Alma Rystedt1, Kerstin Brismar2, Sten-Magnus Aquilonius3, Hans Naver4, Carl Swartling1,5*

1Hidroosiklinikka, Tukholma, Ruotsi
2Molekyylilääketieteen ja kirurgian osasto, Karolinska Institutet, Tukholma, Ruotsi
3Die neurotieteen osasto, neurologia, Uppsalan yliopisto, Uppsalan yliopistollinen sairaala, Uppsala, Ruotsi
4Sisätautien osasto, neurologia, Nyköpingin sairaala, Nyköping, Ruotsi
5Lääketieteellinen tiedekunta, ihotautien ja venerologian osasto, Uppsalan yliopisto, Uppsala, Ruotsi

Abstract

Hyperhidroosi on sosiaalinen, emotionaalinen ja ammatillinen invaliditeetti, joka koskettaa lähes kolmea prosenttia väestöstä. Hyperhidroosia sairastavilla potilailla on erittäin kielteinen vaikutus elämänlaatuun, joka on samaa luokkaa kuin psoriaasista vakavasti kärsivillä. Suurimmalla osalla sairastuneista on primaarinen geneettinen hyperhidroosin muoto. Sekundaarinen hyperhidroosi voidaan usein jättää pois anamnestisten tietojen perusteella, mutta joskus on tehtävä lisätutkimuksia.

Topikaalinen hoito (esim. alumiinikloridi) on ensisijainen vaihtoehto paikalliseen hyperhidroosiin. Botuliinitoksiini, iontoforeesi, mikroaaltotermolyysi (miraDry®) ja/tai systeemiset lääkkeet ovat indikoituja, jos paikallishoito on riittämätöntä tai ei sovellu. Endoskooppista rintakehän sympatektomiaa (Endoscopic Thoracic Sympathectomy, ETS) ei enää tehdä Ruotsissa vakavien sivuvaikutusten vuoksi. Niissä maissa, joissa ETS-operaatioita vielä tehdään, potilaat on valittava huolellisesti ja heidät on koulutettava, jotta he ymmärtävät täysin rajoitetun tehon mahdollisuuden ja komplikaatioiden riskit, mukaan lukien muun muassa kompensoiva hikoilu. Tämän hoidon tulisi olla viimeinen vaihtoehto.

Tässä katsauksessa esitetään kansainvälisiin ohjeisiin ja kirjallisuuteen perustuvia tutkimus- ja hoitosuosituksia.

Hyperhidroosi – oire vai häiriö?

Kysymys on tärkeä, koska se tuo esiin potilaan, ympäröivien ihmisten ja hoitohenkilökunnan näkemyksen tilasta. Muiden fysiologisesti epätarkoituksenmukaisten ja häiritsevien somaattisten reaktioiden, kuten takykardian, sydämentykytyksen tai ruoansulatuskanavan häiriöiden ohella oireen vakavuus voi vaihdella, mutta jos yksilöllä on invalidisoivia oireita, tilaa kutsutaan häiriöksi, josta IBS (ärtyvän suolen oireyhtymä) on yksi esimerkki. Tässä katsauksessa korostamme hyperhidroosia ”hiljaisena” häiriönä, joka on laajalle levinnyt häiriö, jota ei käsitellä lääkäreille ja hoitohenkilökunnalle suunnatuilla kursseilla ja josta ammattikunnan tietämys on sen vuoksi vähäistä. Tässä yleiskatsausartikkelissa tuodaan esiin diagnoosi, potilaat ja hoitovaihtoehdot.

Hikoilun toiminta ja patologia

Hikoilu on tärkein lämmönsäätelyyn vaikuttava tekijä, ja sitä ohjataan hypotalamuksen kautta1. Kämmenissä ja jalkapohjissa oleva hiki auttaa antamaan hyvän otteen, mikä on ollut ihmiselle tärkeää evoluution aikana, ja normaali kämmenten kosteus on meille tärkeää, kun teemme hyvin erilaisia toimintoja, kuten käsitöitä, paperin käsittelyä ja urheilua. Kämmenpohjan hikoilua, jota joskus kutsutaan ”tunnehikoiluksi”, ohjataan aivokuoren, limbisen järjestelmän ja sympaattisten (taistelu- ja pakohermojen) kautta (kuva 1)1

Kuva 1: Hikoilemme osittain viilentäaksemme kehoamme ja osittain saavuttaaksemme hyvän pidon. Näitä toimintoja ohjataan aivojen ”vanhan” osan eri osista: pitotoimintaa aivokuorelta ja limbisestä järjestelmästä, lämmönsäätelyä hypotalamuksen ytimistä. Koska hypotalamus on myös limbisen järjestelmän ydin, stressin kaltaiset tekijät vetävät yleensä hikeä myös koko kehosta, ja kuumuus/rasitus voi pahentaa käsien ja jalkojen hikoilua. Se, mikä voi olla fysiologista, voi muuttua patologiseksi 2,8 prosentilla, joilla on geneettinen alttius. Kuva on painettu uudelleen luvalla Läkartidningen2:sta.

Kämmeneen/jalkapohjaan kohdistuvan paineen laukaisemat refleksit voivat laukaista kämmenpohjaan/jalkapohjaan kohdistuvan painalluksen aiheuttaman palmoplantaarisen hikoilun.

Ekkriiniset hikirauhaset, joissa on kolinergiset muskariinireseptorit, saavat signaaleja sympaattisilta kuiduilta, joissa on signaaliaineena asetyylikoliini. Ko-välittäjäaineet CGRP ja VIP ovat voimakkaita vasodilataattoreita ja johtavat verisuonten läpäisevyyden lisääntymiseen, mikä on tärkeää, kun hikeä tuotetaan. Kun NaCl on imeytynyt takaisin hikikanavaan, ekskriininen hiki muuttuu hypoosmolaariseksi suolaliuokseksi. Kystisen fibroosin yhteydessä tämä takaisinimeytymiskyky puuttuu, mikä johtaa ylimääräiseen suolaiseen hikeen, jonka tautia sairastavien lasten vanhemmat havaitsevat melko usein.

Kainaloissa ja nivusissa on kolmenlaisia hikirauhasia: ekkriinisiä, apokriinisiä ja hybridi-apokriinisiä (kuva 2).

Kuva 2: Kainaloissa ja nivusissa on kolme erilaista tyyppiä hikirauhasia, jotka erottuvat toisistaan sekä histologisesti että funktionaalisesti. Ekkriiniset rauhaset tuottavat runsaasti hikeä, joka koostuu suolaliuoksesta. Apokriininen hiki muodostaa pienen määrän öljyistä nestettä, joka sisältää feromoneja ja joka hajottaessaan ihobakteereja synnyttää tyypillisen hien hajun. Apokriininen rauhanen on hybridi, joka muistuttaa toiminnaltaan ekkriinistä rauhasta ja joka voi tuottaa suuria määriä suolaliuoksena olevaa hikeä. Kuva on uudelleen painettu Läkartidningen2:n luvalla.

Ekkriini- ja apoekriiniset hikirauhaset tuottavat suolaliuosta, ”normaalia hikeä”. Apokriinisilla rauhasilla on joitain piirteitä maitorauhasten erityksestä, koska hiki on energiapitoista. Hiki koostuu pienestä määrästä, joka on koostumukseltaan öljyistä. Apokriininen hiki on pääasiassa hajutonta, mutta tyypillinen haju syntyy, kun hiki hajottaa ihobakteereja kainaloissa ja nivusissa. Voimakasta hien hajua ja sen vaikutusta yksilön elämänlaatuun kutsutaan bromhidroosiksi. Apokriininen hiki sisältää feromoneja, joiden hajusignaaleilla voi olla merkitystä myös ihmisen seksuaalisen vetovoiman kannalta3.

Hyperhidroosille on ominaista epänormaali reaktio lämpöön, rasitukseen ja stressiin, johon liittyy voimakasta hikoilua joko yleisesti tai paikallisesti. Tätä voidaan pitää fysiologisen vasteen jatkeena, jossa yleiseen hyperhidroosiin liittyy ”termostaatti”, hypotalamus, ja fokaaliseen, symmetriseen hyperhidroosiin aivokuori ja limbinen järjestelmä. Hyperhidroosia sairastavilla potilailla esiintyy lisääntynyttä sympaattisen hermoston (sudomotorista) aktiivisuutta herätessä (kipu, huuto, hyväily)4.

Primäärinen hyperhidroosi

Suuren amerikkalaistutkimuksen mukaan 2,8 % väestöstä kärsii hyperhidroosista5. Suurimmalla osalla on primaarinen muoto, joka on perinnöllinen, todennäköisesti autosomaalisesti periytyvä ja epätäydellinen penetranssi6. Se voidaan jakaa fokaaliseen ja yleiseen primaariseen hyperhidroosiin. Fokaalinen on molemminpuolisesti symmetrinen: kädet, jalat, kainalot tai nivuset. Fokaalista hyperhidroosia esiintyy myös kasvoilla/päässä, mutta se on usein osa yleistä muotoa. Yleistynyt hikoilu koskee yleensä sekä päätä että vartaloa ja vaikeissa tapauksissa myös raajoja ja nivusia/ pakaroita. Yhdistettyä fokaalista ja yleistä hyperhidroosia esiintyy. Muita yleisiä fokaalisen hyperhidroosin yhdistelmiä ovat kädet ja jalat, kädet, jalat ja kainalot sekä nivuset ja kainalot. Tukholmassa, Ruotsissa sijaitsevan Hidroosiklinikan potilaista vain 25 prosenttia kärsii yhden alueen hyperhidroosista ja 50 prosenttia kahden tai kolmen alueen hyperhidroosista, kun taas 25 prosenttia hikoilee epänormaalisti neljältä tai useammalta alueelta (julkaisemattomat tiedot vuodelta 2010). Nämä luvut ovat samansuuruisia kuin Uppsalan yliopistollisen sairaalan (Uppsala, Ruotsi) hidroosiklinikan tilastot.

Käsien ja jalkojen hyperhidroosi alkaa yleensä varhaislapsuudessa, mutta kainaloiden hyperhidroosi alkaa usein teini-iässä. Monilla ihmisillä yleinen hyperhidroosi alkaa 50 ikävuoden jälkeen. Monilla naisilla, jos se alkaa myöhään, sitä kutsutaan postmenopausaaliseksi hyperhidroosiksi, vaikka muut klimakteriset oireet puuttuvat ja estrogeenikorvaus ei tehoa7.

Potilaat, joilla on yleinen hyperhidroosi, sanovat, että kuumuus/rasitus on pahin pahentava tekijä ja stressi toiseksi pahin. Toisin on käsien ja jalkojen fokaalisen hyperhidroosin kohdalla, jossa stressi on pahin heikentävä tekijä ja kuumuus/rasitus vasta toisena. Se, että ”termostaatti”, hypotalamus, on osa limbistä järjestelmää, saattaa selittää, miksi kuumuuden/rasituksen ja stressin aiheuttamat heikentävät tekijät ovat yhteydessä yleiseen ja fokaaliseen hyperhidroosiin. Hyperhidroosin ennustetta ei tunneta. Joillakin ongelmat menevät ohi, mutta monilla ne säilyvät koko elämän ajan. Häiriö voi myös muuttua luonteeltaan; se voi esimerkiksi alkaa kainalohyperhidroosina teini-iässä, jota seuraa ongelmaton väli ja myöhemmin yleinen hyperhidroosi 60-luvulla. Katso taulukko 1 primaarisen fokaalisen hyperhidroosin diagnoosista.

viittaa sekundaariseen hyperhidroosiin

lyhyt anamneesi

oireet jostain muusta sairaudesta, joka voi aiheuttaa sekundaarista hyperhidroosia

alueellinen or asymmetrical sweating

Suggests primary hyperhidrosis

long anamnesis

early onset

heredity

focal, molemminpuolinen symmetrinen hikoilu

hikoilu lakkaa yöllä

Taulukko 1: Useimmissa tapauksissa sekundaarinen hyperhidroosi on helppo sulkea pois tai diagnosoida ilman näytteenottoa ja tutkimuksia. Taulukko on painettu uudelleen Läkartidningen2:n luvalla.

Hyperhidroosilla on erittäin kielteinen vaikutus elämänlaatuun. Ihotautien elämänlaatuindeksin (DLQI) avulla tätä voidaan objektiivistaa, arvioida hoitotuloksia ja verrata tuloksia muihin ihosairauksiin, joita kartoitetaan samalla kyselylomakkeella. Näemme, että hyperhidroosia sairastavien potilaiden elämänlaatu voi heikentyä voimakkaasti samalla tavalla kuin vaikeimmilla psoriaasipotilailla, joita tutkitaan samalla kyselylomakkeella (kuva 3). Tukholmassa ja Uppsalassa sijaitsevilla hidroosiin erikoistuneilla klinikoilla DLQI-tulokset vastaavat näiden julkaistujen tutkimusten tuloksia.

Kuvio 3. Kooste ihotautien elämänlaatuindeksistä (DLQI) tutkimuksissa, joissa tutkittiin psoriasista (n = 17) ennen biologisilla lääkkeillä annettavaa hoitoa ja hoidon jälkeen sekä hyperhidroosista (n = 12) ennen botuliinitoksiinilla annettavaa hoitoa ja sen jälkeen. DLQI on elämänlaadun mittari, jossa yli 10 pisteen katsotaan merkitsevän erittäin suurta vaikutusta elämänlaatuun8. Kooste sisältää artikkeleita PubMedistä, jotka ovat saatavissa kokoteksteinä Uppsalan yliopiston kirjastosta. DLQI:n keskiarvot on esitetty kaikissa psoriaasia koskevissa tutkimuksissa, kun taas hyperhidroosia koskevissa tutkimuksissa on esitetty keskiarvot tai mediaaniarvot. Kuvio on painettu uudelleen luvalla Ugeskrift for Læger9:stä.

Potilaiden kertomukset voivat havainnollistaa hyperhidroosin yhteydessä koettuja vaikeuksia eri paikoissa (taulukko 2).

Kainalot

22-vuotias nainen

”En voi pitää millaisia vaatteita haluan. Aina pitää suunnitella, mitä aion pukea päälleni. Se on yleensä musta, väljästi istuva pusero. Otan mukaani ylimääräisiä samanvärisiä puseroita, jotta voin vaihtaa niitä töissä. Joskus laitan kainaloihini laastareita tahrojen estämiseksi. Se vaikuttaa liikkumistottumuksiini. Pelkään nostaa käsiäni. En nostanut kättä ylös koulussa!”

Kädet

12-vuotias poika

”Milloin huomasit ensimmäisen kerran, että kätesi hikoilevat?”
”Se oli päiväkodissa ja meidän piti kävellä pareittain. Ystäväni ei halunnut pitää minua kädestä kiinni.”
”Mikä sinua nyt eniten vaivaa?”
”Kaikki mihin kosken tulee märäksi tai se, että kynäni lipsuu kädessäni.”
”Onko jotain, mitä vältät tekemästä, koska kätesi hikoilevat?”
”Jos koulussa on tanssit tai jotain muuta, en mene sinne.”
”Oletko sinä tai vanhempasi puhuneet koulun kanssa ongelmistasi?”
”En, en halua.”

Jalka

34-vuotias mies

”Kenkäni tuhoutuvat kuukaudessa ja sitten ne pitää heittää pois, koska ne haisevat pahalle. En pidä siitä, että menen ihmisten koteihin hetken mielijohteesta ilman ylimääräisiä sukkia. On noloa tehdä jälkiä parkettiin, enkä halua ottaa kenkiä pois töissä pahan hajun takia, mutta samalla hikoilen enemmän, kun jalat ovat suljettuna. Se on 22:nnen kiinnijäämisen paikka. Kerran jalkani olivat lähellä jäätymistä, koska jatkoin hikoilua, vaikka ulkona oli kylmää.”

Groins/Glutes

22-vuotias nainen

”Käytän tummia farkkuja, koska pelkään kastuvani alusvaatteet ja housut läpi. Kieltäydyn istumasta muovituoleilla, koska tahrojen jäämisen vaara on suuri. En halua tavata miestä, koska minusta seksin harrastaminen olisi käsittämätöntä.”

Torso

60-vuotias mies

”Hikoilen koko vartalossani, mutta ehdottomasti pahinta on selän ja rintakehän hikoilu. Jatkuva märkänä ja tahmeana oleminen on epäsiistiä. Kesällä voin kastella takin läpi, jos en suunnittele huolellisesti. Aamulla käyn mahdollisimman kylmässä suihkussa, jotta en hikoilisi sen jälkeen. Sitten menen autolla töihin ja olen aina hyvissä ajoin liikkeellä, jotta ehdin hikoilla sen jälkeen ja vaihtaa villapaidan. Ongelma on silloin, kun on spontaaneja tapaamisia tai pitää kiirehtiä pois. Silloin en voi enää suunnitella.”

Kasvo/Pää

75-vuotias nainen

”Olin 51-vuotias, kun vaihdevuodet alkoivat, mutta vaikeuteni alkoivat 4-5 vuotta sitten. Se valui kirjaimellisesti otsastani alas kasvoilleni pienimmälläkin rasituksella. Ja hiukseni näyttivät siltä kuin olisin juuri tullut suihkusta. Kävin gynekologilla, ja minulle annettiin hormoneja, joita olen käyttänyt tähän asti, vaikka ne eivät oikeastaan auta. En voi mennä ostoksille, imuroida tai käydä kävelyllä ilman, että se juoksee. Kesällä minun tarvitsee vain istua paikallani, jotta se käynnistyy. Elämäni tuntuu toivottomalta.”

45-vuotias mies

”Ihmiset luulevat, että olen epävarma ja hermostunut, kun kasvoni hikoilevat, mutta en tunne itseäni epävarmaksi – päinvastoin. Äidilläni ja isoäidilläni oli samoja vaikeuksia pään hikoilun kanssa. Minua on hoidettu erilaisilla psyykenlääkkeillä ja olen käynyt terapiassa, mutta se ei ole auttanut. Minut on nyt ylennetty osastopäälliköksi, mutta olen kieltäytynyt, koska olisin paljon enemmän huomion keskipisteessä. Se tuntuu yksinkertaisesti pirun kamalalta!”

Taulukko 2: Tyypillisiä potilaskertomuksia Tukholman Hidrosis-klinikalla käyneiltä. Elämänlaatua mittaavien validoitujen mittareiden, kuten DLQI:n, avulla potilaiden kärsimys voidaan objektivoida, hoitoja voidaan arvioida ja tuloksia voidaan suhteuttaa muihin sairauksiin (ks. kuva 3). Taulukko on painettu uudelleen Läkartidningen2:n luvalla.

Sekundaarinen hyperhidroosi

Sekundaarinen hyperhidroosi voi koskea useita erikoisaloja (taulukko 3). Pieni määrä anamnestisia tietoja riittää yleensä erottamaan toisistaan primaarisen ja sekundaarisen hyperhidroosin (taulukko 1), mutta joskus anamneesi ja status diagnostiikassa ovat riittämättömiä, ja silloin tulee ajankohtaiseksi ottaa näytteitä ja tehdä lisätutkimuksia.

Dermatologia

Eccrine nevus

Idiopaattinen yksipuolinen fokaalinen hyperhidroosi

Vaskulaarinen deformities

Pretibial myxoedema

Gynecology

Postmenopausal hyperhidrosis

Iatrogenic

Medicines:

– metadoni tai muut opiaatit

– kolinergiset lääkkeet, kuten galantamiini

– SSRI-lääkkeet

– useiden lääkkeiden kanssa

Infektiot

Brucelloosi

HIV

Krooninen malaria

TBC

Endocarditis

With several infectious diseases

Surgery

Compensatory hyperhidroosi sympatektomian jälkeen

Lääketiede

Diabetes (neuropatian tai hypoglykemian aiheuttama hyperhidroosi)

Endokriiniset sairaudet:

• acromegaly

• pheochromocytoma

• hyperthyroidism

• hypogonadism

• insulinoma

Heart failure

Obesity

Neurology

Central or peripheral lesion

Harlequin syndrome

Horner’s syndrome

Compensatory hyperhidrosis

Ross syndrome

Parkinson’s

Polyneuropathies

Oncology

Carcinoid

Lymphoma

With several malignancies

Orthopedics

Hyperhidrosis from amputation stump

Psychiatry

Anxiety disorder

Psychotropic drugs

Social phobia

Ear, nen ja kurkku

Freyn oireyhtymä

Taulukko 3: Sekundaariseen hyperhidroosiin liittyy diagnooseja useilta erikoisaloilta. Seuraavassa taulukossa on esimerkkejä sekundaarisen hyperhidroosin syistä, jotka on tärkeää tietää, kun arvioidaan potilaita, joilla on hyperhidroosi. Taulukko on uusintapainos Läkartidningen2:n luvalla.

Sekundaarinen yleinen hyperhidroosi

Yleisen hyperhidroosin kohdalla voi olla vaikea selvittää, onko se primaarinen vai sekundaarinen. Pitkä anamneesi, jossa ei ole merkkejä muusta sairaudesta, viittaa vahvasti siihen, että kyseessä ei ole endokriininen, infektio- tai pahanlaatuinen sairaus.

Jos anamneesi on lyhyt, kysytään, onko B-oireita, onko lääkitys aloitettu hiljattain, onko merkkejä endokriinisestä sairaudesta tai ovatko vaihdevuodet alkaneet. Jos sairauden merkkejä ei ole, mutta anamneesi on lyhyt, suositellaan pienempää seulontaa, jossa tutkitaan SR, CRP, verenkuva, maksa- ja kilpirauhaskokeet, IGF 1 (akromegalia), metanepriini plasmassa (feokromosytooma) ja keuhkojen röntgenkuva. Jos anamneesissa on muita B-oireita kuin hikoilua, tehdään lisä- ja kohdennetumpia tutkimuksia.

Miehillä alhainen testosteronitaso voi johtaa yleiseen hyperhidroosiin, mutta muut oireet, kuten libidon menetys tai erektio-ongelmat, voivat antaa diagnostista ohjausta10.

Ylipaino on harvoin yleisen hyperhidroosin syy, mutta se voi olla sitä pahentava tekijä.

Monet lääkkeet voivat aiheuttaa sivuvaikutuksena lisääntynyttä hikoilua, ja SSRI-lääkkeet ja opioidit ovat yleisimmin raportoituja. Opioideista metadoni on erityisen ongelmallinen.

Polyneuropatiat, joissa sudomotoriset hermot ovat vaurioituneet, aiheuttavat vähäisempää hikoilua raajoista ja kompensoivaa hikoilua päästä ja vartalosta. Tämä kompensoiva hikoilu voidaan tulkita virheellisesti primaariseksi yleiseksi hyperhidroosiksi. Polyneuropatia voi olla tiedossa kuten diabeetikolla, mutta se voidaan myös havaita tutkimuksen yhteydessä, jolloin se on tutkittava ja hoidettava mahdollisuuksien mukaan.

Hikoilu päivällä ja yöllä on monilla naisilla vaihdevuosien osaoire. Kun muut vaihdevuosioireet häviävät, hikoilu jatkuu merkittävällä osalla naisista. Jopa 10 prosenttia kaikista naisista kärsii postmenopausaalisesta hyperhidroosista 10 vuotta vaihdevuosien jälkeen11.

Hikoilu, johon liittyy ahdistuneisuushäiriö tai sosiaalinen fobia, voidaan selittää sympaattisten hermojen äkillisellä ja voimakkaalla aktivoitumisella. Kahdenkymmenen vuoden kokemus hyperhidroosipotilaista on opettanut meille, että hyperhidroosi johtuu harvoin ensisijaisesti ahdistuneisuushäiriöstä; toisaalta hyperhidroosi voi johtaa ahdistukseen, sydämentykytykseen ja pakenemiskäyttäytymiseen. Psykiatrinen häiriö parani potilailla, joilla oli DSM IV -diagnoosin mukainen yleistynyt ahdistuneisuus (SAD) ja kainalohyperhidroosi, sen jälkeen, kun hiki poistettiin kainaloista botuliinitoksiinilla12. Se tarkoittaa, että potilaiden, joilla on ahdistusoireita ja hyperhidroosia, tulisi tietenkin saada varhaisessa vaiheessa apua somaattiseen häiriöönsä.

Sekundaarinen alueellinen/asymmetrinen hyperhidroosi

Regionaalinen tai epäsymmetrinen hikoilu on vahva osoitus sekundaarisesta hyperhidroosista, ja sen taustalla olevaa diagnoosia tulisi etsiä. Hikoilun häviäminen yhdeltä kehon alueelta voi aiheuttaa lisääntynyttä hikoilua toiselta alueelta. Tätä ”kompensoivaa” hyperhidroosia korostettiin ruotsalaisissa joukkoviestimissä 1990-luvulla, kun hyperhidroosin yleisemmästä sympatektomiasta keskusteltiin. Leikkauksen läpikäyneiden potilaiden kädet tulivat toki kuiviksi, mutta suurin osa sen sijaan hikoili nännien alapuolella. Monet näistä iatrogeenisesti vahingoittuneista potilaista voivat nyt saada apua botuliinitoksiinilla, joskus yhdistettynä antikolinergisiin lääkkeisiin (ks. tapauskuvaus).

Hornerin oireyhtymä, jossa hikoilu häviää kasvojen toiselta puolelta, voi aiheuttaa kompensoivaa hyperhidroosia vastakkaiselta puolelta. Alueellisessa hyperhidroosissa on tärkeää tutkia kontralateraalinen puoli puutosoireiden osalta!

Epätavallisen epäsymmetristä hikoilua esiintyy idiopaattisessa yksipuolisessa fokaalisessa hyperhidroosissa. Runsaan hikoilun kohtauksia esiintyy rajatulta alueelta, yleensä otsalta tai toisen ranteen yläpuolelta. Potilas kokee tämän erittäin hankalaksi. Neurologisen tutkimuksen tuloksista ei löydy mitään huomioitavaa, mutta ihobiopsian PAD-kuva voi olla ekkriiniseen nevukseen sopiva13.

Tapauksen kuvaus. Sympatektomian jälkeinen kompensatorinen hyperhidroosi

”66-vuotias mies, jolla on ollut kompensatorista hikoilua useita vuosia 1970-luvulla tehdyn sympatektomian jälkeen. Vähäisen rasituksen, kuten bussiin kävelemisen tai imuroinnin, jälkeen hiki valuu vartalosta nännien alapuolelta. Joskus hiki tulee, kun hän istuu paikallaan ilman varsinaista syytä. Hänellä ei ole koskaan ollut todella kuivaa vartaloa tai kainaloita 1970-luvulla tehdyn leikkauksen jälkeen. Kävi Tukholman Hidroosiklinikalla.”

Neuvottiin botuliinitoksiinipistoksilla kainaloihin ja vartaloon. Ensimmäisellä paluukäynnillä 3 viikkoa injektioiden jälkeen potilas osoitti selvää parannusta. DLQI laski 23:sta 11:een. Aloitettiin antikolinergiset lääkkeet, ja paluukäynnillä viikkoa myöhemmin potilas oli täysin kuiva! DLQI oli laskenut edelleen 1:een. Potilas pystyi nyt rasittamaan itseään ilman, että hänen vartalonsa hikoili. Tapauskuvaus on uusintapainos Läkartidningen2:n luvalla.

Kuva 1: Ensimmäisellä tapaamiskerralla Tukholman Hidroosiklinikalla potilaan villapaita oli märkä denervoituneen alueen alapuolella. Normaalisti rintakehän gangliot 2/3 (ja 4) oli sympatektomoitu. Tämä tarkoittaa kuivaa nännien yläpuolella ja märkää nännien alapuolella.

Kuva 2: Botuliinitoksiinilla ja antikolinergisillä lääkkeillä tehdyn hoidon jälkeen potilaan ylävartalo oli täysin kuiva, jopa rasituksen jälkeen.

Yöhikoilu

Monet potilaat kuvaavat yöhikoilua melko ahdistavaksi. Märät vuodevaatteet häiritsevät yöunia. Yöhikoilu voi liittyä vaihdevuosiin, infektioon, pahanlaatuiseen kasvaimeen tai hormonisairauteen. Samaan aikaan ei ole harvinaista, että yöhikoilua esiintyy ilman vakavaa perussyytä14. Uniapneasta, kivuista, levottomista jaloista jne. johtuva unen syvyyden vaihtelu näyttää vaikuttavan lämmönsäätelyyn. Yöhikoilua aiheuttavan uniapnean syy olisi tutkittava15. Kokemuksemme mukaan joillakin potilailla, joilla on yöhikoilua kipujen tai painajaisunien ohella ja joiden uni on sen seurauksena pinnallista ja hajanaista, 10-30 mg amitriptyliiniä yöllä vaikuttaa usein hyvin. Antikolinergisistä lääkkeistä, joilla on pitkä puoliintumisaika, kuten 2 mg tolterodiinia yöllä, voi myös olla hyötyä.

Ruoan aiheuttama (gustatorinen) hikoilu

Suun ja nenän ympärillä on evolutiivinen jäännös parasympaattisia kuituja, jotka hermottavat hikirauhasia. Fysiologisessa gustatorisessa refleksissä on mukana kielestä (trigeminus) peräisin olevia sensorisia kuituja, jotka ovat yhteydessä pterygopalatine ganglioniin, ja parasympaattisia kuituja, jotka hermottavat oronasaalisia hikirauhasia. Kaikki tietävät, että kasvot hikoilevat, kun nautitaan voimakkaasti maustettua ruokaa.

Patologinen gustatorinen hyperhidroosi johtuu posken hikirauhasten sympaattisesta denervaatiosta, johon liittyy reinnervaatio parasympaattisista kuiduista, jotka normaalisti innervoivat oronasaalisia sylkirauhasia ja/tai hikirauhasia. Tätä gustatorista hyperhidroosia esiintyy sylkirauhasleikkausten jälkeen, ja sitä kutsutaan Freyn oireyhtymäksi tai sympatektomian jälkeen. Sympaattisten sudomotoristen hermojen vaurioituminen voi johtua myös sairauksista, kuten diabeettisesta neuropatiasta tai rintakehän sisäisistä ekspansiivisista prosesseista, joiden seurauksena on gustatorinen hyperhidroosi.

Potilaan arviointi

Diagnosoi sekundaarisen hyperhidroosin taustalla olevat tilat. Jos anamneesi viittaa primaariseen hyperhidroosiin, näytteitä ei tarvitse ottaa (taulukko 1).

Onko yhteys lääkkeen aloitukseen? Onko yhteys leikkaukseen? Sympatektomia, johon liittyy kompensoiva hyperhidroosi, tai sylkirauhasleikkaus, johon liittyy myöhempi ruoan laukaisema (gustatorinen) kasvojen hikoilu (Freyn oireyhtymä)?

Jos on B-oire, tee kohdennettu tutkimus nimenomaan pahanlaatuisuuden ja infektion varalta. Jos kyseessä on denervaatio, kompensoivaa hikoilua on syytä epäillä. Jos hikoilu on epäsymmetristä, on aina epäiltävä neurologista syytä. Tutki hyperhidroottinen puoli ja kontralateraalinen puoli, jossa ei ole harvinaista, että se on anhidroottinen (esim. Hornerin oireyhtymässä).

Ymmärrä potilaan tarpeet. Tarkastele kaikkia paikkoja, joista potilasta vaivaa, ja aseta sitten tärkeysjärjestykseen ne paikat, jotka häiritsevät potilasta eniten. Yöhikoilu voi olla joillekin suuri ongelma, ja siitä on myös kysyttävä. Kun potilaan prioriteetit on tuotu esiin, laadi hoitosuunnitelma; mitä alueita voidaan hoitaa botuliinitoksiinilla? Jos jäljellä on alueita, joita ei voida hoitaa botuliinitoksiinilla, voidaan aloittaa antikolinergiset lääkkeet. Jos esiintyy yöhikoilua, myös sitä on mahdollisuuksien mukaan hoidettava.

Erilaisten hoitomuotojen hyödyt ja haitat on mainittava ennen hoitoa.

Hoidon yleiskatsaus

Hyperhidroosin lokalisaatiosta riippuen hoitovaihtoehtoja on erilaisia. Hoito on sovitettava yksilöllisesti vasta-aiheet ja hoidon epäonnistuminen jne. huomioon ottaen. Lääkkeiden saatavuus voi vaihdella eri maissa viranomaisten hyväksynnän puuttumisen vuoksi. Jäljempänä kuvataan erilaisia hoitovaihtoehtoja, ja taulukossa 4 esitetään suositukset, jotka perustuvat International Hyperhidrosis Societyn16 kliinisiin ohjeisiin, primaarisen fokaalisen hyperhidroosin tunnistamista, diagnosointia ja hoitoa käsittelevän moniammatillisen työryhmän17 suosituksiin ja autonomisten häiriöiden botuliinitoksiinihoitoon: Focal Hyperhidrosis and Sialorrhea18.

Topikaalinen hoito

Topikaalista hoitoa, esimerkiksi alumiinikloridia (AlCl), olisi kokeiltava kaikkeen paikalliseen hyperhidroosiin16,17. Soveltaminen voi kuitenkin olla vaikeaa päänahassa karvaisen ihon vuoksi. AlCl reagoi hikikanavan proteiinien kanssa ja muodostaa mekaanisen esteen, joka estää hikoilun. Liuosta levitetään täysin kuivalle iholle kerran viikossa tai useammin, mieluiten nukkumaan mennessä, ja sen annetaan vaikuttaa yön yli. Joillakin potilailla on ongelmia liuoksen käytössä ihoärsytyksen vuoksi.

Botulinumtoksiini tyyppi A (BTX A)

Botulinumtoksiini tyyppi A:n ihonsisäiset, paikalliset injektiot ovat erittäin tehokas hoito. Suuria satunnaistettuja monikeskustutkimuksia on tehty kainalohyperhidroosin hoitoon19,20 , ja useat tutkimukset ovat osoittaneet hyvän vaikutuksen myös muissa paikoissa21-29. BTX A aiheuttaa paikallisen kemiallisen denervaation estämällä asetyylikoliinin vapautumisen. Vaikutuksen kesto vaihtelee yksilöllisesti, ja hoito on yleensä toistettava 1-4 kertaa vuodessa. Yleisimmin raportoituja haittavaikutuksia ovat ihon kuivuminen ja lievä lihasheikkous. Mahdolliset haittavaikutukset ovat yleensä paikallisia, ohimeneviä ja lieviä.

Botulinumtoksiini tyyppi B (BTX B)

Botulinumtoksiini B:n vaikutusmekanismi on samankaltainen kuin BTX A:lla, mutta vaikutus lihaksiin vaikuttaviin α-motoneuroneihin näyttäisi olevan paljon vähäisempi, sillä kaularangan dystonian hoitoon tarvitaan 50-100 kertaa suurempia annoksia. Uudet tutkimukset osoittavat kuitenkin, että BTX B voidaan laimentaa pieneen pitoisuuteen suuremmassa määrin ja että 1 U BTX A:n hikoilua estävä vaikutus vastaa 1-2 U BTX B:tä30,31.

Nämä tutkimustulokset ovat luoneet mahdollisuuksia antaa hoitoa laajoille alueille tai alueille, joilla on suuri riski paikallisiin lihasperäisiin sivuvaikutuksiin, kuten kämmeniin tai kasvoihin32,33. Potilaat, joilla on kraniofaciaalinen hyperhidroosi33, yleinen hyperhidroosi tai postmenopausaalinen hyperhidroosi, jossa suun kautta annettava estrogeeni ei sovellu tai on tehotonta, voivat saada hoitoa suhteellisen pienillä BTX B -annoksilla. Myös lasten, muusikoiden tai muiden, joiden kohdalla paikallinen lihasheikkous ei ole hyväksyttävää, kädet voidaan hoitaa BTX B:llä pienellä sivuvaikutusten riskillä34. Ryhmittäin tarkasteltuna vaikutuksen kesto saattaa olla hieman lyhyempi BTX B -hoidon jälkeen verrattuna BTX A -hoitoon, mutta ei kaikilla yksilöillä.

Iontoforeesi

Iontoforeesi voi olla vaihtoehto kämmenen ja plantaarien liikahikoilun hoidossa. Ioneja kuljetetaan hikikanaviin heikon virran avulla ja ne aiheuttavat esteen hikikanavan uloimmassa osassa. Aluksi hoitoa annetaan 3-4 kertaa viikossa 20-30 minuutin ajan kullakin kerralla. Tämän jälkeen hoitoväliä pidennetään ja mukautetaan yksilöllisesti siten, että yleensä tarvitaan 1-4 hoitokertaa kuukaudessa. Hoito on potilaalle aikaa vievä.

Mikroaaltotermolyysi

Viime vuosina on kehitetty ei-invasiivinen menetelmä, joka aiheuttaa hikirauhasten paikallisen tuhoutumisen mikroaaltojen avulla (miraDry®), josta on saatu tyydyttäviä ja pysyviä tuloksia35. Muita invasiivisia tai minimaalisesti invasiivisia menetelmiä on saatavilla eristettyyn kainalohyperhidroosiin, jos miraDry® on vasta-aiheinen.

Systeemiset lääkkeet

Erilaiset suun kautta otettavat antikolinergiset lääkkeet voivat toimia hyvin multifokaalisen hyperhidroosin hoidossa, ja BTX:n rinnalla ne johtavat additiivisiin vaikutuksiin. Monoterapialla on yleensä riittämätön vaikutus. Systeemisen vaikutuksen vuoksi sivuvaikutusten riski on suurempi verrattuna paikallishoitoon. Suun kuivumisesta on raportoitu hyvin yleisesti, ja lisäksi esiintyy virtsanpidätyskykyä, silmien kuivumista ja akkommodaatiohäiriöitä. Viitteet lisääntyneestä dementiariskistä, kun antikolinergisten lääkkeiden kumulatiivinen käyttö on lisääntynyt, ovat johtaneet vaatimukseen lisätä tietoisuutta antikolinergisten lääkkeiden käytön mahdollisista riskeistä ja vähentää niiden käyttöä ajan myötä (36). Pienissä tutkimuksissa peroraalisilla valmisteilla, kuten kalsiumkanavan salpaajilla tai hiilihappoanhydraasin estäjillä (suora vaikutus hikirauhasten kalsiumkanaviin tai hiilihappoanhydraasiin) ja klonidiinilla on osoittautunut olevan vaikutusta, ja niitä voidaan kokeilla.

Endoskooppinen thorax-sympatektomia (ETS)

Endoskooppista rintakehän sympatomiaa (ETS)

Endoskooppista rintakehän sympatomiaa (ETS) ETS-valmistetta ei Ruotsissa enää suoriteta vakavien ja palautumattomien haittavaikutusten yleisyydestä johtuen. Sivuvaikutusprofiili on epäsuotuisa akuuttien ja kroonisten sivuvaikutusten osalta. Yleisin raportoiduista haittavaikutuksista on kompensoiva hikoilu (useissa tutkimuksissa on raportoitu 80-95 prosentin esiintyvyydestä), ja se voi aiheuttaa elinikäisen haitan, joka on monille huomattavasti suurempi häiriö kuin se, joka oikeutti leikkaukseen (ks. tapauskuvaus)37,38.

Maissa, joissa ETS:ää vielä tehdään, potilaat on valittava huolellisesti ja heitä on valistettava, jotta he ymmärtävät täydellisesti rajoitetun tehon mahdollisuuden ja komplikaatioiden riskin, mukaan luettuna kompensoiva hikoilu, mutta ei yksinomaan16. Tämän hoidon tulisi olla viimeinen vaihtoehto16,17.

Hoitosuositukset, jotka perustuvat kansainvälisen hyperhidroosiyhdistyksen16 kliinisiin ohjeisiin, primaarisen fokaalisen hyperhidroosin tunnistamista, diagnosointia ja hoitoa käsittelevän moniammatillisen työryhmän17 suosituksiin ja autonomisten häiriöiden botuliinitoksiinihoitoon: Focal Hyperhidrosis and Sialorrhea18..

† Soveltaminen päänahkaan voi olla vaikeaa karvaisen ihon vuoksi.

*Maissa, joissa endoskooppista rintakehän sympatektomiaa (Endoscopic Thoracic Sympathectomy, ETS) vielä tehdään, potilaat on valittava huolellisesti ja heille on annettava koulutusta, jotta he ymmärtävät täysin rajoitetun tehon mahdollisuuden ja komplikaatioiden riskit, mukaan luettuna muun muassa kompensoiva hikoilu16.

Johtopäätökset

Hyperhidroosi on laajalle levinnyt häiriö, joka on yleensä idiopaattinen, mutta voi olla sekundaarinen useiden erikoisalojen sairauksien seurauksena. Tutkimukset osoittavat, että hyperhidroosia sairastavien potilaiden elämänlaatuun kohdistuu voimakas kielteinen vaikutus. Nykyisillä hoitomenetelmillä yksilöllisesti mukautetulla hoidolla voidaan saavuttaa erittäin hyviä tuloksia.

1. Schlereth T, Dieterich M, Birklein F. Hyperhidrosis–causes and treatment of enhanced sweating. Deutsches Arzteblatt international. 2009 Jan;106(3):32-7.
2. Swartling C, Brismar K, Aquilonius SM, Naver H, Rystedt A, Rosell K. . Lakartidningen. 2011 Nov 23-29;108(47):2428-32.
3. Grammer K, Fink B, Neave N. Human pheromones and sexual attraction. European journal of obstetrics, gynecology, and reproductive biology. 2005 Feb 1;118(2):135-42.
4. Iwase S, Ikeda T, Kitazawa H, Hakusui S, Sugenoya J, Mano T. Muuttunut vaste ihon sympaattisessa ulosvirtauksessa psyykkisiin ja lämpöärsykkeisiin primaarisessa palmoplantaarisessa hyperhidroosissa. Journal of the autonomic nervous system. 1997 Jun 6;64(2-3):65-73.
5. Strutton DR, Kowalski JW, Glaser DA, Stang PE. Hyperhidroosin esiintyvyys Yhdysvalloissa ja vaikutus henkilöihin, joilla on kainalohyperhidroosi: tuloksia kansallisesta tutkimuksesta. Journal of the American Academy of Dermatology. 2004 Aug;51(2):241-8.
6. Kaufmann H, Saadia D, Polin C, Hague S, Singleton A, Singleton A. Primary hyperhidrosis–evidence for autosomal dominant inheritance. Clin Auton Res. 2003 Apr;13(2):96-8.
7. Kim WO, Kil HK, Yoon KB, Yoo JH. Yleistyneen hyperhidroosin hoito oksibutyniinillä vaihdevuosien jälkeisillä potilailla. Acta dermato-venereologica. 2010 May;90(3):291-3.
8. Hongbo Y, Thomas CL, Harrison MA, Salek MS, Finlay AY. Elämänlaatua koskevan tieteen siirtäminen käytäntöön: Mitä ihotautien elämänlaatuindeksin pisteet tarkoittavat? Journal of investigative dermatology. 2005 Oct;125(4):659-64.
9. Swartling C, Rystedt A, Brismar K, Naver H, Norman P, Dizdarevic A. . Ugeskrift for laeger. 2016 Feb 8;178(6):V04150291.
10. Vermeulen A. Diagnosis of partial androgen deficiency in the aging male. Annales d’endocrinologie. 2003 Apr;64(2):109-14.
11. Berg G, Gottwall T, Hammar M, Lindgren R. Climacteric symptoms among women aged 60-62 in Linkoping, Sweden, in 1986. Maturitas. 1988 Oct;10(3):193-9.
12. Connor KM, Cook JL, Davidson JR. Botuliinitoksiinihoito sosiaalisessa ahdistuneisuushäiriössä, johon liittyy liikahikoilu: lumekontrolloitu kaksoissokkotutkimus. The Journal of clinical psychiatry. 2006 Jan;67(1):30-6.
13. Kreyden OP, Schmid-Grendelmeier P, Burg G. Idiopathic localized unilateral hyperhidrosis: case report of successful treatment with botulinum toxin type A and review of the literature. Archives of dermatology. 2001 Dec;137(12):1622-5.
14. Mold JW, Roberts M, Aboshady HM. Yöhikoilun, päivähikoilun ja kuumien aaltojen esiintyvyys ja ennustavat tekijät iäkkäillä perusterveydenhuollon potilailla: OKPRN-tutkimus. Annals of family medicine. 2004 Sep-Oct;2(5):391-7.
15. Kiely JL, Murphy M, McNicholas WT. Nenä-CPAP-hoidon subjektiivinen teho obstruktiivisessa uniapneaoireyhtymässä: prospektiivinen kontrolloitu tutkimus. Eur Respir J. 1999 May;13(5):1086-90.
16. International Hyperhidrosis Society. Algoritmit hyperhidroosi. http://www.sweathelp.org/treatments-hcp/clinical-guidelines.html .
17. Hornberger J, Grimes K, Naumann M, Glaser DA, Lowe NJ, Naver H, et al. Recognition, diagnosis, and treatment of primary focal hyperhidrosis. Journal of the American Academy of Dermatology. 2004 Aug;51(2):274-86.
18. Hosp C, Naumann MK, Hamm H. Botulinum Toxin Treatment of Autonomic Disorders: Focal Hyperhidrosis and Sialorrhea. Seminars in neurology. 2016 Feb;36(1):20-8.
19. Heckmann M, Ceballos-Baumann AO, Plewig G. Botulinumtoksiini A axillary hyperhidrosis (liiallinen hikoilu). The New England journal of medicine. 2001 Feb 15;344(7):488-93.
20. Naumann M, Lowe NJ. Botuliinitoksiini tyyppi A molemminpuolisen primaarisen kainalohyperhidroosin hoidossa: satunnaistettu, rinnakkaisryhmäinen, kaksoissokkoutettu, plasebokontrolloitu tutkimus. BMJ (Clinical research ed. 2001 Sep 15;323(7313):596-9.
21. Schnider P, Binder M, Auff E, Kittler H, Berger T, Wolff K. Double-blind trial of botulinum A toxin for the treatment of focal hyperhidrosis of the palms. The British journal of dermatology. 1997 Apr;136(4):548-52.
22. Lowe NJ, Yamauchi PS, Lask GP, Patnaik R, Iyer S. Efficacy and safety of botulinum toxin type a in the treatment of palmar hyperhidrosis: a double-blind, randomized, placebo-controlled study. Dermatol Surg. 2002 Sep;28(9):822-7.
23. Campanati A, Bernardini ML, Gesuita R, Offidani A. Plantaarinen fokaalinen idiopaattinen hyperhidroosi ja botuliinitoksiini: pilottitutkimus. Eur J Dermatol. 2007 Jan-Feb;17(1):52-4.
24. Vadoud-Seyedi J. Treatment of plantar hyperhidrosis with botulinum toxin type A. International journal of dermatology. 2004 Dec;43(12):969-71.
25. Hexsel DM, Dal’forno T, Hexsel CL. Inguinaalinen eli Hexselin hyperhidroosi. Clinics in dermatology. 2004 Jan-Feb;22(1):53-9.
26. Kim WO, Kil HK, Yoon KB, Noh KU. Botuliinitoksiini: vartalon kompensoivan hyperhidroosin hoito. Dermatol Surg. 2009 May;35(5):833-8; discussion 8.
27. Ferraro G, Altieri A, Grella E, D’Andrea F. Botulinumtoksiini: 28 potilasta, jotka kärsivät Freyn oireyhtymästä, hoidettiin ihonsisäisillä injektioilla. Plastic and reconstructive surgery. 2005 Jan;115(1):344-5
28. Kinkelin I, Hund M, Naumann M, Hamm H. Effective treatment of frontal hyperhidrosis with botulinum toxin A. The British journal of dermatology. 2000 Oct;143(4):824-7.
29. Naver H, Swartling C, Aquilonius SM. Fokaalisen hyperhidroosin hoito botuliinitoksiinityyppi A:lla. Lyhyt katsaus menetelmiin ja kahden vuoden kokemus. Eur J Neurol. 1999;6 (suppl 4):S117-20.
30. Rystedt A, Swartling C, Naver H. Botuliinitoksiinin ihonsisäisten injektioiden hiusihottumaa vähentävä vaikutus: eri tuotteiden ja pitoisuuksien vertailu. Acta dermato-venereologica. 2008;88(3):229-33.
31. Rystedt A, Karlqvist M, Bertilsson M, Naver H, Swartling C. Botuliinitoksiinin pitoisuuden vaikutus hikoilun vähenemiseen: satunnaistettu, kaksoissokkotutkimus. Acta dermato-venereologica. 2013 Nov;93(6):674-8.
32. Swartling C, Farnstrand C, Abt G, Stalberg E, Naver H. Side-effects of intradermal injections of botulinum A toxin in the treatment of palmar hyperhidrosis: a neurophysiological study. Eur J Neurol. 2001 Sep;8(5):451-6.
33. Karlqvist M, Rosell K, Rystedt A, Hymnelius K, Swartling C. Botulinum toxin B in the treatment of craniofacial hyperhidrosis. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2013 Oct 3.
34. Rosell K, Hymnelius K, Swartling C. Botulinumtoksiini tyyppi a ja B parantavat elämänlaatua potilailla, joilla on kainalon ja kämmenen hyperhidroosi. Acta dermato-venereologica. 2013 May 2;93(3):335-9.
35. Hong HC, Lupin M, O’Shaughnessy KF. Kliininen arviointi mikroaaltolaitteesta kainalohyperhidroosin hoidossa. Dermatol Surg. 2012 May;38(5):728-35. PubMed PMID: 22452511.
36. Gray SL, Anderson ML, Dublin S, Hanlon JT, Hubbard R, Walker R, et al. Cumulative use of strong anticholinergics and incident dementia: a prospective cohort study. JAMA internal medicine. 2015 Mar;175(3):401-7. PubMed PMID: 25621434.
37. Furlan AD, Mailis A, Papagapiou M. Are we paying a high price for surgical sympathectomy? Systemaattinen kirjallisuuskatsaus myöhäiskomplikaatioista. The journal of pain : official journal of the American Pain Society. 2000 Winter;1(4):245-57.
38. Walles T, Somuncuoglu G, Steger V, Veit S, Friedel G. Long-term efficiency of endoscopic thoracic sympathicotomy : survey 10 years after surgery. Interactive cardiovascular and thoracic surgery. 2009 Jan;8(1):54-7

.