab
RDBPC=randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie
SC=subkutan

Nebenwirkungen

Zu den häufigsten unerwünschten Wirkungen von Omalizumab gehören: Reaktionen an der Injektionsstelle, Virusinfektionen, Infektionen der oberen Atemwege, Sinusitis, Kopfschmerzen und Pharyngitis. Weitere unerwünschte Arzneimittelwirkungen sind in Tabelle 5 beschrieben.10,11

Tabelle 5. Gemeldete unerwünschte Arzneimittelwirkungen von Omalizumab

Abgeleitet aus: Lexi-Drugs® online. Omalizumab monograph. Accessed 14 August 2003.
Omalizumab package insert. 1 DNA Way, CA:Genentech Inc.; Juni 2003.
Food and Drug Administration Center for Biologics Evaluation and Research. Briefing document on safety BLA STN 103976/0 Rockville, MD: The Department of Health & Human Services; 2003.

Drug-Drug Interactions

Zurzeit sind keine Wechselwirkungen mit Omalizumab bekannt. Während der Untersuchung von Omalizumab wurden keine formellen Arzneimittelwechselwirkungsstudien durchgeführt. Die Bewertung der gleichzeitigen Anwendung von Omalizumab und einer Allergen-Immuntherapie wurde ebenfalls nicht untersucht.4

Schwangerschaft und Stillzeit

Omalizumab ist in die Schwangerschaftsrisikokategorie B eingestuft.1 Ein Arzneimittel der Kategorie B hat entweder in Tierversuchen kein fetales Risiko gezeigt und es gibt keine kontrollierten Studien an schwangeren Frauen oder Tierversuche haben eine schädliche Wirkung gezeigt, aber die schädliche Wirkung im ersten Trimester wurde in kontrollierten Studien an Frauen nicht bestätigt und es besteht kein Risiko in späteren Trimestern.12 Das fetale und neonatale Wachstum wurde in Tierversuchen nicht beeinträchtigt. Es gibt keine kontrollierten Studien, die Omalizumab bei schwangeren Frauen untersucht haben. IgG-Moleküle passieren die Plazenta, daher wird empfohlen, Omalizumab nicht während der Schwangerschaft anzuwenden. Omalizumab sollte nur dann eingesetzt werden, wenn es für die Behandlung zwingend erforderlich ist und der Nutzen das Risiko überwiegt. Da Omalizumab ein IgG-Antikörper ist und es Hinweise darauf gibt, dass IgG in die Muttermilch übergehen kann, ist zu erwarten, dass Omalizumab in der Muttermilch vorhanden ist. Das Ausmaß, in dem Omalizumab in die Muttermilch übergeht, ist unbekannt, so dass nicht bekannt ist, ob der Säugling eine Menge Omalizumab aufnimmt, die schädlich wäre. Die unerwünschten Wirkungen von Omalizumab auf Säuglinge sind nicht bekannt. Die Anwendung von Omalizumab bei stillenden Frauen sollte mit Vorsicht erfolgen oder wenn möglich vermieden werden.4

Überwachungsparameter

Es ist wichtig, die Ausgangs-IgE-Werte und Lungenfunktionstests einschließlich Peak-Flow und FEV1 zu bestimmen. Die IgE-Werte sollten während der Behandlung nicht zur Überwachung des Ansprechens des Patienten herangezogen werden, da Omalizumab und IgE Komplexe bilden, die die Gesamt-IgE-Werte im Serum erhöhen, und die verfügbaren Tests nur die Gesamt-IgE-Werte anzeigen.13 Während der Behandlung ist es wichtig, zusammen mit Lungenfunktionstests zu überwachen, wie oft ein Patient symptomatisch ist. Die IgE-Spiegel sollten frühestens ein Jahr nach Absetzen von Omalizumab wiederholt werden, da die Gesamt-IgE-Spiegel noch ein Jahr nach Absetzen der Therapie erhöht bleiben.10

Dosierung und Verabreichung

Die Dosis und Häufigkeit der Omalizumab-Gabe richten sich nach dem Körpergewicht in Kilogramm (kg) und dem vor Behandlungsbeginn ermittelten Gesamt-IgE-Serumspiegel (IU/ml). Treten starke Gewichtsschwankungen auf, sollte die Omalizumab-Dosis entsprechend angepasst werden. Im Allgemeinen liegt die durchschnittliche Dosis zwischen 150 und 375 mg alle 2 bis 4 Wochen. Omalizumab wird durch subkutane Injektion verabreicht, wobei die maximale Dosis pro Injektionsstelle 150 mg beträgt. Wenn eine höhere Dosis als 150 mg erforderlich ist, kann sie aufgeteilt und an mehreren Injektionsstellen verabreicht werden. Wenn eine höhere Dosis als 450 mg benötigt wird, kann die Dosis halbiert und alle 2 Wochen statt alle 4 Wochen verabreicht werden. Spezifische Dosierungsempfehlungen sind in Tabelle 6.10

Tabelle 6. Omalizumab-Dosen in Milligramm, die alle 2 bis 4 Wochen verabreicht werden

q=alle
Angepasst aus: Omalizumab package insert. 1 DNA Way, CA:Genentech Inc.; Juni 2003

Kosten

Der durchschnittliche Großhandelspreis (AWP) für eine 150 mg Ampulle Omalizumab beträgt 541 $. Bei einer Dosierung alle 4 Wochen liegt der Preis zwischen 541 $ und 1.000 $ (für 150 mg bzw. 300 mg). Für eine einjährige Behandlung mit diesen Dosierungen liegen die Kosten zwischen 10.000 und 16.000 $. Bei einer Dosierung alle 2 Wochen liegen die Kosten zwischen 800 und 1.400 US-Dollar (für 225 mg bzw. 375 mg). Der Gesamtpreis für eine einmonatige Behandlung mit einer Dosierung alle zwei Wochen beträgt 1.600 bis 2.700 $. Für eine einjährige Behandlung mit diesen Dosierungen liegen die Kosten zwischen 20.000 und 32.000 Dollar.14

Zusammenfassung

Omalizumab ist ein neuer Wirkstoff, der für die Behandlung von unkontrolliertem, mittelschwerem bis schwerem persistierendem allergischem Asthma angezeigt ist. In den verfügbaren Studien wurde die Wirksamkeit von Omalizumab bei Patienten, die je nach Schweregrad der Erkrankung maximal mit geeigneten Arzneimitteln behandelt wurden, nicht untersucht. Es müssen Studien bei Patienten mit schwerem persistierendem Asthma durchgeführt werden, die immer noch mit inhalativen hochdosierten Kortikosteroiden, einem langwirksamen ß2-Agonisten, oralen Langzeitkortikosteroiden und sogar zusätzlichen Behandlungen symptomatisch sind.

In den untersuchten Studienpopulationen gab es Verbesserungen in Bezug auf eine Verringerung der Exazerbationen, eine Verbesserung der Lebensqualität und eine Verringerung der Dosen von inhalativen und oralen Kortikosteroiden.6-9

Es ist derzeit nicht bekannt, wo Omalizumab in den Behandlungsleitlinien für Asthma einzuordnen ist; es gilt jedoch nicht als Mittel der ersten Wahl bei der Behandlung von allergischem Asthma. Es sollte entweder als Mittel der zweiten oder dritten Wahl nach einer Kombination aus inhalativen Kortikosteroiden und einem lang wirksamen ß2-Agonisten eingesetzt werden. Omalizumab befindet sich derzeit in der Zulassungsprüfung.

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1. Busse WW, Boushey HA, Buist S, Clark NM, Kelly HW, Lemanske RF, et al. National asthma education and prevention program. Bericht des Expertengremiums: Leitlinien für die Diagnose und Behandlung von Asthma – Aktualisierung zu ausgewählten Themen 2002. J Allergy Clin Immunol 2002;110(5s):1A-S219.
2. National Asthma Education and Prevention Program. Expert panel report 2: Guidelines for the diagnosis and management of asthma. NIH 1997;97-4051: iii-86.
3. Kelly HW, Sorkness CA. Asthma. In: Dipiro JT, Talbert RL, Yee GC, Matzke GR, Wells BG, Posey LM, et al, editors. Pharmakotherapie: ein pathophysiologischer Ansatz, 5. New York: McGraw-Hill; 2002. p. 475-510.
4. Omalizumab Packungsbeilage. 1 DNA Way, CA:Genentech Inc.; Juni 2003.
5. Woodruff PG, Fahy JV. Asthma: Prävalenz, Pathogenese und Aussichten für neue Therapien. JAMA 2001;286(4):395-398.
6. Milgrom H, Berger W, Nayak A, Gupta N, Pollard S, McAlary M, et al. Treatment of childhood asthma with anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab). Pediatrics 2001;108(2):e36.
7. Lemanske RF, Nayak A, McAlary M, Everhard F, Fowler-Taylor A, Gupta N. Omalizumab improves asthma-related quality of life in children with allergic asthma. Pediatrics 2002;110(5):e55.
8. Busse W, Corren J, Lanier BQ, McAlary M, Fowler-Taylor A, Cioppa GD, et al. Omalizumab, rekombinanter humanisierter monoklonaler Anti-IgE-Antikörper, zur Behandlung von schwerem allergischem Asthma. J Allerg Clin Immunol 2001;108(2):184-190.
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10. Lexi-Drugs® online. Omalizumab monograph. Zugriff am 14. August 2003.
11. Food and Drug Administration Center for Biologics Evaluation and Research. Briefing document on safety BLASTN 103976/0. Rockville, MD: The Department of Health & Human Services; 2003.
12. Briggs GG, Freeman RK, Yaffe SJ, editors. A reference guide to fetal and neonatal risk drugs in pregnancy and lactation 6th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2002. p. v11-xxiv.
13. Rambasek TE, Lang DM, Kavuru MS. Omalizumab: Wie passt es in das aktuelle Asthmamanagement? Cleve Clin J Med 2004;71:251-61.
14. Xolair®. Cardinal wholesaler, Inc. Accessed 22 Aug 2003.