I. Probléma/állapot.

Rutin laboratóriumi vizsgálatokat elég gyakran végeznek a kórházban mind diagnosztikai céllal a tüneteket mutató betegeknél, mind szűrési céllal a tünetmentes betegeknél. E szűrővizsgálatok közül ma már sok tartalmazza a szérum alkalikus foszfatázt; bár ez az enzim az egész szervezet szöveteiben jelen van, leggyakrabban máj- és csontbetegségben szenvedő betegeknél emelkedik meg. Ez a gyakori vizsgálat az orvosok által értékelendő normális és kóros kémiai vizsgálati eredmények számának drámai növekedését eredményezte.

A normális laboratóriumi referenciaértékeket úgy határozzák meg, mint amelyek a “normális” populációból számított átlag két standard eltérésén belül fordulnak elő. Ezért a definíció szerint a normális betegek 5%-ánál bármely adott vizsgálatban eltérések fordulnak elő (2,5% a meghatározott két standard eltérés felett, 2,5% pedig alatta van). Másképpen fogalmazva: minden 20 rendelt tesztből 1 lehet abnormális a referencia-tartományban, de normális a mért populációban. Fontos hangsúlyozni, hogy a hamis pozitív eredmények nagyobb valószínűséggel fordulnak elő olyan betegeknél, akiknél a betegség elővizsgálati valószínűsége alacsony.

Az alkálifoszfatázok a cink-metalloenzimek egy csoportja, amelyek a foszfátészterek hidrolízisét katalizálják, és széleskörű szöveti eloszlással rendelkeznek. Mint a neve is mutatja, ez az enzim lúgos pH-nál működik a legjobban, és így az enzim gyakorlatilag inaktív a vérben. A lúgos foszfatázok a foszfor lehasításával hatnak, lúgos környezetet teremtve. Túlnyomórészt a májban és a csontokban találhatók, a bélrendszeri enzimek a teljes aktivitás akár 20%-át is adják; más szöveti ágyak közé tartozik a vese, a placenta, a mellékvesekéreg, a tüdő.

A szérum alkalikus foszfatáz eredete sok munkást érdekelt, amióta H. D. Kay (1929) és W. M. Roberts (1930) kimutatták, hogy bizonyos csont- és máj- és epeúti betegségeknél fokozott szérumaktivitást találtak. Régóta felismerték, hogy a szérum alkalikus foszfatáz az enzimben gazdag szövetekből származik, és ennek az enzimnek az eredete szorosan összefügg azokkal a mechanizmusokkal, amelyek révén a szérum aktivitása egészségben és betegségben megnő.

A minőségi, költséghatékony (fiskális és nem fiskális) egészségügyi ellátás biztosítása érdekében minden gyakorló orvos számára elengedhetetlen az emelkedett szérum alkalikus foszfatáz megfelelő értékelésének racionális megközelítése. Minden orvosi vizsgálat értelmezését a beteg klinikai kontextusában kell elvégezni. Így az emelkedett alkalikus foszfatázzal rendelkező beteg kezdeti értékelésének magában kell foglalnia a beteg tüneteinek, kockázati tényezőinek, kísérő betegségeinek, gyógyszereinek vagy gyógyszerhasználatának, a kórtörténetnek és a fizikális vizsgálati leleteknek az értékelését, és még azt is figyelembe kell vennie, hogy esetleg laboratóriumi hibáról van szó.

A. Mi ennek a problémának a differenciáldiagnózisa?

Az alkálifoszfatáz széles körben eloszlik a szervezetben, és általában bőségesen megtalálható a májparenchimában, az oszteoblasztokban, a bélnyálkahártyában, a placentasejtekben és a vese hámjában. Bár az alkalikus foszfatáz mérésének elsődleges jelentősége a csont- vagy májbetegség lehetőségének ellenőrzése, a differenciáldiagnózis felállításakor az egyes enzimlelőhelyeken található patológiára (lásd alább a normális, fiziológiás emelkedések okait) kell összpontosítani. Mivel az alkalikus foszfatázt általában együttesen mérik a “májfunkciós teszteken” belül, hasznos lehet a diagnózisokat az emelkedett alkalikus foszfatáz hepatobiliáris és nem hepatobiliáris okaiba rendezni.

Az emelkedett alkalikus foszfatáz hepatobiliáris okai tovább oszthatók cholestasticus/kongesztív májbetegségre vagy infiltratív májbetegségre:

Cholestasticus/kongesztív betegség:

• Az epeutak elzáródása (intrahepaticus vagy extrahepaticus)

• Hepatitis (vírusos, parazitás, alkohol okozta, tályoggal kapcsolatos)

• Primer epeúti cirrózis

• Primer szklerotizáló cholangitis

• Medikáció okozta (beleértve a teljes parenterális táplálást is)

• Kongesztív hepatopátia/kongesztív szívelégtelenség

• Nem-hepatobiliáris szepszis

• Posztoperatív cholestasis

• Szervtranszplantáció utáni szervkilökődés

• Felnőttkori epevezetékopenia

• A cholestasis örökletes rendellenességei

Infiltratív betegség:

• Metasztázisok a májban

• Primer rosszindulatú daganat (limfóma, hepatocelluláris karcinóma)

• Sarkoidózis, tuberkulózis, és egyéb granulomatosus betegségek

• zsíros máj

• Amyloidosis

Az emelkedett alkalikus foszfatáz nem hepatobiliáris okai tovább oszthatók oszteoblasztos/csontbetegségekre és nem csont-, nem májbetegségekre:

Osteoblasztos/csontbetegség:

• Paget-kór (történelmileg osteitis deformans néven ismert)

• Fiziológiai és patológiás csontnövekedés (gyógyuló törés, osteoblasztos csonttumorok, csontra áttétes rák, myeloma, osteomalacia)

• Hyperthyreosis

• Hyperparathyrodismus (osteitis fibrosa cystica)

• Krónikus csontritkulás. osteomyelitis

• D-vitaminhiány

• Oszteoporózis kezelése

• Akromegália

Nem-csont, nem májbetegség:

• Gasztrointesztinális gyulladások (fekélyek, gyulladásos bélbetegségek)

• Rák (bronchogén, emlő, vastagbél, petefészek, méhnyak, prosztata)

• Hyperfoszfatémia

• Perniciózus anémia

• Myokardiális, vese- és néha tüdőinfarktus

• Veseelégtelenség (vese osteodystrophia, csökkent clearance)

B. Ismertesse az ezzel a problémával küzdő beteg diagnosztikai megközelítését/módszerét.

Ha szérum alkalikus foszfatáz emelkedést észlel, azt a beteg kórelőzményének és fizikális vizsgálatának klinikai környezetében kell értelmezni. Az alkalikus foszfatáz enzimaktivitása az aktív anyagcsere során stimulálódik a szövetekben, és mint ilyen, az enzim emelkedésének fiziológiás és patológiás okai egyaránt vannak. A diagnosztikai megközelítés első lépéseként ezért az emelkedés fiziológiás okait kell vizsgálni.

1. Az emelkedés fiziológiai okainak felmérése:

Mérjük éhgyomri állapotban: A szérum alkalikus foszfatáz szintje megemelkedhet (a normálérték felső határának akár kétszeresére is) ételfogyasztás után, különösen az O vagy B vércsoportú betegeknél, a bélben lévő izoenzim hatására.

A tartományokhoz az életkornak megfelelő referenciapopulációkat használjunk: Gyermekeknél a szérum alkalikus foszfatáz aktivitása jelentősen emelkedett, és jól korrelál a csontnövekedés ütemével. Ezenkívül a 60 év feletti betegeknél valamivel magasabbak az értékek (akár a normális érték 1,5-szerese), mint a fiatalabb felnőtteknél. Jelenleg csak gyermekek esetében van szükség külön referenciatartományokra életkor és nem alapján; 25 év feletti felnőttek esetében egyetlen referenciatartomány is elegendő.

Várandós betegek esetében megfelelő referenciatartományokat kell alkalmazni: A terhesség harmadik trimeszterében lévő nőknél a placentáris alkalikus foszfatáz beáramlása miatt emelkedik az alkalikus foszfatáz szintje (a normális érték 2-3-szorosára emelkedik). A terhes betegek számára külön referenciatartomány szükséges.

Győződjön meg a családi anamnézisből a nem genetikai okról: Vannak beszámolók a szérum alkalikus foszfatáz szintjének jóindulatú családi emelkedéséről a bélből származó alkalikus foszfatáz megnövekedett szintje miatt.

2. Az alkalikus foszfatáz forrásának meghatározása:

Az enzim sokféle forrása miatt a nem fiziológiailag emelkedett alkalikus foszfatáz szint meghatározásának első lépése az emelkedés forrásának azonosítása. Az elektroforetikus szétválasztás különböző izoenzimekre poliakrilamid gélen vagy szefarózon a legérzékenyebb és legspecifikusabb módja ennek; ezek a tesztek azonban nem széles körben elérhetőek és nem általánosan használtak. A máj eredetét ezekben az esetekben a szérum γ-glutamiltranszferáz vagy 5′-nukleotidáz szintjének meghatározásával lehet értékelni.

Ezeknek az enzimeknek mindkét szintje általában az alkalikus foszfatáz szintjének emelkedésével párhuzamosan emelkedik hepatobiliáris rendellenességben szenvedő betegeknél. Az emelkedett szérum alkalikus foszfatáz szint, de normális szérum γ-glutamiltranszferáz vagy 5′-nukleotidáz szint megállapítása esetén ki kell vizsgálni az alkalikus foszfatáz emelkedésének nem hepatobiliáris okait.

Az enzim hődenaturációjával járó vizsgálatokkal alternatív módon azonosítható a forrás. Az emelkedett szérum alkalikus foszfatáz szint megállapítása hőstabil frakciójú betegnél erősen arra utal, hogy a placenta vagy egy tumor (a Regan izoenzim) a forrás. A hő általi inaktiválásra való érzékenység a bél, a máj és a csont alkalikus foszfatázok esetében nő, a csont messze a legérzékenyebb. Ez a vizsgálat megbízhatatlan, és nem olyan érzékeny és nem olyan specifikus, mint a fenti vizsgálatok.

3. A szövetspecifikus alkalikus foszfatáz emelkedés értékelése:

Hepatikus alkalikus foszfatáz:

Ha a többlet alkalikus foszfatáz máj eredetűnek bizonyul, a beteget kolesztatikus vagy infiltratív májbetegségre kell vizsgálni. A kezdeti vizsgálatoknak tartalmazniuk kell a jobb felső kvadránsban végzett ultrahangvizsgálatot, amellyel az epevezetékeket és a máj parenchimáját is meg lehet vizsgálni, valamint az antimitokondriális antitestet, amely erősen utal a primer epeúti cirrózisra.

Az epeutak tágulatának megállapítása az epeutak elzáródására utal. Ebben a helyzetben vagy choledocholithiasis jelenlétében az endoszkópos retrográd kolangiopankreatográfiának kell a következő vizsgálatnak lennie az elzáródás okának azonosítása és – ha lehetséges – a beavatkozás érdekében.

A szérum antimitokondriális antitestet mutató betegeknél májbiopsziát kell végezni a primer epeúti cirrózis diagnózisának megerősítése érdekében.

Ha mind a szérum antimitokondriális antitest negatív, mind a jobb felső kvadráns ultrahangvizsgálata nem mutat eltérést, értékelje a szérum alkalikus foszfatázszint emelkedésének mértékét. Ha a szint >50%-kal a normális szint felett van több mint 6 hónapig, májbiopszia és vagy endoszkópos retrográd kolangiopankreatográfia vagy mágneses rezonancia kolangiopankreatográfia javasolt. Ha az alkalikus foszfatáz szintje ennél alacsonyabb, az összes többi májenzimvizsgálat eredménye normális, és a betegnek nincsenek tünetei, akkor kizárólag megfigyeléssel lehet folytatni.

Nem máj eredetű alkalikus foszfatáz:

Mivel a szérum alkalikus foszfatáz emelkedése túlnyomórészt a májból és a csontokból származik, a magas csont izoenzimek okaira kell összpontosítani, ha az emelkedésről megállapítható, hogy nem máj eredetű, és nincs más egyértelmű forrás.

A csont izoenzim a fokozott osteoblastos aktivitás következtében emelkedik. A legmagasabb összértékeket a Paget-kórhoz és az osteomalacia/rickettséghez tulajdonították, a szintek korrelálnak a betegség kiterjedésével a csontváz felméréseken és a csontreszorpció paramétereivel. Ezeken a betegségfolyamatokon túlmenően a csontozat egészségének és a specifikus csontbetegségek értékelését a beteg klinikai kontextusában kell folytatni.

Az emelkedett alkalikus foszfatáz nem csont- és nem májen kívüli okainak diagnózisát illetően a diagnosztikai munka széleskörű lehet, és a beteg klinikai kontextusának kell irányítania.

A probléma diagnózisában fontos történeti információk.

A teljes kórelőzmény talán a legfontosabb része az emelkedett szérum alkalikus foszfatázszintű beteg értékelésének, különös tekintettel a fent említett gyakori okokra.

Az emelkedett alkalikus foszfatáz májbetegség okait illetően a kórelőzménynek a májbetegség tüneteire – azok jellegére, kialakulásának és progressziójának mintázatára – és a kapcsolódó kockázati tényezőkre kell összpontosítania. A májbetegség tünetei közé tartoznak az olyan konstitúciós tünetek, mint a fáradtság, gyengeség, hányinger, étvágytalanság, rossz közérzet, valamint a májspecifikusabb tünetek, mint a sárgaság, sötét vizelet, világos széklet, viszketés, hasi fájdalom és puffadás. A kórtörténetben felkutatandó főbb kockázati tényezők közé tartoznak az alkoholfogyasztás, a gyógyszerek (beleértve a növényi vegyületeket, a felírt gyógyszereket, a tiltott gyógyszereket és a vény nélkül kapható gyógyszereket), a személyes szokások, a szexuális tevékenység, az utazás, a parenterális expozíció, a közelmúltban végzett műtétek, a közelmúltban történt utazások és a májbetegség családi előzményei.

Az osteoblasztikus/csontos okokra vonatkozó értékelésnek a csontfájdalom, a korábbi törések, csontdeformitások, izomgörcsök, görcsök, járási nehézség, artritisz és zsibbadás/zsibbadás tüneteire kell összpontosítania. Sok ilyen beteg azonban tünetmentes.

Fizikális vizsgálati manőverek, amelyek valószínűleg hasznosak lehetnek a probléma okának diagnosztizálásában.

A fizikális vizsgálat általában inkább kiegészíti, mint helyettesíti a további diagnosztikai megközelítések szükségességét az emelkedett szérum alkalikus foszfatáz értékelése során. A májbetegség tipikus leletei az icterus, hepatomegalia, májérzékenység, splenomegalia, pókhálós angiomata, tenyérerythema, excoriatiók, izomsorvadás, ascites, ödéma, tágult hasi vénák, asterixis, zavartság, gynecomastia, hereatrophia. A csontozat vizsgálata csontos érzékenységet vagy deformitásokat mutathat.

Laboratóriumi, röntgen és egyéb vizsgálatok, amelyek valószínűleg hasznosak lehetnek a probléma okának diagnosztizálásában.

Lásd fentebb a diagnosztikus megközelítésnél.

C. Az egyes diagnózisok diagnosztizálásának kritériumai a fenti módszerben.

Az egyes betegségekre vonatkozó magas gyanúindex segít a diagnosztikai munka irányításában. Ide tartoznak az emelkedett szérum alkalikus foszfatázzal jelentkező gyakori betegségekkel kapcsolatos diagnosztikai módszerek:

Kolesztatikus/kongesztív májbetegség:

• Az epeutak elzáródása: A tágulatot kezdetben ultrahanggal lehet megjeleníteni, és endoszkópos retrográd kolangiopankreatográfiával vagy mágneses rezonancia kolangiopankreatográfiával lehet megerősíteni, ami szintén alkalmas lehet az etiológia diagnosztizálására.

• Primer epeúti cirrózis:Az antimitokondriális antitest jelenléte az emelkedett alkalikus foszfatázzal összefüggésben, nyílt rendellenességek nélkül, májbiopsziára kell, hogy késztessen, amely az epevezeték destrukcióját és granulomatosus cholangitist mutatja, ami diagnosztikus és fontos a betegség stádiummeghatározásában.

• Primer szklerotizáló cholangitis: A p-ANCA a legtöbb betegnél pozitív, bár az endoszkópos retrográd kolangiopankreatográfia vagy a multifokális gyöngyös epevezeték-szűkületeket kimutató mágneses rezonancia cholangiopankreatográfia diagnosztikus.

• Medikáció okozta: Több mint 600 olyan gyógyszer van, amelyekről beszámoltak, hogy májkárosodást okozhatnak. Fontos, hogy tisztában legyünk a gyógyszerek (vényköteles és nem vényköteles) mellékhatásaival. A gyógyszer okozta májkárosodás diagnózisa gyakran megköveteli a vírusos, toxikus, kardiovaszkuláris, örökletes és malignus okok kizárását. A klinikai gyakorlatban gyakran a gyanús gyógyszer nélküli vizsgálatot, majd a szérum alkalikus foszfatáz ismételt ellenőrzését végzik.

Infiltratív májbetegség:

Primer malignitás és áttétek a májban: Ezek az elváltozások általában ultrahangon mutathatók ki, esetenként biopszia szükséges a szöveti diagnózis felállításához

Sarcoidosis: Az elváltozások ultrahangon is láthatók, gyakran májbiopszia szükséges a malignitástól való elkülönítéshez, amely a jellegzetes, nem tokosodó granulómákat mutatja. A gyógyszerek és a granulomatózist kiváltó egyéb okok kizárására is sor kell, hogy kerüljön.

zsíros máj: Különböző röntgenvizsgálati módszerekkel kimutatható a májban lévő zsír jelenléte, ami általában a jobb felső kvadráns ultrahangján látható. A zsírmáj összefüggésbe hozható elhízással, cukorbetegséggel, alkoholfogyasztással, kemoterápiával.

Amyloidosis: Hepatomegália mutatható ki röntgenvizsgálatokon, amelyek inhomogén májérintettséget mutathatnak. A Kongó-vörös festéssel kettőstörést mutató májbiopszia felállítja a diagnózist; azonban nem állapítja meg az amyloidosis típusát. Ezért lehetőség szerint zsír-, bőr- vagy rektális biopsziát kell előnyben részesíteni.

Osteoblasztos/csontbetegség:

Paget-kór: A diagnózis felállítása elsősorban a jellegzetes csontdeformitások radiológiai képalkotáson történő kimutatásával történik a csontforgalom szérummarkereinek összefüggésében.

Fiziológiás és patológiás csontnövekedés: Általában a diagnózist radiológiai vizsgálatokkal erősítik meg.

Hyperthyreosis: Diagnózis felállítása a pajzsmirigy-stimuláló hormon és a tiroxin szérummérésével.

Hyperparathyreosis:

D. E probléma értékelésével kapcsolatos túlhasznált vagy “elpazarolt” diagnosztikai vizsgálatok.

N/A

A. A klinikai probléma kezelése Emelkedett alkalikus foszfatáz.

Ritkán találkozik az orvos olyan sürgős állapotokkal, amelyekben izoláltan emelkedett az alkalikus foszfatáz, és amelyeket a megfelelő diagnosztikai vizsgálat előtt kezelni kell. Az emelkedett alkalikus foszfatázzal járó sürgősségi állapotokban (pl. akut májelégtelenség, nem hepatobiliáris szepszis, tireotoxikózis) más, specifikusabb leleteket kell találni, amelyek segítenek az orvosnak a specifikus kezelési tervek felé irányítani.

B. A klinikai probléma kezelésének gyakori buktatói és mellékhatásai.

N/A

IV. Mi a bizonyíték?

“AGA Technical Review on the Evaluation of Liver Chemistry Tests”. Gastroenterology. 123. évf. 2002. pp. 1367-1384.

Friedman, SL, McQuaid, KR, Grendell, JH. “Aktuális diagnózis és kezelés a gasztroenterológiában”. McGraw Hill. 2003.

Kaplan, MM. “Alkaline Phosphatase”. The New England Journal of Medicine. 286. kötet. 1972. pp. 200-202.

Kasper, DL, Braunwald, E, Fauci, AS. “Harrison’s Principles of Internal Medicine”. McGraw Hill. 2005.

Pratt, DS, Kaplan, MM. “A kóros májenzim eredmények értékelése tünetmentes betegeknél.”. The New England Journal of Medicine. 342. évfolyam. 2000. pp. 1266-1271.

Sarac, F, Saygili, F. ” Causes of High Bone Alkaline Phosphatase”. Biotechnológia és biotechnológiai berendezések. vol. 21. 2007. pp. 194-197.