Epidemiologie
Die Inzidenz des akuten Nierenversagens (ARF) bei kritischen Patienten variiert je nach verwendeter Definition und untersuchter Population, liegt aber zwischen 30 und 50 %.1 Sepsis und ihre schwerste Ausprägung, der septische Schock, sind die Hauptursachen für ARF auf der Intensivstation (ICU) und machen bis zu 50 % aller Fälle aus.2 Die Sterblichkeit aufgrund einer Sepsis ist nach wie vor hoch, insbesondere wenn sie mit einer Organfunktionsstörung wie ARF (mit Sterblichkeitsraten von 20-35 %) oder mit hämodynamischen Veränderungen einhergeht (mittlere Sterblichkeit 60 %). Die Entwicklung von ARF während der Sepsis ist ein unabhängiger Risikofaktor für eine erhöhte Patientensterblichkeit2; in diesem Zusammenhang zeigte die FRAMI-Studie, an der 43 spanische Intensivstationen teilnahmen, dass das Auftreten von ARF bei kritischen Patienten unabhängig mit einer erhöhten Sterblichkeit verbunden ist, mit einer Odds Ratio (OR) von 2,51.3
Definition
Bis vor kurzem gab es keine eindeutige, auf einem Konsens basierende Definition von ARF bei Sepsis. Die ADQI-Gruppe (Acute Dialysis Quality Initiative) hat eine konsensbasierte diagnostische Klassifizierung vorgeschlagen, die von Klinikern positiv aufgenommen wurde und eine Standardisierung der Forschungsarbeit auf diesem Gebiet ermöglicht hat.4 Die genannte Klassifizierung ist als RIFLE (in Anlehnung an Risk, Injury, Failure, Loss und End-stage renal failure) bekannt (Tabelle 1). Die Patienten werden anhand des Verlusts der glomerulären Filtration (GF) (im Vergleich zum Ausgangswert jedes Patienten) und/oder des Urinflusses (UF) in 5 Kategorien eingeteilt (wobei das Kriterium mit der schlechtesten Einstufung ausgewählt wird): Risiko (R), Verletzung (I), Versagen (F), Verlust (L) oder Nierenversagen im Endstadium (E). ARF bei Sepsis wird bei allen Patienten diagnostiziert, die die Kriterien der Sepsis erfüllen,5 die einige der RIFLE-Kriterien erfüllen und bei denen keine anderen Bedingungen oder Ursachen vorliegen, die für ARF verantwortlich sein könnten, wie z. B. die Verwendung von Kontrastmitteln oder nephrotoxischen Medikamenten.
RIFLE-Kriterien zur Klassifizierung der akuten Nierenfunktionsstörung.
| Kategorie | GF-Kriterien | UF-Kriterien | |
| Risiko | Kreatinin×1.5 oder | UF0.5ml/kg/h×6h | Hohe SensitivitätHohe Spezifität |
| GF vermindert >25% | |||
| Verletzung | Kreatinin×2 oder | UF0.5ml/kg/h×12h | |
| GF vermindert >50% | |||
| Versagen | Kreatinin×3 oder | UF0.3ml/kg/h×24h oder Anurie×12h | |
| GF verringert >75% oder | |||
| ARF über CRF: Kreatinin >4mg/dl mit akutem ≥0.5mg/dl | |||
| Verlust | Persistierende ARF=kompletter Nierenfunktionsverlust >4 Wochen | ||
| ESKD (CRF) | End-Stadium der Niereninsuffizienz (>3 Monate) | ||
GF: Glomeruläres Filtrat; UF: Urinfluss; ARF: akutes Nierenversagen; CRF: chronisches Nierenversagen; ESKD: Nierenerkrankung im Endstadium.
Die RIFLE-Klassifikation wurde durch eine Reihe von Studien validiert. In einer Studie mit 20.126 Patienten, die in ein Universitätskrankenhaus eingeliefert wurden, erreichten 10 %, 5 % und 3,5 % der Probanden die maximalen R-, I- bzw. F-Scores der RIFLE-Klassifikation. Die Sterblichkeit der Patienten nahm linear mit dem Schweregrad des RIFLE-Scores zu, so dass eine unabhängige Vorhersage der Sterblichkeit möglich war.6 In einer anderen Studie mit 41.972 Patienten, die auf der Intensivstation aufgenommen wurden, wurde eine ARF-Inzidenz von 35,8 % festgestellt. Die Sterblichkeit in der Gruppe ohne ARF betrug 8,4 % gegenüber 20,9 %, 45,6 % und 56,8 % bei Patienten mit akutem Nierenversagen der Klassen R, I und F. Das Vorhandensein von ARF jeglicher Kategorie erwies sich als unabhängiger Risikofaktor für die Sterblichkeit.
Zur Verbesserung der Sensitivität wurden die RIFLE-Kriterien von der Acute Kidney Injury Network (AKIN)-Gruppe modifiziert, die ARF als einen Anstieg des Serumkreatinins von ≥0.3mg/dl oder einen prozentualen Anstieg des Serumkreatinins um das ≥1,5-fache des Ausgangswertes innerhalb der letzten 48 Stunden definierte (Tabelle 2).7 Die Urinausscheidung wurde als Kriterium für ARF beibehalten, die glomeruläre Filtrationsrate und die RIFLE-Scores L und E wurden jedoch ausgeschlossen. Im Gegensatz zu RIFLE erfordert AKIN zwei Kreatininmessungen im Abstand von 48 Stunden, um die Diagnose einer ARF zu stellen.
AKIN-Kriterien zur Klassifizierung einer akuten Nierenfunktionsstörung.
| Kategorie | Serumkreatininkriterium | Urinflusskriterium |
| 1 | Serumkreatinin ≥0.3mg/dl oder | UF0,5ml/kg/h×>6h |
| ≥150-200% (1.5-2 mal) vom Ausgangswert | ||
| 2 | Serumkreatinin >200-300% (>2-3 mal) vom Ausgangswert | UF0.5ml/kg/h×>12h |
| 3 | Serumkreatinin >300% (>3 mal) vom Ausgangswerta oder Serumkreatinin ≥4.0mg/dl mit einer Schärfe von mindestens 0,5mg/dl | UF0,3ml/kg/h×>24h oder Anurie×12h |
Nur ein Kriterium (Kreatinin oder UF) muss für die Klassifizierung eines Patienten erfüllt sein. Patienten, die eine Nierenersatztherapie (RRT) erhalten, werden in Kategorie 3 eingestuft, unabhängig davon, in welchem Stadium sie sich zum Zeitpunkt des Beginns der RRT befinden. Die Kategorien 1, 2 und 3 entsprechen R, I bzw. F der RIFLE-Klassifikation.
AKIN erfordert zwei Kreatininmessungen im Abstand von 48 Stunden – die erste ist der Ausgangswert.
Einige Autoren haben RIFLE mit AKIN bei Patienten verglichen, die sich einer Herzoperation8 unterzogen oder auf der Intensivstation aufgenommen wurden.9 Im Allgemeinen ist die Sterblichkeit bei beiden Methoden vergleichbar und steigt tendenziell mit dem Schweregrad der ARF an, was bestätigt, dass die akute Nierenschädigung mit der Sterblichkeit der Patienten korreliert.
Pathogenese
Die Untersuchung der Mechanismen, die an der Entwicklung der ARF bei Sepsis beteiligt sind, ist durch die wenigen histologischen Studien am Menschen aufgrund des mit dem Prozess verbundenen Risikos und seiner häufig irreversiblen Natur sowie durch die Unmöglichkeit der Messung der Nieren-Mikrozirkulationsflusswerte begrenzt.
Renaler Blutfluss bei Sepsis
Klassischerweise wird bei septischen Patienten davon ausgegangen, dass der Hauptmechanismus, der der ARF zugrunde liegt, Ischämie oder Hypoperfusion ist, was darauf hindeutet, dass die Abnahme des renalen Blutflusses (RBF) und die renale Vasokonstriktion die charakteristischen Ereignisse der Sepsis sind. Darüber hinaus waren die wichtigsten Maßnahmen zur Behandlung der ARF bei Sepsis die Volumensubstitution bei bereits reanimierten Patienten10 und der Einsatz von Nierengefäßerweiterern wie Dopamin und Fenoldapam – obwohl es nur wenige Belege für deren Nutzen gibt.11
Die physiopathologischen Prozesse, die mit der Sepsis einhergehen, wie absolute und relative Hypovolämie aufgrund von Vasoplegie (pathologische Vasodilatation) und Kapillarleckage, myokardiale Dysfunktion und beeinträchtigte Oxygenierung, legen nahe, dass ein verminderter Sauerstofftransport ein relevanter Mechanismus bei ARF sein könnte – vor allem in den frühen Stadien oder bei Sepsis in Verbindung mit kardiogenem Schock. Die meisten Studien, die auf eine ischämische Ätiologie der ARF bei Sepsis hindeuten, stammen jedoch von Tiermodellen mit Ischämie und Reperfusion.12,13 Diese Modelle stimmen nicht mit der klassischen Physiopathologie der reanimierten Sepsis überein, die durch ein hohes Herzzeitvolumen (CO) und einen niedrigen peripheren Widerstand gekennzeichnet ist.
Die Untersuchung der RBF bei menschlicher Sepsis ist aufgrund der Schwierigkeit, sie kontinuierlich zu messen, komplex. Studien an septischen Tieren haben widersprüchliche Ergebnisse in Bezug auf den RBF erbracht. Einige Studien deuten darauf hin, dass der RBF in den frühen Phasen der Sepsis oder nach einer Bolusdosis Endotoxin abnimmt.14,15 Diese Modelle der Endotoxämie induzieren einen anfänglichen proinflammatorischen Zustand, der bei einer echten Sepsis nicht zu finden ist, da der Anstieg der Entzündungsmediatoren allmählich und nicht explosionsartig erfolgt, wie bei den genannten Modellen.16 Andere neuere Studien unterstreichen die Tatsache, dass die RBF unter normalen Bedingungen um ein Vielfaches höher ist als der tatsächliche Stoffwechselbedarf der Nieren, da die RBF eher für die glomeruläre Filtration als für den renalen Sauerstofftransport bestimmt ist. Diese Studien zeigen, dass bei reanimierter Sepsis, d. h. bei normalem oder hohem Herzzeitvolumen und systemischer Vasodilatation, der RBF normal oder sogar erhöht ist.17,18 In einer Studie an einem Schweinemodell für hyperdynamische Sepsis wurde festgestellt, dass der RBF im Allgemeinen erhöht ist, und zwar insbesondere im Bereich des Nierenmarks.19 Eine andere Studie an 8 septischen Patienten, bei der der RBF invasiv mittels Thermodilution geschätzt wurde, zeigte, dass sich eine ARF ohne Veränderungen des RBF entwickelt.20 Eine systematische Überprüfung von 160 experimentellen Studien über Sepsis und ARF ergab, dass der wichtigste bestimmende Faktor für die Normalität des RBF bei Sepsis das Herzzeitvolumen (CO) ist. Ein hohes oder normales CO ist mit einem erhaltenen RBF assoziiert, während ein niedriges CO – d. h. eine nicht reanimierte Sepsis oder eine Sepsis, die mit einem kardiogenen Schock einhergeht – mit einem niedrigen RBF verbunden ist.18
Auch wenn die renale Hypoperfusion bei niedrigem Blutfluss, wie z. B. bei nicht reanimierter Sepsis, eine Rolle spielen kann, zeigen neuere Studien, dass Hypoperfusion oder renale Ischämie keine relevanten Mechanismen sind, sobald der für die Sepsis charakteristische hyperdynamische Zustand erreicht ist.17
Nierenhistologie bei Sepsis
Die bei Sepsis beobachteten nierenhistologischen Veränderungen sind gering und unspezifisch.15 Eine systematische Übersichtsarbeit ergab, dass nur 22 % von 184 Patienten Anzeichen einer akuten tubulären Nekrose (ATN) aufwiesen, und kam zu dem Schluss, dass die vorhandenen experimentellen und humanen klinischen Nachweise die Idee einer ATN als charakteristische Manifestation oder Mechanismus einer septischen ARF nicht unterstützen.21 Die Histologie der septischen ARF ist heterogen – relevante Befunde sind Leukozyteninfiltration (vorwiegend mononukleäre Zellen), ein gewisses Maß an Vakuolisierung der Tubuluszellen, Verlust des Bürstensaums und Apoptose.22,23 Weitere beschriebene Veränderungen sind die Dysfunktion der interzellulären tight junctions, die den Rückfluss von Tubulusflüssigkeit durch das Epithel begünstigt,24 und die Dysfunktion der Basalmembran – mit der Folge der Ablösung von Zellen in das Tubuluslumen. Dies wiederum ist mit dem Auftreten von Tubuluszellen oder Zylindern im Urinsediment verbunden. Diese zellulären Zylinder führen zu einer Mikroobstruktion des tubulären Urinflusses (UF) mit Unterbrechung des GF in der betroffenen Nephroneinheit. Die Tatsache, dass bei 70 % der Patienten keine Nekrose auftrat, steht im Einklang mit den vorhandenen Belegen dafür, dass andere Mechanismen als die Ischämie zur Entwicklung einer ARF während einer Sepsis beitragen.8,10
Apoptose oder programmierter Zelltod, der im Gegensatz zur Nekrose keine lokale Entzündung auslöst,25 ist als eines der physiopathologischen Phänomene beschrieben worden, die während einer ARF bei Sepsis auftreten.21,22,26 Apoptose wird bei 2-3 % der Tubuluszellen während einer Sepsis beobachtet, wobei sie in den distalen Tubuli häufiger auftritt.22 Tumor-Nekrose-Faktor-alpha (TNF-α) spielt eine wichtige Rolle bei der Induktion der renalen tubulären Apoptose; die Bedeutung der Apoptose als Mechanismus der ARF in vivo ist jedoch noch Gegenstand von Untersuchungen.
Glomeruläre Filtration bei Sepsis
Da in den meisten Fällen von Sepsis die Herzleistung entweder normal oder erhöht ist, ist die RBF normal. Eine neuere Studie an septischen Schafen hat gezeigt, dass der RBF in Verbindung mit einer hyperdynamischen CO erhöht ist, obwohl der renale Gefäßwiderstand (RVR) verringert ist, was zu einer sekundären Verringerung der glomerulären Filtrationsrate und einem damit verbundenen Anstieg der Plasmakreatininkonzentration führt.27 Der Rückgang des RVR kann durch eine erhöhte Freisetzung von Stickstoffmonoxid (NO) erklärt werden. Die proinflammatorische Kaskade induziert die Expression der induzierbaren Stickstoffmonoxid-Synthetase (iNOS) im Nierenmark,28 in den glomerulären Mesangialzellen und in den Endothelzellen der Nierenblutgefäße28 – was zu einer intensiven und anhaltenden NO-Freisetzung führt. Andererseits begünstigen die dem septischen Schock innewohnende Azidose und der Rückgang des ATP-Spiegels in den glatten Muskelzellen der Gefäße eine zelluläre Hyperpolarisation als Folge der Kaliumfreisetzung aus der Zelle über ATP-abhängige Kaliumkanäle in der Membran, was wiederum durch die Resistenz gegenüber Katecholaminen und Angiotensin II zur Gefäßerweiterung der Nieren beiträgt. Ebenso war die Erholung der Nierenfunktion mit einer Erholung der RVR verbunden, die mit einer Abnahme der RBF einherging. Diese Studie deutet darauf hin, dass der Verlust der Druckregulierung des GF ein Mechanismus der ARF bei Sepsis ist, selbst bei erhöhtem RBF.
Der glomeruläre Filtrationsdruck hängt vom Durchmesser der afferenten und efferenten Arteriolen ab. Eine Verengung der afferenten Arteriole und/oder eine Vasodilatation der efferenten Arteriole kann zu einer Verringerung des GF und des UF führen. Die afferente Vasodilatation ist ein Mechanismus der ARF in der Sepsis, obwohl die efferente Arteriole eine noch größere Rolle spielt (hyperämische ARF) und zu einem Abfall des GF und des UF führt. Das Fehlen direkter Messungen der RBF bei menschlicher Sepsis schränkt jedoch das Ziehen von Schlussfolgerungen ein.
Intrarenale Hämodynamik bei Sepsis
Trotz erhaltener RBF bei reanimierter Sepsis kann die intrarenale Verteilung des Blutflusses verändert sein, wobei der kortikale Blutfluss gegenüber dem medullären Blutfluss überwiegt – eine Situation, die als „kortikomedulläre Umverteilung“ bekannt und für die medulläre Hypoxie verantwortlich ist.29 In einer kürzlich durchgeführten Tierstudie wurde der kritische und der medulläre Blutfluss mit Hilfe der intrarenalen Laser-Doppler-Durchflussmessung während einer Sepsis differenziert gemessen. Beide Flüsse blieben stabil, und der Einsatz von Noradrenalin – einem adrenergen Vasokonstriktor – erhöhte den Fluss in beiden Regionen signifikant. Dies deutet darauf hin, dass die Kompensationsmechanismen während der hyperdynamischen Sepsis aktiv sind.30 Wahrscheinlich kommt es während der Sepsis zu Veränderungen des intrarenalen Blutflusses, aber die Beweise deuten darauf hin, dass die Kompensationsmechanismen aktiv sind und dass solche Veränderungen nicht den vorherrschenden Mechanismus darstellen.
Entzündung und oxidativer Stress
Neben den hämodynamischen Mechanismen sind auch andere Mechanismen an der Entstehung von ARF bei Sepsis beteiligt. Die mit der Sepsis einhergehende Entzündungsreaktion wurde als direkter Mechanismus der ARF untersucht. Verschiedene Mediatoren, die bei der Sepsis eine Rolle spielen, sind zusammen mit der neuroendokrinen Reaktion an der Pathogenese der septischen ARF beteiligt.31,32 Die Nieren reagieren besonders empfindlich auf mediator-induzierte Schäden. Sowohl die Mesangialzellen als auch die Tubuluszellen sind in der Lage, proinflammatorische Zytokine wie Interleukin (IL)-1, IL-6 und TNF-α zu exprimieren.33 Sowohl IL-1 als auch TNF-α haben sich als Auslöser von ARF bei Sepsis erwiesen.34 Mäuse mit TNF-α-Rezeptormangel sind resistent gegen die Entwicklung einer Endotoxin-vermittelten ARF und weisen eine geringere tubuläre Apoptose und eine geringere Infiltration mononukleärer Zellen auf.35 Der Einsatz von Anti-TNF-α-Antikörpern während der Sepsis konnte jedoch weder das Überleben verbessern noch die Entwicklung einer ARF verhindern.36
Zu den Mechanismen, die vorgeschlagen werden, um zu erklären, wie IL-1 und TNF-α während der Sepsis eine ARF hervorrufen, gehören die Induktion einer erhöhten Zytokinfreisetzung, die die Entzündungskaskade verstärkt, die Begünstigung der Expression von Gewebefaktoren, die eine lokale Thrombose fördert37, die Induktion der Apoptose der Tubuluszellen38 und vor allem die Erhöhung des regionalen oxidativen Stresses durch eine erhöhte Produktion reaktiver Sauerstoffspezies (ROS).
Oxidativer Stress in der Sepsis steht im Zusammenhang mit einer erhöhten Produktion von ROS und der gleichzeitigen Verringerung des Antioxidantienspiegels durch Verzehr oder verminderte Aufnahme.39-41 Die proinflammatorische Kaskade induziert die Expression von iNOS im Nierenmark,28 in den glomerulären Mesangialzellen und in den vaskulären Endothelzellen der Nieren28 – mit der Folge eines Anstiegs der NO-Spiegel während der Sepsis. NO hat während einer Sepsis sowohl nützliche als auch schädliche Wirkungen. Grundlegende NO-Spiegel sind notwendig, um den RBF und den intrarenalen Fluss während der Sepsis aufrechtzuerhalten, insbesondere auf der Ebene der afferenten Arteriolen28 , und um die zelluläre mitochondriale Biogenese (Re-Synthese) zu begünstigen.42,43 NO ist jedoch auch ein freies Radikal und kann, wenn es im Übermaß produziert wird, die oxidative Phosphorylierungskette hemmen und den Sauerstoffverbrauch reduzieren.44 Darüber hinaus kann NO mit anderen ROS interagieren, um toxischere reaktive Spezies wie Peroxynitrit zu bilden,45-47 die DNA, Proteine und Membranen schädigen können, was zu einer Erhöhung der mitochondrialen Permeabilität führt.48,49 Eine erhöhte mitochondriale Permeabilität ist mit einer Abnahme des elektrochemischen Gradienten und der ATP-Synthese sowie mit der Aktivierung von Apoptosewegen verbunden.50 Die Intensität der oxidativen Schädigung korreliert mit der Intensität der mitochondrialen Schädigung und der Überlebensrate.48,51 Eine Reihe von Studien, darunter auch eine von unserer Gruppe, haben gezeigt, dass es während der Sepsis nicht nur zu einem Anstieg der ROS kommt, sondern auch zu einem Rückgang der Antioxidantienkonzentration, der mit der Intensität des septischen Prozesses zusammenhängt.52-55
Gerinnung und Mikrozirkulation
Die Sepsis ist durch einen prothrombotischen und antifibrinolytischen Zustand gekennzeichnet,56 und die damit verbundene mikrozirkulatorische Dysfunktion wurde als ein relevanter Mechanismus bei der Entwicklung von Multiorganversagen bei Sepsis beschrieben, der mit der Sterblichkeit in Verbindung steht.57 Die endotheliale Dysfunktion wird durch die Entzündungskaskade induziert und ist durch eine erhöhte Expression von Gewebefaktor gekennzeichnet, der wiederum die Gerinnungskaskade aktiviert. Auf Nierenebene wurden während einer Sepsis Fibrinablagerungen in den glomerulären Kapillaren beschrieben, obwohl eine neuere Studie gezeigt hat, dass eine arterielle/arterioläre Nierenthrombose bei einer Sepsis nicht häufig vorkommt und nicht mit dem Vorhandensein einer disseminierten intravaskulären Gerinnung verbunden ist.22
Mitochondriale Dysfunktion
Mitochondriale Dysfunktion wird als die Unfähigkeit der Zelle beschrieben, ihre Stoffwechselfunktionen trotz eines adäquaten Sauerstofftransports aufrechtzuerhalten, da der verfügbare Sauerstoff nicht für die ATP-Synthese genutzt werden kann.58 Kurz gesagt, müssen Mitochondrien den Transport von energiereichen Substraten an die Erzeugung eines transmembranen elektrochemischen Gradienten koppeln, der die Synthese von ATP ermöglicht. Damit dieser Prozess effizient abläuft, muss eine angemessene Funktion der oxidativen Phosphorylierungskomplexe (Komplexe I-IV plus ATP-Synthase),59,60 eine strukturelle Integrität der Mitochondrienmembran (im Wesentlichen die innere Membran),61,62 eine ausreichende Substratversorgung,63,64 und eine ausreichende Anzahl von Mitochondrien gegeben sein.65,66 Nur wenige Studien haben die Zellfunktion bei septischem ARF untersucht. Eine Studie, die auf der kontinuierlichen Perfusion von Lipopolysaccharid (LPS) basierte, beobachtete keine Veränderungen der mitochondrialen Funktion der Nieren,67 obwohl eine neuere Studie an Schweinen mit Sepsis intraabdominalen Ursprungs über eine Veränderung der mitochondrialen Funktion der Nieren berichtete, die mit einem Anstieg der Marker für oxidativen Stress einherging.68
Fernschäden durch mechanische Beatmung
Die Verwendung kleiner Tidalvolumina (TV) (6 ml/kg Idealgewicht) bei der mechanischen Beatmung (MV) während des akuten Atemnotsyndroms (ARDS) verringert die Sterblichkeit bei diesen Patienten.69 Einer der vorgeschlagenen Mechanismen zur Erklärung der mit ARDS und MV verbundenen Sterblichkeit ist die Freisetzung systemischer Mediatoren, die bei hohem TV auf Lungenebene entstehen. Eine interessante Studie zeigte, dass bei Tieren, die mit hohen TV-Werten beatmet wurden, eine stärkere tubuläre Apoptose und eine damit verbundene Nierenfunktionsstörung auftrat. Bei der Kultivierung von Nierenzellen in vitro mit Plasma von Tieren, die hohen TV-Werten ausgesetzt waren, wiesen die Zellen ebenfalls eine höhere Apoptoserate auf.70
Biomarker bei Sepsis und ARF
Die Verwendung von Kreatinin und UF für die Diagnose und Prognose von ARF bei Sepsis (RIFLE- und AKIN-Kriterien) ist mit einigen Einschränkungen verbunden. Der Anstieg des Plasmakreatinins ist ein spätes Phänomen, das mit einer deutlichen Abnahme der GF-Kapazität einhergehen muss, damit eine solche Erhöhung eintritt. Bei der RIFLE-Klassifikation ist der Ausgangswert der Nierenfunktion des Patienten nicht eindeutig definiert, im Gegensatz zur AKIN-Klassifikation, die zwei Kreatininmessungen im Abstand von 48 Stunden erfordert. Andererseits ist die UF als diagnostisches Kriterium der ARF von der Volemie des Patienten und der Verwendung von Diuretika abhängig. Die meisten Studien, die in die RIFLE- und AKIN-Analysen einbezogen wurden, sind retrospektiv und haben die UF nicht alle 6 oder 12 Stunden gemessen; dementsprechend haben nur 12 % von ihnen beide Kriterien (Kreatininanstieg und UF) zur Diagnose von ARF herangezogen. Die Studien, die beide Kriterien verwendeten, berichteten über eine geringere Sterblichkeit als diejenigen, die nur Kreatinin als diagnostisches Kriterium verwendeten, was darauf hindeutet, dass die Abnahme der UF gutartiger und/oder reversibler ist als der Anstieg des Kreatinins.
Die Notwendigkeit, Marker zu finden, die eine frühere und empfindlichere Diagnose von ARF ermöglichen als ein Kreatininanstieg oder eine Abnahme der UF, hat zur Suche nach Biomarkern renalen Ursprungs geführt, die Zellschäden in frühen Stadien der Krankheit widerspiegeln.
Neutrophiles Gelatinase-assoziiertes Lipocalin (NGAL) ist ein 24kDa-Protein, das normalerweise in geringen Konzentrationen in verschiedenen menschlichen Geweben (Nieren, Lunge, Magen und Dickdarm) vorkommt und in den sekundären Granula von Neutrophilen zu finden ist. NGAL wird freigesetzt, wenn diese Zellen aktiviert werden, insbesondere als Reaktion auf bakterielle Infektionen. Die Transkription und Freisetzung von NGAL wird bei Epithelschäden stark angeregt.
Bei ARF wird NGAL nach ischämischen71 oder toxischen Schäden sofort aus den proximalen Nierentubuli freigesetzt,72 und seine Konzentration kann in Plasma und Urin gemessen werden. In einer kürzlich durchgeführten Untersuchung73 mit über 4000 Patienten, bei denen aufgrund von Sepsis, Herzoperationen, Kontrastmittelexposition oder Transplantationen das Risiko einer ARF besteht, wurde festgestellt, dass NGAL bei denjenigen Personen, die eine ARF entwickeln, signifikant erhöht ist und dass diese Erhöhung der klinischen Diagnose einer ARF deutlich vorausgeht. Erhöhte Plasma- und Urinkonzentrationen von NGAL wurden auch bei septischen Patienten beschrieben.74 Die Plasma- und Urinkonzentrationen von NGAL korrelieren mit dem Grad der Nierenfunktionsstörung, der durch den RIFLE- oder AKIN-Test bestimmt wird.75,76 Eine neuere Studie legt jedoch nahe, dass eine NGAL-Erhöhung im Urin ein besserer Prädiktor für ARF bei Sepsis ist als eine NGAL-Erhöhung im Plasma, die weniger spezifisch ist – möglicherweise aufgrund der Aktivierung der zirkulierenden Neutrophilen.74
Interleukin-18 ist ein proinflammatorisches Zytokin, das in den proximalen Nierentubuli transkribiert und freigesetzt wird und nach einer ischämischen Schädigung leicht im Urin nachgewiesen werden kann.77 Es scheint unter den Bedingungen einer Infektion, prärenalen ARF oder chronischen Niereninsuffizienz nicht anzusteigen. Dieser Marker wurde erstmals bei herzchirurgischen Patienten beschrieben, bei denen ein früher Anstieg von IL-18 vor der klinischen Diagnose von ARF beobachtet wurde, mit einer Fläche unter der Kurve (AUC-ROC) von 0,75.78 IL-18 wurde auch als guter Prädiktor für ARF bei kritischen Patienten im Allgemeinen und bei septischen Patienten beschrieben.79
KIM-1 (kidney injury molecule-1) ist ein Transmembran-Glykoprotein, das als Reaktion auf ischämische oder toxische Stimuli eine deutlich erhöhte Expression auf der Zellseite der proximalen Nierentubuli aufweist. Seine Konzentrationen können im Urin nachgewiesen werden und sind bei Patienten mit ARF erhöht. Dieser Marker könnte für die Vorhersage des Dialysebedarfs oder der Sterblichkeit im Krankenhaus bei Patienten mit ARF unterschiedlichen Ursprungs und Schweregrads nützlich sein.80
Behandlung
Die Einschränkungen bei der Erstellung eines physiopathologischen Modells der ARF haben die Entwicklung erfolgreicher medikamentöser Behandlungen verzögert, und derzeit konzentriert sich ein Großteil der Behandlung der ARF bei Sepsis auf die Unterstützung der Nierenfunktion. Die Behandlung der ARF bei septischen Patienten ist aufgrund der bestehenden hämodynamischen Instabilität und der damit verbundenen Multiorgan-Dysfunktion kompliziert. Daher wurden in den letzten Jahren zahlreiche Techniken der kontinuierlichen und intermittierenden Nierenersatztherapie (RRT) entwickelt, deren klinische Anwendbarkeit jedoch aufgrund fehlender Beweise zugunsten einer Technik weitgehend ausgeschlossen ist.81-85
Die verschiedenen entwickelten Techniken beruhen im Wesentlichen auf zwei Prinzipien: Diffusion und Konvektion oder einer Kombination aus beiden. Während die Diffusionstechniken (Hämodialyse) bevorzugt als nicht-entzündliche Ersatztherapie und bei hämodynamisch stabilen Patienten eingesetzt werden, ermöglichen die Konvektionstechniken (Hämofiltration) eine größere hämodynamische Stabilität und die Erzielung negativer Wasserbilanzen bei geringerer systemischer Rückwirkung.86-88 Die ausgedehntere Hämodialyse ermöglicht jedoch den Ersatz der Nierenfunktion und die Erzielung negativer Bilanzen auch bei instabilen Patienten. Andererseits ermöglichen Hämofiltrationstechniken nicht nur eine Nierenunterstützung, sondern auch die Möglichkeit, die Entzündungsreaktion durch die Entfernung von Entzündungsstoffen (Zytokinen) mit höherem Molekulargewicht zu modulieren.89,90 Die Hämofiltration mit höheren Ultrafiltratdosen, die als hochvolumige Hämofiltration (Ultrafiltrationsrate >35ml/kg/h) bezeichnet wird, wird hauptsächlich mit einer Verringerung des Bedarfs an Vasopressoren in Verbindung gebracht,91-93 obwohl einige Studien sie auch mit Verbesserungen der Mikrozirkulation94 und des Überlebens in Verbindung gebracht haben.92
Obwohl einige Studien darauf hindeuten, dass die kontinuierliche Hämofiltration bei hämodynamisch instabilen Patienten Vorteile bietet, die über die Vorteile der intermittierenden Hämodialyse hinausgehen,95 gibt es noch keine ausreichenden Belege für die Überlegenheit der kontinuierlichen RRT gegenüber der intermittierenden Hämodialyse (IHD) in Bezug auf die Sterblichkeit oder die Wiederherstellung der Nierenfunktion.96,97 Der Einsatz der Peritonealdialyse ist mit einer erhöhten Sterblichkeit verbunden und wird daher bei sepsisbedingtem Nierenversagen nicht empfohlen.98
Schlussfolgerungen
Akutes Nierenversagen im Zusammenhang mit Sepsis ist häufig und führt zu einer komplizierten Behandlung und einer erhöhten Sterblichkeit. Eine Reihe von pathogenen Mechanismen ist noch nicht ausreichend erforscht – eine Tatsache, die die Strategien für den Umgang mit dieser Krankheit eingeschränkt hat. Gegenwärtig ermöglichen Nierenunterstützungstechniken einen effizienten Ersatz der Nierenfunktion, und es gibt Hinweise darauf, dass sie die Entzündungsreaktion modulieren können.
Finanzielle Unterstützung
Fondecyt 11100247 (Tomas Regueira).
Interessenkonflikte
Die Autoren haben keine Interessenkonflikte zu erklären.