- Omalizumab: Un nuevo tratamiento para el manejo del asma
- Introducción
- Tabla 1: Clasificación de la gravedad del asma
- Tabla 2: Pautas de tratamiento del asma
- Omalizumab
- Indicaciones
- Farmacología y farmacocinética
- Ensayos clínicos seleccionados
- Tabla 3. Ensayos clínicos seleccionados de omalizumab pediátrico6,7
- Tabla 4. Ensayos clínicos seleccionados de omalizumab en adultos
- Reacciones adversas al fármaco
- Tabla 5. Reacciones adversas al medicamento notificadas de Omalizumab
- Interacciones medicamentosas
- Embarazo y lactancia
- Parámetros de monitorización
- Dosificación y administración
- Tabla 6. Dosis de omalizumab en miligramos administradas cada 2 ó 4 semanas
- Coste
- Resumen
Omalizumab: Un nuevo tratamiento para el manejo del asma
Volumen VII, Número 1 | Enero/Febrero 2004
Bridgette L. Sims, Pharm.D. Candidato
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Introducción
El asma es una enfermedad crónica con tres componentes diferentes: broncoconstricción, inflamación de las vías respiratorias y remodelación de las mismas. Los síntomas agudos suelen estar causados por broncoespasmos debidos a la hiperreactividad de las vías respiratorias. Los componentes crónicos del proceso inflamatorio incluyen células inflamatorias (por ejemplo, basófilos, células T, mastocitos, neutrófilos, eosinófilos, macrófagos y células epiteliales), degranulación de mastocitos, denudación del epitelio y depósitos de colágeno en la membrana subyacente.1 La inflamación crónica provoca disnea, sibilancias, tos y opresión torácica. La remodelación de las vías respiratorias es un nuevo mecanismo implicado en la fisiopatología del asma. Anteriormente, se pensaba que los síntomas y la inflamación del asma eran reversibles. Sin embargo, las vías respiratorias se adaptan y reparan en respuesta a la inflamación, lo que puede dar lugar a la fibrosis. En algunos pacientes asmáticos, la restricción del flujo de aire y los cambios estructurales observados en las vías respiratorias secundarios a la inflamación crónica pueden ser irreversibles. Esto da lugar a la obstrucción de las vías respiratorias, similar a la observada en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).
En el asma alérgica, se forman anticuerpos IgE contra aeroalérgenos comunes como gatos, perros, ácaros del polvo y moho. Hay dos componentes implicados en el desarrollo del asma alérgica. Uno es la atopia, que es una predisposición genética a una respuesta de IgE a los aeroalérgenos. El segundo componente es la capacidad de desarrollar anticuerpos IgE debido a un desequilibrio entre las citocinas T-helper 1 (Th-1) y T-helper 2 (Th-2). En la inflamación alérgica, las citocinas Th-2, que se expresan en mayor medida que las citocinas Th-1, producen interleucina (IL)-4, -5, -6, -9 y -13, que pueden mediar en la inflamación alérgica.1,2 Cuando los asmáticos atópicos entran en contacto con estos aeroalérgenos comunes, la IgE se libera y se une a los basófilos y los mastocitos. La activación de los basófilos y los mastocitos estimula la liberación de histamina, leucotrienos, factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), interferón tipo II (IFN-γ), interleucina (IL)-1, -2, -3, -4 y -5, y factor de necrosis tumoral (TNF-α). La liberación de estos mediadores provoca la contracción del músculo liso y la broncoconstricción.
La clasificación actual de la gravedad del asma se basa en los síntomas y en las pruebas de función pulmonar (véase la tabla 1), mientras que el tratamiento actual del asma se basa en la gravedad (véase la tabla 2).2,3
Tabla 1: Clasificación de la gravedad del asma
| Clasificación | Síntomas | Función pulmonar |
|---|---|---|
| Paso 1: Suave-Intermitente |
Diurno < 2 veces por semana |
Variabilidad de la FEP < 20% FEV1 > 80% FEP > 80% |
| Paso 2: Medio persistente |
Día > 2 veces a la semana pero < 1 vez al día Noche > 2 veces al mes Las exacerbaciones pueden afectar a la actividad |
FPE Rango de variabilidad de 20%-30% FEV1 > 80% PEF > 80% |
| Paso 3: Moderada-Persistente |
Síntomas diurnos diarios Síntomas nocturnos > 1 vez por semana Las exacerbaciones afectan a la actividad Exacerbaciones > 2 veces por semana Las exacerbaciones duran días Uso diario de agonistas inhalados de cortaagonistas ß2 inhalados |
Variabilidad de la FEP > 30% FEV1 > 60% pero < 80% FEP > 60% pero < 80% |
| Paso 4: Severa-Persistente |
Síntomas diurnos continuos Síntomas nocturnos frecuentes Síntomas que limitan la actividad física Exacerbaciones frecuentes |
Variabilidad de la FEP > 30% FEV1 < 60% FEP < 60% |
Tabla 2: Pautas de tratamiento del asma
| Clasificación | Tratamiento a corto plazo | Tratamiento a largo plazo | Tratamiento adicional |
|---|---|---|---|
| Paso 1: Mild-Intermitente |
Agonista ß2 inhalado de acción corta Uso de inhalador de rescate > 2 veces por semana considerar el tratamiento a largo plazo |
No es necesario | No es necesario |
| Paso 2: Medio persistente |
Agonista ß2 inhalado de acción corta El uso del inhalador de rescate a diario o el aumento de la frecuencia necesitan un tratamiento adicional a largo plazo |
Dosis bajas inhaladas de corticosteroides, cromolino sódico (Intal®), o nedocromil (Tilade®) Teofilina de liberación sostenida, zafirlukast (Accolate®) o zileutón (Zyflo®) |
No se necesita ninguno |
| Paso 3: Moderada-Persistente |
Agonista ß2 inhalado de acción corta El uso de un inhalador de rescate a diario o el aumento de la frecuencia necesitan un tratamiento adicional a largo plazo |
Corticoides inhalados de dosis media O Corticoides inhalados de dosis bajadosis media de corticosteroides más agonista ß2 inhalado de acción prolongada |
Corticosteroides inhalados de dosis media-alta Y Agonista ß2 inhalado de acción prolongada, teofilina de liberación sostenida, o comprimidos de agonistas ß2 de acción prolongada |
| Paso 4: Grave-Persistente |
Agonista ß2 inhalado de acción corta El uso de un inhalador de rescate a diario o el aumento de la frecuencia necesitan un tratamiento adicional a largo plazo |
Corticosteroide inhalado de dosis alta Y Agonista ß2 inhalado de acción prolongada, teofilina de liberación sostenida o comprimidos de agonistas ß2 de acción prolongada |
Corticosteroides orales de acción prolongada |
Omalizumab
La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) aprobó omalizumab (Xolair®; Genentech/Novartis) en junio de 2003.
Indicaciones
El omalizumab está aprobado por la FDA para su uso en el asma de moderada a grave persistencia. Los pacientes elegibles para el tratamiento deben tener >12 años de edad, una prueba cutánea positiva a un aeroalérgeno perenne (por ejemplo, ácaros del polvo, gatos, perros y moho) y ser sintomáticos con corticosteroides inhalados. Un uso no indicado de omalizumab es el tratamiento de la rinitis alérgica, y también se está estudiando su uso en pacientes con alergia a los cacahuetes.
Farmacología y farmacocinética
Omalizumab es un anticuerpo monoclonal IgG que inhibe la unión de la IgE a la superficie de los basófilos y los mastocitos.4 Esto elimina y desactiva la IgE libre y circulante y cualquier IgE que se haya desprendido de los receptores de la superficie celular. La disminución y eliminación de la IgE impide la activación de los basófilos y los mastocitos, previniendo así la hiperreactividad de fase temprana y tardía del asma mediada por la alergia.5
La biodisponibilidad de omalizumab es del 62% tras la administración subcutánea. Alcanza una concentración máxima entre 7 y 8 días después de la administración subcutánea y tiene una vida media de aproximadamente 26 días. Omalizumab se elimina por el hígado a través del sistema reticuloendotelial.4
Ensayos clínicos seleccionados
Omalizumab se ha estudiado en pacientes pediátricos y adultos (Ver Tablas 3 y 4). Los ensayos se centran principalmente en la reducción de las exacerbaciones del asma, la capacidad de disminuir o eliminar los corticosteroides inhalados y la capacidad de aumentar la calidad de vida de los pacientes asmáticos.
En varios de los ensayos descritos, los pacientes sólo tomaban corticosteroides inhalados.6-8 En un estudio de Milgrom y colaboradores (1999), se permitió a los pacientes utilizar corticosteroides inhalados o tanto corticosteroides inhalados como orales.9 Sin embargo, no hubo ningún ensayo que permitiera tratar a los pacientes con agonistas ß2 inhalados de acción prolongada. Las directrices actuales para el asma recomiendan que los pacientes con asma moderada-persistente a grave-persistente reciban el máximo de corticosteroides inhalados con un agonista ß2 de acción prolongada inhalado u oral o teofilina. Además, en el asma grave-persistente, pueden añadirse corticosteroides orales a largo plazo para maximizar el tratamiento.2 Por lo tanto, ninguno de los ensayos maximizó a los pacientes con los estándares de práctica actuales aceptados. Dado que el estudio de Milgrom (1999) incluyó un tratamiento más similar a los estándares, sus resultados pueden ser más aplicables a la práctica.9
Tabla 3. Ensayos clínicos seleccionados de omalizumab pediátrico6,7
| Estudio | Pacientes y tratamiento inicial | Estudio de omalizumab Tratamiento | Puntos finales primarios | Resultados |
|---|---|---|---|---|
| Milgrom et al.6 RDBPC |
n = 334 Edad: 6-12 años Bien controlados con corticosteroides inhalados (dosis equivalentes a 168 a 420 mcg/día de BDP) y broncodilatadores |
BDP inhalado y OMX SC 0.016 mg/kg/IgE (IU/mL) durante 28 semanas o placebo OMZ n=225 Placebo n=109 Fase estable de esteroides: La dosis de DPB se mantiene constante durante 16 semanas Fase de reducción de esteroides: La dosis de DPB se reduce durante 8 semanas hasta la dosis mínima tolerada: Dosis mínima mantenida durante 4 semanas adicionales |
PDB hace reducción, síntomas, espirometría, EA | Reducción media de la dosis de DPB del 100% con OMZ frente al 66,7% con placebo (p=0,001) PDB completamente retirado en el 55% que recibió OMZ frente al 39% que recibió placebo (p=0,004) Fase estable de esteroides: Se produjeron exacerbaciones del asma en el 15,6% que recibió OMZ frente al 22,9% que recibió placebo (p=0,095) Fase de reducción de esteroides: Se produjeron exacerbaciones del asma en el 18,2% que recibía OMZ frente al 38,5% que recibía placebo (p<0,001) No hubo diferencias estadísticas en las puntuaciones de los síntomas ni en la espirometría No hubo EA graves |
| Lemanske et al.7 RDBPC |
Igual que Milgrom et al.6 | Igual que Milgrom et al.6 | Cambio medio desde el inicio en las puntuaciones de CdV relacionadas con el asma | Final de la fase estable de esteroides: No hay diferencias estadísticas en las puntuaciones del PAQLQ entre los grupos Final de la fase de reducción de esteroides: -Mayor cambio medio desde el inicio en las puntuaciones de las actividades (p<0,05) y de los síntomas (p<0,05) con OMZ frente a placebo -No hay diferencia estadística en las puntuaciones de las emociones entre los grupos -El cambio de la puntuación media global desde el inicio fue estadísticamente significativo con OMZ frente a placebo (p<0,05) Final del estudio: Una mayor proporción de pacientes con OMZ lograron una mejoría clínica en la CdV relacionada con el asma |
AE=Eventos adversos
BDP=dipropionato de beclometasona o esteroide inhalado equivalente
DBPC=doble ciego, controlado con placebo, n=número de pacientes en el grupo de estudio
OMZ=omalizumab
PAQLQ=Cuestionario de Calidad de Vida del Asma Pediátrica
QOL=Calidad de Vida
RDBPC=ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo
SC=subcutáneo
Tabla 4. Ensayos clínicos seleccionados de omalizumab en adultos
| Estudio | Pacientes y Tratamiento de referencia |
Tratamiento del estudio de omalizumab | Puntos finales primarios | Resultados |
|---|---|---|---|---|
| Busse et al.8 Encuesta paralela de DBPC |
n=525 pacientes Edad: 12-75 años Corticoides inhalados (dosis equivalentes a 168 a 420 mcg/día de BDP) |
BDP inhalado y OMZ SC 0.016 mg/kg/igE (UI/mL) durante 28 semanas o placebo OMZ n=268 Placebo n=257 Fase estable de esteroides: dosis mantenida constante durante 16 semanas Fase de reducción de esteroides: dosis reducida durante 12 semanas hasta la dosis mínima tolerada |
Número de exacerbaciones durante las fases estable y de reducción de esteroides, reducción de la dosis de esteroides | Fase estable de esteroides: >1 exacerbación en el 14,6% de los pacientes con OMZ frente al 23,3% de los pacientes con placebo (p=0,009) Fase de reducción de esteroides: Menos pacientes con OMZ con exacerbaciones frente al placebo (21,3% frente al 32.3%, respectivamente; p=0,004) Más pacientes con OMZ lograron una >reducción del 50% de la dosis de esteroides (72,4% frente a 54,9%, respectivamente; p<0,001) |
| Milgrom et al.9 RDBPC |
n=317 pacientes Edad: 11-50 años Corticosteroides inhalados (triamcinolona 200 mcg BID o equivalente) O Prednisona oral 20 mg diarios o 40 mg en días alternos y corticosteroides inhalados |
Dosis altas (5.8 mcg/kg/IgE ) o dosis bajas (2.5 mcg/kg/IgE ) IV OMZ durante 20 semanas o placebo OMZ: Dosis alta n=106 Dosis baja n=106 Placebo n=105 Fase estable de esteroides: la dosis se mantiene constante durante 12 semanas Fase de reducción de esteroides: la dosis se reduce durante 8 semanas hasta la dosis mínima tolerada |
Mejoras en las puntuaciones de los síntomas del asma a las 12 semanas Rango: 1 (nada) a 7 (mucho) Media inicial: 4 |
Dosis alta de OMZ Puntuación media de los síntomas 2,8+ 0,1 (p=0,008 frente a placebo) Reducción de la dosis de esteroides orales > 50% en el 78% de los pacientes (p=0,04 frente a placebo) Reducción de la dosis de esteroides inhalados > 50% en el 51% de los pacientes (p=0,07 frente a placebo) Dosis bajas de OMZ Puntuación media de los síntomas 2,8+ 0,1 (p=0,005 vs. placebo) Reducción de la dosis de esteroides orales >50% en el 57% de los pacientes (p=0.23 frente a placebo) Reducción de la dosis de esteroides inhalados > 50% en el 49% de los pacientes (p=0,12 frente a placebo) Placebo Puntuación media de los síntomas 3,1+ 0.1 Reducción de la dosis de esteroides orales > 50% en el 33% de los pacientes Reducción de la dosis de esteroides inhalados > 50% en el 38% de los pacientes |
BDP=dipropionato de beclometasona o esteroide inhalado equivalente
DBPC=doble ciego, controlado con placebo
n=número de pacientes en el grupo de estudio
OMZ=omalizumab
RDBPC=ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo
SC=subcutáneo
Reacciones adversas al fármaco
Algunas de las reacciones adversas al fármaco más comunes de omalizumab incluyen: reacciones en el lugar de la inyección, infecciones víricas, infección del tracto respiratorio superior, sinusitis, dolor de cabeza y faringitis. Otras reacciones adversas al medicamento se describen en la Tabla 5.10,11
Tabla 5. Reacciones adversas al medicamento notificadas de Omalizumab
| Sistema | Reacciones adversas |
|---|---|
| Respiratorias | Faringitis, infección del tracto respiratorio superior, sinusitis, neumonía, exacerbación del asma |
| Sistema nervioso central | Fatiga, dolor, dolor de cabeza, mareos |
| Locales | Reacciones en el lugar de la inyección (hinchazón, enrojecimiento) |
| Dermatológicas | Prurito, dermatitis, urticaria, erupción cutánea |
| Musculoesqueléticas | Dolor de piernas, fractura, dolor de brazo, artralgia |
| Gastrointestinal | Vómitos, gastroenteritis, diarrea |
| Otica | Dolor de oído |
| Varios | Anafilaxia, malignidad, edema ocular, rinitis |
Adaptado de: Lexi-Drugs® online. Monografía de omalizumab. Consultado el 14 de agosto de 2003.
Prospecto de omalizumab. 1 DNA Way, CA:Genentech Inc.; junio de 2003.
Centro de Evaluación e Investigación Biológica de la Administración de Alimentos y Medicamentos. Briefing document on safety BLA STN 103976/0 Rockville, MD: The Department of Health & Human Services; 2003.
Interacciones medicamentosas
Actualmente, no se conocen interacciones medicamentosas con omalizumab. Durante la investigación de omalizumab, no se realizaron estudios formales de interacción con otros medicamentos. Tampoco se ha investigado la evaluación del uso concurrente de omalizumab y la inmunoterapia con alérgenos.4
Embarazo y lactancia
Omalizumab está clasificado como de categoría de riesgo para el embarazo B.1 Un medicamento de categoría B o bien no ha demostrado riesgo fetal en estudios de reproducción animal y no tiene estudios controlados en mujeres embarazadas o bien los estudios en animales han mostrado un efecto adverso pero el efecto adverso en el primer trimestre no se ha confirmado en estudios controlados en mujeres y no hay riesgo en los trimestres posteriores.12 El crecimiento fetal y neonatal no se vio afectado en los estudios en animales. No hay estudios controlados que hayan evaluado el omalizumab en mujeres embarazadas. Las moléculas de IgG atraviesan la placenta, por lo que se recomienda no utilizar omalizumab durante el embarazo. El omalizumab sólo debe utilizarse si es imprescindible para el tratamiento y el beneficio supera el riesgo. Dado que el omalizumab es un anticuerpo IgG y que hay pruebas de que las IgG pueden pasar a la leche materna, cabe esperar que el omalizumab esté presente en la leche materna. Se desconoce en qué medida el omalizumab pasa a la leche humana, por lo que no se sabe si el lactante absorberá una cantidad de omalizumab que sea perjudicial. No se han determinado los efectos adversos de omalizumab en los lactantes. El uso de omalizumab en mujeres lactantes debe hacerse con precaución o evitarse si es posible.4
Parámetros de monitorización
Es importante obtener los niveles basales de IgE y las pruebas de función pulmonar, incluyendo el flujo máximo y el FEV1. Los niveles de IgE no deben utilizarse durante el tratamiento para monitorizar la respuesta del paciente, ya que el omalizumab y la IgE forman complejos que aumentan los niveles totales de IgE en suero, y los ensayos disponibles sólo informan de los niveles totales.13 Durante el tratamiento, es importante monitorizar la frecuencia de los síntomas del paciente junto con las pruebas de función pulmonar. Los niveles de IgE no deben repetirse hasta al menos un año después de la interrupción de omalizumab, ya que los niveles de IgE total permanecen elevados durante un año después de la interrupción del tratamiento.10
Dosificación y administración
La dosis y frecuencia de omalizumab se basan en el peso corporal en kilogramos (kg) y en el nivel de IgE total en suero (UI/mL) obtenido antes de iniciar el tratamiento. Si se producen grandes fluctuaciones de peso, la dosis de omalizumab debe ajustarse en consecuencia. Por lo general, la dosis media oscila entre 150 y 375 mg cada 2 ó 4 semanas. Omalizumab se administra por inyección subcutánea, siendo la dosis máxima por punto de inyección de 150 mg. Si se necesita una dosis superior a 150 mg, puede dividirse y administrarse en varios puntos de inyección. Si se necesita una dosis superior a 450 mg, la dosis puede dividirse por la mitad y administrarse cada 2 semanas en lugar de cada 4 semanas. Las recomendaciones específicas de dosificación se describen en la Tabla 6.10
Tabla 6. Dosis de omalizumab en miligramos administradas cada 2 ó 4 semanas
| Pretratamiento de IgE sérica (UI/mL) |
Peso corporal (kg) | |||
|---|---|---|---|---|
| 30-60 | >60-70 | >70-90 | >90-150 | |
| > 30-100 | 150 q4 semanas | 150 q4 semanas | 150 q4 semanas | 300 q4 semanas |
| >100-200 | 300 q4 semanas | 300 q4 semanas | 300 q4 semanas | 225 q2 semanas |
| >200-300 | 300 q4 semanas | 225 q2 semanas | 225 q2 semanas | 300 q2 semanas |
| >300-400 | 225 q2 semanas | 225 q2 semanas | 225 q2 semanas | 300 q2 semanas |
| >400-500 | 300 q2 semanas | 300 q2 semanas | 375 q2 semanas | No utilizar |
| >500-600 | 300 q2 semanas | 375 q2 semanas | No usar | No usar |
| >600-700 | 375 q2 semanas | No usar | No usar | No usar |
q=cada
Adaptado de: Prospecto de omalizumab. 1 DNA Way, CA:Genentech Inc.; junio de 2003
Coste
El precio medio de venta al por mayor (PMA) de un vial de 150 mg de omalizumab es de 541 dólares. Para una dosis cada 4 semanas, el precio oscilará aproximadamente entre 541 y 1.000 dólares (para 150 mg y 300 mg, respectivamente). Para un año de tratamiento con estas dosis, el coste oscilará entre 10.000 y 16.000 dólares. Para una dosis cada dos semanas, el precio oscilará entre 800 y 1.400 dólares (para 225 mg y 375 mg, respectivamente). El precio total de un mes de tratamiento con dosis cada dos semanas es de 1.600 a 2.700 dólares. Para un año de tratamiento con estas dosis, el coste oscilará entre 20.000 y 32.000 dólares.14
Resumen
Omalizumab es un nuevo agente indicado para el tratamiento del asma alérgica no controlada, de moderada a grave persistente. Los estudios disponibles no evaluaron la eficacia de omalizumab en pacientes a los que se les aplicó el tratamiento farmacológico adecuado en función de la gravedad de la enfermedad. Es necesario realizar estudios en pacientes con asma grave-persistente que siguen siendo sintomáticos con corticosteroides inhalados a dosis altas, un agonista ß2 de acción prolongada, corticosteroides orales a largo plazo e incluso tratamientos adicionales.
En las poblaciones de estudio evaluadas, se han producido mejoras en términos de disminución de las exacerbaciones, mejora de la calidad de vida y disminución de las dosis de corticosteroides inhalados y orales.6-9
Actualmente se desconoce el lugar que ocupa omalizumab en las guías de tratamiento del asma; sin embargo, no se considera un agente de primera línea en el tratamiento del asma alérgica. Debe reservarse como agente de segunda o tercera línea después de la combinación de corticosteroides inhalados y un agonista ß2 de acción prolongada. Omalizumab está actualmente en revisión en el formulario.
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