Abstract

Bei Patienten, die an Krebs erkrankt waren und bei denen durch Autopsie eine Lungenentzündung nachgewiesen wurde, haben wir untersucht, ob Kulturen von Atemwegssekreten (Sputum und/oder bronchoalveoläre Lavage), die ⩽4 Wochen vor der Autopsie durchgeführt wurden, eine zuverlässige Grundlage für die Diagnose einer pulmonalen Candidose darstellen. Bei 36 Patienten wurde bei der Autopsie eine pulmonale Candidose festgestellt, aber die üblichen klinischen Prädiktoren waren für diese Diagnose unempfindlich. Für die Sputumkultur betrugen die Sensitivität, die Spezifität sowie der positive und negative Vorhersagewert 85 %, 60 %, 42 % bzw. 93 %; für die bronchoalveoläre Lavagekultur betrugen diese Werte 71 %, 57 %, 29 % bzw. 89 %.

Die Diagnose einer pulmonalen Beteiligung von Candida-Spezies ist schwierig. Unser Verständnis der Häufigkeit und Pathogenese der Candida-Pneumonie bleibt auf indirekte Daten beschränkt, die aus einer relativ kleinen Anzahl von Berichten gesammelt wurden. Die pulmonale Candidose (PC) bei Krebspatienten tritt in 2 Fällen auf: bei Aspirationspneumonie bei Patienten, die stark mit Candida-Spezies in der Mundhöhle kolonisiert sind (primäre Candida-Pneumonie), oder als Teil einer disseminierten Candidose. Andererseits ist eine Candida-Besiedlung der oberen Atemwege bei Krebspatienten recht häufig. Daher können Kulturen von Proben aus den Atemwegen, einschließlich Sputum und sogar bronchoalveolärer Lavage (BAL), die positiv für Candida-Spezies sind, nicht die alleinige Grundlage für die Diagnose einer invasiven pulmonalen Infektion mit Candida-Spezies sein.

Eine überzeugende Diagnose einer Candida-Pneumonie ist nur auf der Grundlage einer histopathologischen Untersuchung von Proben wirklich möglich. Bei Krebspatienten sind invasive pulmonale Verfahren jedoch problematisch. Daher stehen Kliniker häufig vor einem Dilemma: Sie müssen die Bedeutung einer Sputum- oder BAL-Kultur bestimmen, die bei einem Krebspatienten positiv für Candida-Spezies ist. Die Literatur zu diesem Thema ist sehr dürftig. Daher haben wir eine 5-Jahres-Autopsiestudie durchgeführt, um dieses Problem anzugehen und festzustellen, ob es klinische Parameter gibt, die auf die Diagnose von PC in dieser Patientenpopulation hinweisen.

Methoden. Wir identifizierten Krebspatienten, die zwischen dem 1. Januar 1995 und dem 31. Dezember 1999 am University of Texas M. D. Anderson Cancer Center obduziert wurden. Patienten ohne histopathologischen Nachweis einer Lungenentzündung wurden ausgeschlossen. Patienten mit Lungenentzündung und einer passenden Sputumkultur, BAL-Kultur oder beidem innerhalb von 4 Wochen vor der Autopsie wurden in die Analyse einbezogen. Die Krankenakten der Patienten wurden auf die Grunderkrankung, die Wiederherstellung eines anderen Atemwegserregers, radiologische Befunde, zytologische BAL-Befunde, aus Sputumproben isolierte Candida-Spezies, BAL-Proben und die Identifizierung von Candida-Spezies in einer Kultur einer Probe, die an einer anderen sterilen Stelle (z. B, Blut oder Gewebe) bei der Autopsie oder ⩽30 Tage vor dem Tod.

Alle Proben (prämortal und postmortal) wurden an unser mikrobiologisches Labor geschickt und routinemäßig auf Sabouraud-Dextrose-Platten, Mycosel-Agar (BBL), Sabouraud-Dextrose-Schrägröhrchen und Hirn-Herz-Infusions-/10%-Schafsblut-Agar mit Chloramphenicol und Gentamicin plattiert. Die Candida-Spezies wurden mit dem API 20C-System (Analytab Products) identifiziert und durch mikroskopische Untersuchung auf charakteristische Morphologie bestätigt. Die BAL wurde mit Hilfe eines Bronchoskops und 60-200 ml einer sterilen Kochsalzlösung in 20-30 ml großen Aliquots durchgeführt. Ein Teil der BAL-Flüssigkeit wurde an das klinische Labor geschickt, um Bakterien-, Virus-, Pilz- und Mykobakterienfärbungen und -kulturen durchzuführen; die restliche BAL-Flüssigkeit wurde 10 Minuten lang bei 500 g zentrifugiert, und das Sediment wurde zur Identifizierung von Pilzen mit Gomoris Methenaminsilberfärbung verschmiert und gefärbt. Eine zytologische Untersuchung der Sputumkulturen wurde nicht routinemäßig durchgeführt. In unserer Einrichtung wurden keine quantitativen Kulturen von Atemwegssekreten durchgeführt.

Bei Autopsie-bewiesenen Fällen von PC verlangten wir den mikroskopischen Nachweis einer Hefeinvasion in Gewebeproben, die von einer kompatiblen makroskopischen Läsion entnommen wurden. Die histologischen Proben wurden mit Hämatoxylin und Eosin und Gomori-Methenaminsilber gefärbt. Wurde eine Zerstörung der alveolären Strukturen und eine Entzündung ohne das Vorhandensein eines identifizierbaren Organismus nachgewiesen, wurde die Diagnose einer unspezifischen Pneumonitis gestellt. BAL- und Bronchialspülproben wurden getrennt analysiert, und für die zytologischen Proben wurden ähnliche morphologische Kriterien verwendet. Kategorische Daten wurden mit dem χ2- oder dem exakten Test von Fisher analysiert. P ⩽ .05 wurde als signifikant angesehen.

Ergebnisse. Während des Studienzeitraums wurden insgesamt 676 Krebspatienten obduziert. Davon hatten 254 Patienten (38 %) einen histopathologischen Nachweis einer Lungenentzündung. Bei 36 (14 %) dieser 254 Patienten wurde eine histologisch nachgewiesene PC diagnostiziert. Bei insgesamt 146 Patienten, die bei der Autopsie eine Lungenentzündung aufwiesen, wurden in den vorangegangenen vier Wochen passende Sputumkulturen (110 Patienten) und/oder BAL-Kulturen (85 Patienten) durchgeführt und weiter analysiert. Bei 5 Patienten beschränkte sich die Autopsie auf den Brustkorb. Von den verbleibenden 31 Patienten mit PC hatten 13 Patienten (42 %) Hinweise auf eine disseminierte Candidose; 1 Patient, der keine PC hatte, wies einen Nierenabszess auf, der auf Candida krusei zurückzuführen war. Zehn (77 %) der 13 Patienten mit disseminierter Candidose mit Beteiligung der Lunge hatten ein zugrunde liegendes hämatologisches Malignom. Ein Vergleich einiger klinischer Parameter der Patienten mit und ohne PC ist in Tabelle 1 dargestellt. Sputumkulturen, BAL-Kulturen oder beides, die positiv für Candida-Spezies waren, wurden in 30 (83 %) der 36 Fälle von PC festgestellt. Sie wurden jedoch auch in 46 % der Fälle ohne histopathologischen Nachweis von PC bei der Autopsie gefunden (P = .08). Auch bei der Identifizierung von Candida auf Speziesebene betrug die Übereinstimmung zwischen den in den prämortalen und postmortalen Kulturen identifizierten Candida-Spezies 100 % bei der Sputumkultur und 89 % bei der BAL-Kultur. Darüber hinaus waren positive Kulturen für Nicht-Albicans-Spezies von Candida sowohl bei Patienten mit durch Autopsie nachgewiesener PC (57 %) als auch bei Patienten ohne PC (64 %) häufig.

Auch das Vorhandensein eines gleichzeitigen pilzlichen oder bakteriellen Erregers der Atemwege unterschied die beiden Gruppen nicht (Tabelle 1). Beide Gruppen wiesen eine hohe Häufigkeit anderer Atemwegserreger auf. Die begleitenden Lungeninfektionen bei Patienten mit PC waren hauptsächlich polymikrobiell. Zu den Erregern, die ⩽30 Tage vor dem Tod im Respirationstrakt gefunden wurden, gehörten grampositive Kokken bei 8 Patienten (Enterokokken, 4 Patienten; koagulase-negative Staphylokokken und Staphylococcus aureus, jeweils 2 Patienten), gramnegative Stäbchen bei 5 Patienten (Escherichia coli, 2 Patienten; Enterobacter aerogenes, Klebsiella pneumoniae und Pseudomonas-Arten, je 1 Patient) und Schimmelpilze bei 11 Patienten (Aspergillus terreus und Aspergillus flavus, je 3 Patienten; Aspergillus-Arten, 2 Patienten; und A. fumigatus, Rhizopus-Arten und Scedosporium-Arten, je 1 Patient). Neununddreißig (35 %) der 110 Kontrollpatienten wiesen histopathologisch eine invasive Lungeninfektion mit anderen Pilzarten auf (Schimmelpilze bei 36 Patienten). Bei diesen Patienten wurde das Vorhandensein von Candida-Spezies in den Atemwegen als Kolonisation gewertet. Ebenso konnten Patienten mit PC und Patienten ohne PC anhand der Ergebnisse radiologischer Untersuchungen der Lunge nicht unterschieden werden (Tabelle 1). Kein Patient mit PC hatte einen normalen Röntgenbefund der Lunge. Das häufigste radiologische Muster bei Patienten mit PC war eine multilobare Konsolidierung. Die Sensitivität, Spezifität sowie der positive und negative prädiktive Wert für die Sputum- bzw. BAL-Kultur sind in Tabelle 2 aufgeführt. Die Hinzufügung der zytologischen Analyse änderte den Vorhersagewert nicht (Daten nicht gezeigt).

Erörterung. Soweit uns bekannt ist, wurde in keiner früheren Studie versucht, den diagnostischen Wert von prämortalen Kulturen von Atemwegssekretproben (Sputum oder BAL) zum Nachweis von Candida-Spezies systematisch zu bewerten, indem sie mit dem Goldstandard, dem histopathologischen Nachweis einer Gewebsinvasion durch Hefen, verglichen wurden. Unsere Ergebnisse stimmen mit denen einer früheren Studie von Masur et al. überein, die zeigte, dass Sputum- und BAL-Kulturen, die positiv auf Candida-Spezies reagieren, bei Krebspatienten häufig vorkommen, ihre Spezifität und ihr positiver prädiktiver Wert jedoch gering sind. Die Ergebnisse unserer Studie scheinen jedoch nicht mit denen einer kleinen Studie von Saito et al. übereinzustimmen, die nahelegt, dass eine positive BAL-Kultur für Candida-Spezies, wenn sie spät (⩽72 h vor dem Tod) durchgeführt wird, das Vorhandensein von PC in einer ausgewählten Gruppe von Patienten mit Leukämie und tödlicher Lungenentzündung genau vorhersagt. In unserer Studie, an der 19 Patienten mit einem hämatologischen Malignom teilnahmen, wurde jedoch nicht das gleiche klinische Szenario untersucht. Die geringe Spezifität und der positive prädiktive Wert von Sputum- und BAL-Kulturen für unsere Patientenpopulation sind ähnlich wie bei anderen Gruppen, z. B. Patienten auf Intensivstationen. Daher kann die histologische Diagnose von PC allein ein nützliches Referenzkriterium für künftige Vergleiche von Kulturmethoden oder anderen diagnostischen Verfahren darstellen. Angesichts des hohen negativen prädiktiven Werts von Sputum- und BAL-Kulturen kann man jedoch davon ausgehen, dass die Abwesenheit von Candida-Spezies in einer Kultur von Atemwegssekreten eines Krebspatienten den Kliniker davon überzeugen sollte, dass die Möglichkeit einer PC unwahrscheinlich ist. Schließlich legen unsere Erfahrungen nahe, dass gängige klinische Prädiktoren weiterhin unempfindliche Indikatoren für die Diagnose dieser seltenen Entität bei Krebspatienten sind. Bislang liegen nur wenige Daten über die Candida-Spezies vor, die PC verursachen. Bemerkenswert ist, dass in unserer Serie die verschiedenen Candida-Spezies, die nicht albicans sind, nicht wahrscheinlicher PC verursachen als Candida albicans.

Unsere Studie hatte mehrere Einschränkungen. Erstens haben wir in unserer ausgewählten, aber heterogenen Gruppe von Krebspatienten andere potenziell wichtige klinische Parameter wie das Vorhandensein einer Neutropenie, die Verwendung systemischer Steroide und histologische Muster nicht untersucht. Außerdem untersuchten wir nicht den diagnostischen Nutzen von Sputum- oder BAL-Kulturen bei Patienten, die an Krebs und Lungenentzündung erkrankt waren und nicht starben oder postmortal untersucht wurden. Außerdem haben wir nicht untersucht, ob das Vorhandensein von PC bei der Autopsie klinisch bedeutsam oder nur ein Zufallsbefund war. Der Autopsiebefund von PC, der nicht zum Tod beitrug, wurde in großen Autopsiestudien von Krebspatienten berichtet.