Epidemiología

La incidencia del fracaso renal agudo (FRA) en pacientes críticos es variable, dependiendo de la definición utilizada y de la población estudiada, pero oscila entre el 30 y el 50%.1 La sepsis y su presentación más grave, el shock séptico, son las principales causas de FRA en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI), representando hasta el 50% de todos los casos.2 La mortalidad debida a la sepsis sigue siendo elevada, especialmente cuando se asocia a una disfunción orgánica como el FRA (con tasas de mortalidad del 20-35%) o en presencia de alteraciones hemodinámicas (mortalidad media del 60%). El desarrollo de FRA durante la sepsis es un factor de riesgo independiente asociado a un aumento de la mortalidad de los pacientes2; en este contexto, el estudio FRAMI, en el que participaron 43 UCI españolas, demostró que la aparición de FRA en pacientes críticos se asociaba de forma independiente a un aumento de la mortalidad, con una odds ratio (OR) de 2,51.3

Definición

Hasta hace poco no existía una definición clara y consensuada de FRA en sepsis. El grupo ADQI (Acute Dialysis Quality Initiative) ha propuesto una clasificación diagnóstica consensuada que ha sido valorada favorablemente por los clínicos y ha permitido estandarizar los trabajos de investigación en este campo.4 La mencionada clasificación se conoce como RIFLE (en referencia a Risk, Injury, Failure, Loss, and End-stage renal failure) (Tabla 1). Los pacientes se clasifican en función de la pérdida de filtrado glomerular (FG) (respecto a la referencia basal de cada paciente) y/o del flujo urinario (FUR) en 5 categorías (seleccionando el criterio que arroja la peor clasificación): riesgo (R), lesión (I), fallo (F), pérdida (L) o insuficiencia renal terminal (E). El FRA en la sepsis se diagnostica en todos los pacientes que cumplen los criterios de sepsis,5 que cumplen algunos de los criterios RIFLE y que carecen de otras condiciones o causas capaces de explicar el FRA, como el uso de medios de contraste o fármacos nefrotóxicos.

La clasificación RIFLE ha sido validada por varios estudios. En un estudio en el que participaron 20.126 pacientes ingresados en un hospital universitario, el 10%, el 5% y el 3,5% de los sujetos alcanzaron las puntuaciones máximas R, I y F en la clasificación RIFLE, respectivamente. La mortalidad de los pacientes aumentaba linealmente con la gravedad de la puntuación RIFLE, lo que permitía predecir la mortalidad de forma independiente.6 Otro estudio en el que participaron 41.972 pacientes ingresados en la UCI informó de una incidencia de FRA del 35,8%. La mortalidad en el grupo sin FRA fue del 8,4%, frente al 20,9%, 45,6% y 56,8% en los que presentaban insuficiencia renal aguda de clase R, I y F, respectivamente. La presencia de FRA de cualquier categoría resultó ser un factor de riesgo de mortalidad independiente.

Con el fin de mejorar la sensibilidad, los criterios RIFLE fueron modificados por el grupo de la Acute Kidney Injury Network (AKIN), que definió el FRA como un aumento de la creatinina sérica de ≥03mg/dl o un aumento porcentual de ≥1,5 veces respecto al valor basal registrado en las 48h previas (Tabla 2).7 Se mantuvo la diuresis como criterio de FRA, aunque se excluyeron la tasa de filtración glomerular y las puntuaciones L y E de RIFLE. La AKIN, a diferencia de la RIFLE, requiere dos mediciones de creatinina con un intervalo de 48 h para establecer el diagnóstico de FRA.

Algunos autores han comparado RIFLE frente a AKIN en pacientes sometidos a cirugía cardíaca8 o ingresados en la UCI.9 En general, la mortalidad es comparable con ambos métodos y tiende a aumentar con la gravedad del FRA, lo que confirma que el daño renal agudo se correlaciona con la mortalidad de los pacientes.

Patogénesis

El estudio de los mecanismos implicados en el desarrollo del FRA en la sepsis está limitado por los escasos estudios histológicos en humanos, debido al riesgo que conlleva el proceso y a su carácter frecuentemente irreversible, y por la imposibilidad de medir los valores del flujo microcirculatorio renal.

Flujo sanguíneo renal en la sepsis

La posición clásica en los pacientes sépticos es que el principal mecanismo subyacente al FRA es la isquemia o la hipoperfusión, sugiriendo que la disminución del flujo sanguíneo renal (FRA) y la vasoconstricción renal son los eventos característicos de la sepsis. Además, las principales intervenciones para el tratamiento del FRA en la sepsis han sido la reposición de volumen en pacientes ya reanimados,10 y el uso de vasodilatadores renales como la dopamina y el fenoldapam, aunque hay pocas pruebas de su utilidad.11

En efecto, los procesos fisiopatológicos inherentes a la sepsis, como la hipovolemia absoluta y relativa debida a la vasoplejía (vasodilatación patológica) y a la fuga capilar, la disfunción miocárdica y el deterioro de la oxigenación, entre otros aspectos, sugieren que la disminución del transporte de oxígeno puede ser un mecanismo relevante en el FRA -principalmente en las fases iniciales o en la sepsis acompañada de shock cardiogénico-. Sin embargo, la mayoría de los estudios que sugieren una etiología isquémica para el FRA en la sepsis se derivan de modelos animales de isquemia y reperfusión.12,13 Estos modelos no son consistentes con la fisiopatología clásica de la sepsis resucitada, caracterizada por un alto gasto cardíaco (GC) y una baja resistencia periférica.

El estudio del FRA en la sepsis humana es complejo, debido a la dificultad de medirlo de forma continua. Los estudios en animales sépticos han arrojado resultados contradictorios en relación con la FBR. Algunos estudios indican que durante las fases tempranas de la sepsis, o tras una dosis en bolo de endotoxina, el FBR disminuye.14,15 Estos modelos de endotoxemia inducen un estado proinflamatorio inicial que no se encuentra en la sepsis verdadera, donde el aumento de los mediadores inflamatorios es gradual y no explosivo como en los modelos mencionados.16 Otros estudios más recientes subrayan el hecho de que, en condiciones normales, el FBR es varias veces mayor que el requerido por las necesidades metabólicas renales reales, ya que el FBR se destina más a la filtración glomerular que al transporte renal de oxígeno. Estos estudios muestran que en la sepsis reanimada, es decir, cuando se observa característicamente un gasto cardíaco normal o elevado y una vasodilatación sistémica, el FBR es normal o incluso está aumentado.17,18 Un estudio realizado en un modelo porcino de sepsis hiperdinámica descubrió que el FBR estaba generalmente aumentado, y particularmente aumentado hacia la médula renal.19 Otro estudio realizado en 8 pacientes sépticos, en el que se estimó el FBR de forma invasiva mediante termodilución, demostró que el FRA se desarrollaba en ausencia de alteraciones del FBR.20 Una revisión sistemática de 160 estudios experimentales sobre la sepsis y el FRA descubrió que el principal factor determinante de la normalidad del FBR en la sepsis era el gasto cardíaco (GC). Un GC alto o normal se asocia a una FBR preservada, mientras que un GC bajo -es decir, una sepsis no resucitada o una sepsis asociada a un shock cardiogénico- se asocia a una FBR baja.18

Así pues, aunque la hipoperfusión renal puede desempeñar un papel en los estados de bajo flujo, como la sepsis no reanimada, estudios recientes muestran que, una vez establecido el estado hiperdinámico característico de la sepsis, la hipoperfusión o la isquemia renal no son mecanismos relevantes.17

Histología renal en la sepsis

Los cambios histológicos renales observados en la sepsis son escasos e inespecíficos.15 Una revisión sistemática encontró que sólo el 22% de 184 pacientes mostraban evidencia de necrosis tubular aguda (NTA), y concluyó que la evidencia experimental y clínica humana existente no apoya la idea de la NTA como manifestación o mecanismo característico del FRA séptico.21 La histología de la IRA séptica es heterogénea, siendo los hallazgos relevantes la infiltración leucocitaria (predominantemente de células mononucleares), cierto grado de vacuolización de las células tubulares, la pérdida del borde en cepillo y la apoptosis.22,23 Otras alteraciones descritas son la disfunción de las uniones estrechas intercelulares, lo que favorece el reflujo de líquido tubular a través del epitelio,24 y la disfunción de la membrana basal, con el consiguiente desprendimiento de células hacia la luz tubular. Esto, a su vez, se asocia a la aparición de células tubulares o cilindros en el sedimento de orina. Estos cilindros celulares producen una microobstrucción del flujo urinario tubular (UF), con cese del FG en la unidad nefronal afectada. La ausencia de necrosis en el 70% de los pacientes es compatible con la evidencia existente de que otros mecanismos diferentes a la isquemia contribuyen al desarrollo del FRA durante la sepsis.8,10

La apoptosis, o muerte celular programada, que a diferencia de la necrosis no induce inflamación local,25 ha sido descrita como uno de los fenómenos fisiopatológicos presentes durante el FRA en la sepsis.21,22,26 La apoptosis se observa en el 2-3% de las células tubulares durante la sepsis, y es más frecuente en los túbulos distales.22 El factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) desempeña un papel importante en la inducción de la apoptosis tubular renal; sin embargo, la relevancia de la apoptosis como mecanismo de FRA in vivo sigue siendo objeto de estudio.

Filtración glomerular en la sepsis

Dado que en la mayoría de los casos de sepsis el gasto cardíaco es normal o elevado, el FBR se considera normal. Un estudio reciente en ovejas sépticas ha demostrado que, en efecto, la FBR está elevada en asociación con el GC hiperdinámico, aunque la resistencia vascular renal (RVR) está disminuida, con una reducción secundaria de la tasa de filtración glomerular y un aumento asociado de la concentración de creatinina en plasma.27 La caída de la RVR puede explicarse por un aumento de la liberación de óxido nítrico (NO). La cascada proinflamatoria induce la expresión de la óxido nítrico sintetasa inducible (iNOS) en la médula renal28 , en las células mesangiales glomerulares y en las células endoteliales de los vasos sanguíneos renales28 , lo que provoca una liberación intensa y prolongada de NO. Por otro lado, la acidosis inherente al shock séptico, y la disminución de los niveles de ATP en las células del músculo liso vascular, favorecen la hiperpolarización celular como resultado de la liberación de potasio de la célula a través de los canales de potasio de membrana dependientes de ATP, lo que a su vez contribuye a la vasodilatación renal a través de la resistencia a las catecolaminas y a la angiotensina II. Asimismo, la recuperación de la función renal se asoció a una recuperación del RVR asociada a una disminución del RBF. Este estudio sugiere que la pérdida de regulación de la presión del FG participa como mecanismo de FRA en la sepsis, incluso en presencia de un aumento del FBR.

La presión de filtración glomerular depende del diámetro de las arteriolas aferentes y eferentes. La constricción de la arteriola aferente y/o la vasodilatación de la arteriola eferente pueden dar lugar a reducciones del FG y de la UF. La vasodilatación aferente participa como mecanismo del FRA en la sepsis, aunque la arteriola eferente desempeña un papel aún mayor (FRA hiperémico), generando una caída del FG y del UF. Sin embargo, la falta de mediciones directas del FRA en la sepsis humana limita la extracción de conclusiones.

Hemodinámica intrarrenal durante la sepsis

A pesar de la preservación del FRA en la sepsis reanimada, la distribución intrarrenal del flujo sanguíneo puede estar alterada, con un predominio del flujo cortical sobre el medular -situación conocida como «redistribución corticomedular», y que es responsable de la hipoxia medular.29 Un estudio reciente en animales estableció mediciones diferenciadas del flujo sanguíneo crítico y medular mediante flujometría Doppler láser intrarrenal durante la sepsis. Ambos flujos permanecieron estables, y el uso de noradrenalina -un vasoconstrictor adrenérgico- aumentó significativamente el flujo en ambas regiones. Esto sugiere que los mecanismos de compensación están activos durante la sepsis hiperdinámica.30 Es probable que se produzcan modificaciones en el flujo sanguíneo intrarrenal durante la sepsis, pero las pruebas sugieren que los mecanismos de compensación están activos, y que dichas modificaciones no representan un mecanismo predominante.

Inflamación y estrés oxidativo

Otros mecanismos, aparte de los hemodinámicos, también participan en la génesis del FRA en la sepsis. Se ha examinado la respuesta inflamatoria inherente a la sepsis como mecanismo directo del FRA. Diferentes mediadores implicados en la sepsis, junto con la respuesta neuroendocrina, participan en la patogénesis del FRA séptico.31,32 Los riñones son especialmente sensibles al daño inducido por los mediadores. Tanto las células mesangiales como las tubulares son capaces de expresar citocinas proinflamatorias como la interleucina (IL)-1, la IL-6 y el TNF-α.33 Se ha descubierto que tanto la IL-1 como el TNF-α actúan como inductores del FRA en la sepsis.34 Los ratones con deficiencia de receptores de TNF-α son resistentes al desarrollo del FRA mediado por endotoxina, y presentan menos apoptosis tubular y menor infiltración de células mononucleares.35 Sin embargo, el uso de anticuerpos anti-TNF-α durante la sepsis no ha podido mejorar la supervivencia ni prevenir el desarrollo del FRA.36

Los mecanismos propuestos para explicar cómo la IL-1 y el TNF-α producen FRA durante la sepsis incluyen la inducción de un aumento de la liberación de citoquinas, amplificando la cascada inflamatoria; el favorecimiento de la expresión del factor tisular, que promueve la trombosis local37; la inducción de la apoptosis de las células tubulares38; y principalmente la elevación del estrés oxidativo regional a través de una mayor producción de especies reactivas del oxígeno (ROS).

El estrés oxidativo en la sepsis está relacionado con un aumento de la producción de ERO, y con la reducción concomitante de los niveles de antioxidantes a través del consumo o la disminución de la ingesta39.-41 La cascada proinflamatoria induce la expresión de iNOS en la médula renal,28 en las células mesangiales glomerulares y en las células endoteliales vasculares renales28 , con el consiguiente aumento de los niveles de NO durante la sepsis. El NO tiene efectos tanto beneficiosos como perjudiciales durante la sepsis. Los niveles basales de NO son necesarios para mantener la FBR y el flujo intrarrenal durante la sepsis, especialmente a nivel arteriolar aferente28 , y para favorecer la biogénesis mitocondrial celular (resíntesis).42,43 Sin embargo, el NO también es un radical libre, y cuando se produce en exceso es capaz de inhibir la cadena de fosforilación oxidativa y reducir el consumo de oxígeno.44 Además, el NO puede interactuar con otros ROS para formar especies reactivas más tóxicas, como el peroxinitrito,45-47 que puede causar daños en el ADN, las proteínas y las membranas, lo que provoca un aumento de la permeabilidad mitocondrial.48,49 El aumento de la permeabilidad mitocondrial se asocia a una disminución del gradiente electroquímico y de la síntesis de ATP, así como a la activación de las vías de apoptosis.50 La intensidad del daño oxidativo se correlaciona con la intensidad del daño mitocondrial y con la supervivencia.48,51 Varios estudios, incluido uno de nuestro propio grupo, han demostrado que no sólo hay un aumento de las ERO durante la sepsis, sino también una disminución de los niveles de antioxidantes, relacionada con la intensidad del proceso séptico.52-55

Coagulación y microcirculación

La sepsis se caracteriza por un estado protrombótico y antifibrinolítico,56 y la disfunción microcirculatoria asociada se ha descrito como un mecanismo relevante en el desarrollo del fallo multiorgánico en la sepsis, con una asociación a la mortalidad.57 La disfunción endotelial es inducida por la cascada inflamatoria, y se caracteriza por un aumento en la expresión del factor tisular, que a su vez activa la cascada de la coagulación. A nivel renal, se han descrito depósitos de fibrina en los capilares glomerulares durante la sepsis, aunque un estudio reciente ha demostrado que la trombosis arterial/arteriolar renal no es frecuente en la sepsis, y no está asociada a la presencia de coagulación intravascular diseminada.22

Disfunción mitocondrial

La disfunción mitocondrial se describe como la incapacidad de la célula para mantener sus funciones metabólicas a pesar de un adecuado transporte de oxígeno, debido a la imposibilidad de utilizar el oxígeno disponible para la síntesis de ATP.58 Brevemente, las mitocondrias deben acoplar el transporte de sustratos ricos en energía a la generación de un gradiente electroquímico transmembrana que permita la síntesis de ATP. Para que este proceso sea eficiente, debe haber una función adecuada de los complejos de fosforilación oxidativa (complejos I-IV más ATP sintasa),59,60 la integridad estructural de la membrana mitocondrial (fundamentalmente la membrana interna),61,62 un suministro suficiente de sustrato,63,64 y un número suficiente de mitocondrias.65,66 Pocos estudios han evaluado la función celular en la IRA séptica. Basándose en la perfusión continua de lipopolisacárido (LPS), un estudio no observó alteraciones en la función mitocondrial renal,67 aunque un estudio más reciente en cerdos con sepsis de origen intraabdominal informó de una alteración en la función mitocondrial renal, asociada a un aumento de los niveles de marcadores de estrés oxidativo.68

Daños distales causados por la ventilación mecánica

El uso de pequeños volúmenes tidales (VT) (6ml/kg de peso ideal) en la ventilación mecánica (VM) durante el síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA) reduce la mortalidad entre estos pacientes.69 Uno de los mecanismos propuestos para explicar la mortalidad asociada al SDRA y a la VM es la liberación de mediadores sistémicos generados a nivel pulmonar en situaciones de alta VT. Un interesante estudio demostró que los animales ventilados con valores elevados de TV presentan mayor apoptosis tubular y disfunción renal asociada. De hecho, al cultivar células renales in vitro con plasma de animales sometidos a alta TV, las células mostraron igualmente una mayor tasa de apoptosis.70

Biomarcadores en sepsis y FRA

El uso de la creatinina y la UF para el diagnóstico y pronóstico de la FRA durante la sepsis (criterios RIFLE y AKIN) plantea varias limitaciones. La elevación de la creatinina plasmática es un fenómeno tardío, y para que se produzca dicha elevación debe estar asociada a una disminución importante de la capacidad de FG. La clasificación RIFLE no define claramente el valor basal de la función renal del paciente, a diferencia de la clasificación AKIN, que exige la obtención de dos mediciones de creatinina con un intervalo de 48 horas. Por otro lado, la UF como criterio diagnóstico de FRA está condicionada por la volemia del paciente y el uso de diuréticos. La mayoría de los estudios incluidos en los análisis RIFLE y AKIN son retrospectivos y no midieron la UF cada 6 ó 12h; por ello, sólo el 12% de ellos utilizaron ambos criterios (aumento de la creatinina y de la UF) para diagnosticar el FRA. Los estudios que utilizaron ambos criterios informaron de una menor mortalidad que los que sólo utilizaron la creatinina como criterio diagnóstico, lo que sugiere que la disminución del UF es más benigna y/o reversible que el aumento de la creatinina.

La necesidad de establecer marcadores que permitan un diagnóstico más precoz y sensible del FRA que la elevación de la creatinina o la disminución del UF ha llevado a la búsqueda de biomarcadores de origen renal que reflejen el daño celular en fases tempranas de la enfermedad.

La lipocalina asociada a la gelatinasa de neutrófilos (NGAL) es una proteína de 24kDa que se expresa normalmente en bajas concentraciones en diferentes tejidos humanos (riñones, pulmones, estómago y colon), y se encuentra en los gránulos secundarios de los neutrófilos. La NGAL se libera cuando estas células se activan, especialmente en respuesta a infecciones bacterianas. La transcripción y liberación de NGAL se induce intensamente en presencia de daño epitelial.

En el FRA, la NGAL se libera rápidamente de los túbulos renales proximales tras un daño isquémico71 o tóxico,72 y sus niveles pueden medirse en plasma y orina. En una reciente revisión73 en la que participaron más de 4000 pacientes con riesgo de FRA debido a sepsis, cirugía cardíaca, exposición a medios de contraste o trasplante, se descubrió que la NGAL está significativamente elevada en aquellos individuos que desarrollan FRA, y que esta elevación precede significativamente al diagnóstico clínico de FRA. También se han descrito elevaciones de los niveles plasmáticos y urinarios de NGAL en pacientes sépticos.74 Las concentraciones plasmáticas y urinarias de NGAL se correlacionan con el grado de disfunción renal establecido por el RIFLE o el AKIN.75,76 Sin embargo, un estudio reciente sugiere que la elevación de NGAL en orina es un mejor predictor de FRA en la sepsis que la elevación de NGAL en plasma, que es menos específica -posiblemente debido a la activación de los neutrófilos circulantes.74

La interleucina 18 es una citocina proinflamatoria que se transcribe y libera en los túbulos renales proximales y que puede detectarse fácilmente en la orina tras un daño isquémico.77 No parece aumentar en condiciones de infección, FRA prerrenal o insuficiencia renal crónica. Este marcador se describió inicialmente en pacientes sometidos a cirugía cardíaca en los que se observó que la IL-18 se elevaba precozmente antes del diagnóstico clínico de FRA, con un área bajo la curva (AUC-ROC) de 0,75.78 La IL-18 también se ha descrito como un buen predictor de FRA en pacientes críticos en general, y en pacientes sépticos.79

KIM-1 (molécula de lesión renal-1) es una glicoproteína transmembrana que muestra un marcado aumento de expresión por parte de la célula de los túbulos renales proximales en respuesta a estímulos isquémicos o tóxicos. Sus concentraciones pueden detectarse en la orina y se observa que aumentan en los pacientes con FRA. Este marcador podría ser útil para predecir la necesidad de diálisis o la mortalidad intrahospitalaria en pacientes con FRA de diferente origen y gravedad.80

Tratamiento

Las limitaciones en el establecimiento de un modelo fisiopatológico de FRA han retrasado el desarrollo de tratamientos farmacológicos exitosos, y en la actualidad gran parte del tratamiento del FRA en la sepsis se centra en el soporte de la función renal. El tratamiento del FRA en los pacientes sépticos es complicado, debido a la inestabilidad hemodinámica existente y a la disfunción multiorgánica asociada. Por ello, en los últimos años se han desarrollado numerosas técnicas de terapia renal sustitutiva (TRS), tanto continuas como intermitentes, aunque la falta de evidencia a favor de una técnica sobre el resto ha impedido en gran medida su aplicabilidad clínica.81-85

Las diferentes técnicas desarrolladas se basan fundamentalmente en dos principios: difusión y convección, o una combinación de ambas. Mientras que las técnicas de difusión (hemodiálisis) se utilizan preferentemente como terapia sustitutiva no antiinflamatoria, y en pacientes hemodinámicamente estables, las técnicas de convección (hemofiltración) permiten una mayor estabilidad hemodinámica y el logro de balances hídricos negativos, con menor repercusión sistémica.86-88 Sin embargo, la hemodiálisis más prolongada permite la sustitución de la función renal y el logro de balances negativos incluso en pacientes inestables. Por otro lado, las técnicas de hemofiltración no sólo permiten el soporte renal, sino también la posibilidad de modular la respuesta inflamatoria a través de la eliminación de compuestos inflamatorios (citoquinas) de mayor peso molecular.89,90 La hemofiltración con mayores dosis de ultrafiltrado, denominada hemofiltración de alto volumen (tasa de ultrafiltración >35ml/kg/h), se asocia principalmente con una reducción de la necesidad de vasopresores,91-93 aunque algunos estudios también la han relacionado con mejoras en la microcirculación94 y la supervivencia.92

Sin embargo, aunque algunos estudios sugieren beneficios del uso de la hemofiltración continua en pacientes hemodinámicamente inestables más allá de los ofrecidos por las técnicas de hemodiálisis intermitente,95 todavía no hay evidencia suficiente de la superioridad de la TRR continua sobre la hemodiálisis intermitente (HID) en términos de mortalidad o de recuperación de la función renal.96,97 El uso de la diálisis peritoneal se relaciona con un aumento de la mortalidad, por lo que no se recomienda en la IRA asociada a la sepsis.98

Conclusiones

La insuficiencia renal aguda asociada a la sepsis es frecuente, e implica una mayor complejidad de manejo y mortalidad. Están implicados una serie de mecanismos patogénicos aún poco conocidos, lo que ha limitado las estrategias de abordaje de la enfermedad. En la actualidad, las técnicas de soporte renal permiten reemplazar la función renal de manera eficiente, y hay evidencia de que pueden modular la respuesta inflamatoria.

Apoyo financiero

Fondecyt 11100247 (Tomás Regueira).

Conflictos de interés

Los autores no tienen conflictos de interés que declarar.