KESKUSTELU

IGE:tä koskeva tutkimus on keskittynyt lähes yksinomaan lapsuudessa ja nuoruusiässä puhkeaviin osasyndroomiin. Aikuisilla, joilla on yksittäisiä tai harvinaisia toonis-kloonisia kohtauksia ja negatiivisia EEG-tutkimuksia, katsotaan yleensä olevan epävarmasta syystä johtuva osittainen epilepsia, ja aikuisiän IGE:tä harkittaisiin harvoin. Aikuispotilaat, joiden sähkökliininen kuva on yhteensopiva IGE:n kanssa, edustavat usein lapsuuden epilepsian uusiutumista; useat tutkijat ovat kuitenkin raportoineet de novo -IGE:stä aikuisiällä.6-,16 Aikuisiällä alkaneiden tapausten osasyndroomia ja genetiikkaa on yritetty luonnehtia niukasti.7,10,16

Ensimmäisessä kohtauspoliklinikassamme – joka palvelee pääasiassa myöhäislapsuudesta aikuisikään siirtyvää populaatiokuntaa – 28 %:lla tapauksistamme IGE:n oireyhtymä on alkanut 20 vuoden iässä tai myöhemmin. Tämä vastaa Gastautin vuonna 1981 antamaa raporttia, jonka mukaan 35 % hänen IGE-tapauksistaan alkoi 18 ikävuoden jälkeen, ja näistä 95 %:lla IGE alkoi ennen 50 ikävuotta.6 Aikuisiällä alkaneen IGE:n suhteellisen usein tapahtuva tunnistaminen meidän klinikallamme liittyy luultavasti käytäntöön, jonka mukaan negatiivisissa tapauksissa tehdään varhainen postiktaalinen EEG ja sen jälkeen univaje-EEG. Tämä johtaa korkeampaan diagnostiseen saantoon ensimmäisten kohtausten kohdalla.3 Kuvassa 1⇑ esitettyä tapauksiemme kohtausten alkamisen ikäjakaumaa ei pidä tulkita todellisena väestötaajuusjakaumana, sillä klinikkamme on painottunut nuoriin ja aikuisiin, joten lapsuudessa alkaneet IGE-tapaukset (esimerkiksi lapsuusiän poissaoloepilepsia) ovat aliedustettuina.

Ei ole olemassa mitään selkeää ikärajaa, jossa perinteinen IGE loppuu ja myöhään alkanut IGE alkaa. Kansainvälinen luokitus ei määrittele IGE:n alasyndroomien alkamisikärajoja. Vaikka lapsuuden tai ”nuoruusiän” alkamista korostetaan, Janz on osoittanut kaavamaisesti, että hän hyväksyy kaksikymppiset tapaukset klassisen IGE:n piiriin.17 Samanlainen ongelma on keskilapsuudessa, kun erotetaan toisistaan lapsuusiän poissaoloepilepsia ja nuoruusiän poissaoloepilepsia; ensin mainittu alkaa tyypillisesti 4-8 vuoden iässä, jolloin poissaolot ovat yleisiä (”pyknoleptisiä”), ja jälkimmäinen 10-17 vuoden iässä, jolloin poissaolot ovat harvinaisia. Lapset, joilla tiheät poissaolokohtaukset alkavat 11-vuotiaana tai harvinaiset kohtaukset 9-vuotiaana, eivät pysty tekemään selvää ikäeroa lapsuusiän ja nuoruusiän poissaoloepilepsian välillä.1,17 Valitsimme 20 vuoden iän käytännölliseksi rajavuodeksi ”aikuisten” IGE:lle. Neljätoista tapausta alkoi 20-25 vuoden iässä, ja nämä nuoret aikuistapaukset saattavat sisältää osan klassisen nuoruusiän IGE:n jakauman ”hännästä”. Eräässä hiljattain julkaistussa myöhäistä IGE:tä käsittelevässä artikkelissa kuvattiin potilaita, joiden alkamisikä vaihteli 18 ja 50 vuoden välillä, mutta mediaani oli 20 vuotta, mikä osoittaa, että puolet heidän otoksestaan kuului 18 ja 20 vuoden väliseen aikakauteen.16 Siihen, että ikävaihtoehtomme oli järkevä, viittaa geneettisen analyysimme vertailu 20-luvun alkupuolella olevan aikakauden kanssa ja ilman sitä, jossa ei havaittu mitään eroa (taulukko 1⇑). Kun geneettinen arkkitehtuuri ja todelliset geenit, jotka määräävät tietyt oireyhtymät lapsuudessa, nuoruudessa ja aikuisuudessa, tunnetaan, IGE:n parempi luokittelu voi tulla esiin.

Vaikka aikuisiän IGE:n alaikärajasta voidaan kiistellä, puhkeamisikäjakauma on laaja, ja vanhin tapauksemme oli puhkeamishetkellä 75-vuotias. Loiseau ja kollegat etsivät tapauksia, joissa IGE alkoi 60 ikävuoden jälkeen, eivätkä löytäneet yhtään tapausta aineistostaan, mutta löysivät viisi tapausta eurooppalaisesta kirjallisuudesta.9 Viidellä tapauksellamme 34:stä oli alkamisikä yli 40 vuotta; kolmella oli aikuisiällä alkaneet toonis-klooniset kohtaukset ja kahdella aikuisiällä alkanut myokloninen epilepsia. Kohtaukset olivat harvinaisia kaikissa viidessä tapauksessa, ja ne olivat provosoituja kolmessa tapauksessa. Perhehistoria oli positiivinen epilepsian suhteen kolmella viidestä; sairastuneiden ensimmäisen ja toisen asteen sukulaisten esiintymistiheys ei eronnut tässä pienessä viiden hengen otoksessa verrattuna koko myöhään alkaneen IGE:n ryhmään (tietoja ei ole esitetty).

Klassiset IGE:n alasyndroomat luokitellaan kohtaustyypin mukaan. Vastaavasti aikuisiällä alkaneissa IGE-tapauksissamme pystyimme erottamaan erilaisia kliinisiä alatyyppejä. Suurimmalla osalla potilaistamme (74 %) toonis-klooniset kohtaukset olivat ainoa epilepsian ilmenemismuoto. Gastaut’n sarjassa 98 %:lla oli pelkästään yöllisiä grand mal -kohtauksia tai toonis-kloonisia kohtauksia, kun taas poissaolokohtaukset tai myoklooniset nykäykset olivat poikkeuksellisia.6 Sitä vastoin pystyimme tunnistamaan kuusi tapausta (18 %), joilla oli myokloonisia nykäyksiä ja toonis-kloonisia kohtauksia. Gilliam ja työtoverit kuvasivat 11 aikuista, joilla oli hiljattain alkanut epilepsia ja joilla oli myokloonisia nykäyksiä, toonis-kloonisia kohtauksia sekä piikkejä ja aaltoja tai polyspiikkejä ja aaltoja EEG:ssä, ja arvioivat, että nämä tapaukset käsittivät 0,5 % kaikista uusista epilepsialähetteistä ja 10 % kaikista uusista IGE-lähetteistä.10

Vain kolmella tapauksellamme 34:stä tapauksestamme esiintyi poissaolokohtauksia. Aikuisiällä, erityisesti keski-ikäisillä naisilla, de novo ilmeneviä poissaolokohtauksia on kuvattu.12-,14 Näillä potilailla on tavallisesti sekava tila ja silmäluomien räpyttelyä tai myoklonusta, jonka vaikeusaste vaihtelee. Panayiotopoulos ym. kuvasivat myös aikuisiällä alkaneen IGE:n tapauksia, joissa esiintyi harvoin toonis-kloonisia kohtauksia, lieviä ja usein tunnistamattomia ”haamupoissaoloja” ja usein poissaolotiloja.15

Klassisella IGE:llä on geneettinen etiologia, ja sen periytyminen on monimutkaista. Perhe- ja kaksostutkimukset viittaavat IGE:n alasyndroomien yhteiseen geneettiseen alkuperään, ja näiden alasyndroomien määrittelyyn liittyy jonkin verran geneettistä spesifisyyttä.1,20 Aikuisiällä alkaneiden IGE-tapaustemme sukutauluanalyysi osoitti, että 34 tapauksesta 19:llä (56 %) oli lähisukulaisia, joilla oli epilepsia. Positiivinen epilepsian sukuhistoria aikuisiän IGE-potilaiden sukulaisilla todettiin 28 prosentissa Oller-Daurellan ja Sorelin7 raportoimista tapauksista ja joissakin muiden tutkijoiden raportoimissa tapauksissa.10,11,16,21

Erojen puuttuminen sairastuneiden sukulaisten frekvenssissä klassisen ja aikuisiän IGE-potilaan sukulaisten välillä tutkimuksessamme (taulukko 1⇑) on sopusoinnussa sen kanssa, että myöhäisen IGE-potilaan IGE-potilaalla on myös geneettinen etiologia. Useimmilla myöhään alkaneiden tapauksiemme sairastuneilla sukulaisilla kohtaukset alkoivat nimittäin lapsuudessa tai nuoruudessa (tietoja ei ole esitetty), ja vaikka spesifisiä epilepsiaoireyhtymiä ei määritetty useimmissa tapauksissa, joillakin sukulaisilla oli klassinen IGE. Esimerkki on esitetty kuvassa 2⇑, jossa samassa suvussa esiintyy klassista lapsuusiän poissaoloepilepsiaa ja aikuisiällä alkavaa poissaoloepilepsiaa. Tämä viittaa siihen, että klassisilla ja myöhään alkavilla IGE-tapauksilla on yhteisiä geneettisiä determinantteja, mutta tämän hypoteesin muodollinen testaaminen edellyttäisi yksityiskohtaisempaa fenotyypin määritystä suuressa joukossa sukulaisia, joilla on molempia IGE-tyyppejä.

Japanilaisilla on kuvattu autosomaalinen dominantti primaarinen yleistynyt epilepsia, jolla on aikuisiän alkamisvaihe – aikuisten aikuisten myoklonaalinen epilepsia (Familyial Adult Myoclonic Epilepsy, FAME)22,23 . FAME:lle on ominaista ylä- ja alaraajojen myoklonus, harvinaiset toonis-klooniset kohtaukset ja yhteys kromosomiin 8q24.22,23 Yleisesti ollaan yhtä mieltä siitä, että kyseessä on erillinen oireyhtymä, jolle on ominaista ja tunnusomaista sormien vapiseva liikehdintä ja progressiivisesti paheneva myoklonus – piirteitä, joita ei esiinny klassisessa IGE:ssä tai potilailla, joilla on aikuisiällä alkava myokloninen epilepsia. Kliininen oireyhtymä ja periytymistapa erottavat FAME:n aikuisiällä alkavasta IGE:stä.

Kuten aiemmin julkaistuissa tapauksissa havaitsimme aikuisiällä alkavan IGE:n olevan hyvänlaatuinen epilepsia, johon liittyy harvinaisia kohtauksia, jotka yleensä laukeavat univajeen tai alkoholin liikakäytön seurauksena.6,7 Havaitsimme erilaisia alisyndroomia vallitsevan kohtaustyypin perusteella, joista aikuisiällä alkavat toonis-klooniset kohtaukset olivat yleisin. Kohtaukset saatiin hallintaan lääkehoidolla tai parantamalla elämäntapoja, ja 31 kuukauden keskimääräisen seurannan jälkeen vain 10 prosentilla oli satunnaisia kohtauksia ilman provokaatiota. Tietomme viittaavat siihen, että aikuisiän IGE on geneettinen sairaus, johon liittyy harvinaisia kohtauksia, jotka esiintyessään johtuvat usein provokaatiosta. Ilmeinen kysymys on, miksi kohtauksia ei esiintynyt teini-iässä, jolloin provosoivat tekijät ovat yleensä yleisiä. Ehkäpä IGE:n oligogeeniseen arkkitehtuuriin kuuluu geenejä, joiden ilmentyminen on suurimmillaan aikuisiässä, ja juuri nämä geenit vaikuttavat erityisesti aikuisiällä puhkeaviin tapauksiin.

Aikuisiällä puhkeavan IGE:n tunnistamisella on merkitystä tarkan diagnoosin ja hoidon kannalta. Aikuiset, joilla on yksittäisiä tai laajalle levinneitä toonis-kloonisia kohtauksia ja joiden suvussa on esiintynyt epilepsiaa, ovat ensisijaisia ehdokkaita aikuisiän IGE:hen. Kun aikuisella on uusia kohtauksia, kasvaimet ja muut tilaa vievät vauriot tai degeneratiiviset häiriöt ovat tärkeitä diagnostisia näkökohtia. Aikuisiällä alkaneen IGE:n diagnosointi sähkökliinisten kriteerien perusteella voi lievittää huolta tällaisista häiriöistä, välttää tarpeettomia tutkimuksia, ohjata asianmukaiseen hoitoon ja mahdollistaa optimistisen ennusteen. Lisäksi sukutauluanalyysimme viittaa siihen, että aikuisiän IGE:llä, kuten klassisella IGE:llä, on geneettinen alkuperä, ja tällaiset tapaukset olisi sisällytettävä analyyseihin, joissa etsitään IGE:n geenejä.