Abstract

Henkilön immuunikatoviruksen (HIV) tartunnan saaneilla potilailla esiintyvien epänormaalien maksakemioiden yleiset syyt ovat monitekijäisiä. Autoimmuunihepatiitin (AIH) diagnosointi HIV-infektoituneilla potilailla on kiehtovaa, mutta tietoja on niukasti. AIH:n paljastumisesta immuunirekonstituution aikana on raportoitu HIV-potilailla antiretroviraalisen hoidon aloittamisen jälkeen, mutta ei pitkälle edenneessä immuunipuutosoireyhtymässä (AIDS). Tässä esitellään kiehtova tapaus 32-vuotiaasta afroamerikkalaisesta miehestä, jolla oli pitkälle edennyt AIDS ja jonka transaminaasit olivat koholla. Hänellä diagnosoitiin AIH ennen antiretroviraalisen hoidon aloittamista, ja häntä hoidettiin menestyksekkäästi prednisolonilla ja atsatiopriinilla antiretroviraalisen hoidon yhteydessä huolimatta hyvin alhaisesta CD4-arvosta.

1. Johdanto

Henkilön immuunikatovirusinfektiota (HIV) sairastavilla potilailla on monenlaisia syitä kohonneisiin maksakemian arvoihin. Joitakin yleisiä etiologioita ovat samanaikaiset infektiot, kuten hepatiitti B (HBV), hepatiitti C (HCV), opportunistinen infektio sekä alkoholi- ja ei-alkoholiperäinen rasvamaksasairaus, ja harvinaisempia syitä ovat kolekystiitti, AIDSiin liittyvä kolangiopatia ja antiretroviraalisten lääkkeiden toksisuus. Autoimmuunihepatiitti (AIH) on harvoin raportoitu HIV-potilaan maksan toimintahäiriöiden syyksi. HIV:n ja AIH:n välinen suhde on mielenkiintoinen. AIH:n patofysiologia alkaa T-lymfosyyttien itsesietokyvyn menetyksestä, joka aiheuttaa ylivoimaisen immuunikaskadin, joka johtaa maksasolujen autovasta-aineisiin. Toisaalta HIV on sairaus, joka aiheuttaa immuunijärjestelmän heikentynyttä toimintaa infektoimalla ja tuhoamalla T-lymfosyyttejä ja joskus myös kehittämällä erilaisia vasta-aineita B-solujen polyklonaalisen stimulaation kautta. AIDS-diagnoosi tehdään, kun HIV-infektiota sairastavan potilaan immuunijärjestelmä heikkenee merkittävästi ja CD4-arvo laskee voimakkaasti. Tämä hyvin alhainen CD4-solujen määrä ja vakavasti heikentynyt immuunijärjestelmä on perusta sille, miksi AIH:n kehittyminen AIDS-potilaalle voi olla erittäin harvinaista. AIH:ta pitkälle edenneen AIDSin yhteydessä ei ole tietojemme mukaan koskaan raportoitu. Lisäksi AIH:n hoitaminen suurilla immunosuppressiivisilla lääkkeillä on yleensä riskialtista aids-potilailla. Tässä raportoimme tapauksen pitkälle edenneestä AIDS-potilaasta, jolla diagnosoitiin AIH ennen antiretroviraalisen hoidon aloittamista ja joka onnistui saamaan transaminiitin remissioon tavanomaisella AIH:n immunosuppressiivisella hoidolla ja antiretroviraalisella hoidolla ilman sivuvaikutuksia.

2. Tapauksen esittely

Potilaamme on 32-vuotias afroamerikkalainen mies, jolla on aiemmin ollut HIV/AIDS, verenpainetauti ja fokaaliseen segmentaaliseen glomeruloskleroosiin (FSGS) liittyvä krooninen munuaissairaus vaiheessa 3. Hän saapui laitoksellemme valittaen kahden viikon ajan esiintynyttä yleistynyttä vatsakipua, johon liittyi keltaisuutta, kutinaa, pahoinvointia ja oksentelua. Potilaan HIV/AIDS-status oli merkittävä, sillä CD4-solujen määrä oli hyvin alhainen, 11 solua/mm3, ja viruskuorma oli 64000 IU/ml. Potilas ei ollut aiemmin noudattanut antiretroviraalista hoitoa eikä ottanut lääkkeitään HIV-diagnoosin jälkeen. Järjestelmien tarkastelu oli muuten normaali. Matkahistoria tai muiden kuin reseptilääkkeiden käyttö oli negatiivinen. Perhehistoria ei vaikuttanut asiaan. Leikkaushistoriaan kuului polvileikkaus. Hän oli tupakoinut 20 askia vuodessa, mutta ei käyttänyt alkoholia, laittomia huumeita tai hepatotoksisia lääkkeitä. Fysikaalisessa tutkimuksessa todettiin muun muassa keltainen kovakalvo, hepatomegalia 2 cm kylkiluiden alapuolella ja keltainen iho. Vastaanottolaboratoriossa todettiin poikkeavia maksan kemiallisia arvoja: aspartaattitransferaasi (AST) 255 U/L, alaniinitransferaasi (ALT) 461 U/L, alkalinen fosfataasi 123 U/L, gammaglutamyylitransferaasi 34 U/L ja kokonaisbilirubiini 17,4 mg/dl. Virushepatiittitutkimus oli negatiivinen, ja se sisälsi IgM/Total hepatiitti A:n, IgM hepatiitti E:n, anti-HCV-vasta-aineen, HCV RNA:n, HEV RNA:n, hepatiitti B:n pinta-antigeenin, IgM/total hepatiitti B:n ydinvasta-aineen ja HBV DNA:n viruskuorman. Muut tartuntatautitutkimukset, mukaan lukien sytomegalovirus (CMV), Herpes simplex (HSV), Epstein Barr (EBV), kuppa ja varicella, olivat kaikki negatiivisia. Maksan ultraäänitutkimuksessa havaittiin hepatomegaliaa. MRCP:ssä todettiin rajallisesti kohonnut emäksinen fosfataasi ja pruriitti, mutta sappiteiden patologia oli negatiivinen. Virtsan huumeseula oli negatiivinen. Autoimmuunimerkkiaineista ydinvasta-aine (ANA) ja maksan ja munuaisten mikrosomaalinen (LKM)-1, antimitokondriaalinen vasta-aine (AMA) oli negatiivinen, mutta sileän lihaksen vasta-aineen (SMA) titterit ELISA-testissä olivat positiiviset (1:84), ja immunoglobuliini G:n pitoisuudet olivat koholla (3540 g/l) (kaksi kertaa normaaliarvojen yläraja). Lisäarvioinnissa, jossa tehtiin maksabiopsia, todettiin krooninen lymfoplasmaattinen tulehdus, jossa oli runsaasti plasmasoluja ja minimaalinen rajapinta-aktiivisuus ilman sappiteiden vaurioita, nekroosia tai fibroosia, mikä viittasi autoimmuunihepatiittiin (kuva 1). Potilas täytti autoimmuunihepatiitin tarkistetun alkuperäisen pistemäärän (Revised Original Score for Autoimmune Hepatitis) ja sai 20 pistettä, mikä antoi diagnoosin ”Definite for AIH”. Potilaalle aloitettiin vakioannos erittäin aktiivista antiretroviraalista hoitoa (HAART) ja prednisonia 30 mg suun kautta päivittäin, ja maksaentsyymejä seurattiin tarkasti. Prednisonin aloittamisen jälkeen potilaan oireet paranivat ja maksan toiminta ja immunoglobuliiniarvot paranivat. Potilaan CD4-arvo pysyi < 50 maksan toiminnan paranemisen aikana. Atsatiopriini otettiin käyttöön asteittain 1-1,5 mg/kg viikolla 2 sen jälkeen, kun oli varmistettu, että tiopuriinimetyylitransferaasin (TPMT) fenotyyppi on normaali, ja sen jälkeen steroidit vähennettiin onnistuneesti. Potilaan maksaentsyymit normalisoituivat täysin 9 kuukauden kuluttua atsatiopriinin ja HAART:n jatkuessa.

Kuva 1

3. Keskustelu

Autoimmuunihepatiitti on harvinainen transaminiitin syy HIV-infektoituneilla potilailla, ja yleisempiä syitä ovat samanaikaiset infektiot, kuten HBV- ja HCV-tartunnat, jotka johtuvat samasta tartuntareitistä kuin HIV. Myös opportunistinen infektio, steatohepatiitti ja lääkkeiden toksisuus voivat esiintyä samanaikaisesti aiheuttaen epänormaaleja maksaentsyymejä HIV-populaatiossa . Virotin ja kollegoiden äskettäisessä tutkimuksessa, jossa tutkittiin autoimmuunisairauksien esiintyvyyttä HIV-potilailla, todettiin vain yksi AIH-tapaus 5186 potilaan kohortissa.

Hiv-virus aiheuttaa isännän T-lymfosyyttien tuhoutumisen, mikä johtaa immuunipuutostilaan. Kun CD4-T-lymfosyyttien määrä on alle 200 tai potilaalle kehittyy AIDSia määrittävä tila, voidaan käyttää termiä hankittu immuunipuutosoireyhtymä (AIDS). Kun CD4-lukumäärä laskee alle 50:n, puhutaan ”pitkälle edenneestä AIDSista”. Koska AIH on seurausta T-lymfosyyttien yliaktivoitumisesta, kun taas AIDS on seurausta T-lymfosyyttien köyhtymisestä, nämä vastakkaiset prosessit voivat olla syynä AIH:n vähäiseen esiintyvyyteen HIV-potilailla. Vaikka se on harvinaista, HIV:n yhteydessä on kuvattu autoimmuunisairauksia, kuten immuunitrombosytopeeninen purppura, fosfolipidivastainen oireyhtymä, sarkoidoosi, SLE ja Gravesin tauti . AIDSin patogeneesin tiedetään käynnistävän autoimmuuni-ilmiön HIV-viruksen itsensä aiheuttaman B-solujen polyklonaalisen stimulaation ja hypergammaglobulinemian kehittymisen proinflammatorisessa ympäristössä. HIV:ssä immuunijärjestelmän tiedetään hyökkäävän itseään vastaan ja muodostavan kiertäviä autoimmuunivasta-aineita . Vergani ja kollegat osoittivat ristireaktiota maksan munuaismikrosomin (LKM)-1-vasta-aineiden (jotka ovat mukana tyypin 2 AIH:ssa) välillä CYP2D6:ta ja HCV:tä, HSV:tä ja CMV:tä vastaan . Nykyään raportoidaan yhä useampia tapauksia autoimmuunisairauksista HIV:n yhteydessä, kun HAART-valmisteen käyttö HIV:n hoidossa lisääntyy, mikä viittaa siihen, että taustalla oleva autoimmuunihäiriö paljastuu immuunirekonstituution yhteydessä, ja siihen osallistuvat pääasiassa CD8-solut . Tässä tapauksessa AIH:n diagnoosin aikaan potilas ei kuitenkaan käyttänyt HAART-valmistetta, ja hänen CD4-arvonsa oli hyvin alhainen, eikä hänellä ollut merkkejä samanaikaisesta infektiosta.

Etsimme PubMed-tietokannasta asiaankuuluvaa englanninkielistä kirjallisuutta hakusanoilla ”Autoimmune hepatitis” ja ”human immunodeficiency virus”, ”Acquired Immunodeficiency syndrome”, ja löysimme 14 tapausraporttia / sarjaa, joissa esiintyi 35:ttä potilasta, joilla oli diagnosoitu samanaikaisesti AIH:ta ja HIV:iä, ilman että heillä oli ollut mitään samanaikaista diagnoosia AIH:sta ja HIV:stä ilman minkäänlaista samanaikaista infektiota (taulukko 1). Näissä aiemmin raportoiduissa tapauksissa/sarjoissa CD4-solujen määrä AIH-diagnoosin tekohetkellä vaihteli 174 ja 1011 solun/mm3 välillä, ja viruskuormitus oli havaitsemattoman ja 27 000 IU/ml välillä. Potilaamme CD4-määrä oli vain 11 solua/mm3 ja viruskuorma 64 000 IU/ml AIH-diagnoosin aikaan. Kirjallisuudessa tähän mennessä kuvatuissa tapauksissa HIV-infektio oli todettu vain AIH-diagnoosin yhteydessä, mutta potilaamme on ainutlaatuinen siinä mielessä, että hänellä oli pitkälle edennyt AIDS, kun hänellä todettiin AIH.

Vaikka HIV/AIDS-potilailla on yleisempiä syitä transaminiitille, autoimmuunihepatiitti voi silti olla mahdollinen. Lääkäreiden on oltava tietoisia tästä täysin hoidettavissa olevasta mutta haastavasta ”AIH in HIV/AIDS” -diagnoosista, joka edellyttää usein yksityiskohtaista biokemiallista, virus- ja autoimmuunitutkimusta sekä todennäköisesti maksabiopsiaa. HIV-potilaiden AIH:n hoidosta ei myöskään ole olemassa ohjeita. Tavanomaisen immunosuppressiivisen hoidon, kuten steroidien ja atsatiopriinin, katsotaan yleensä olevan riskialtista jo valmiiksi immuunipuutteisilla HIV-potilailla. On raportoitu vain kahdesta tapauksesta, joissa potilaan tila parani pelkällä HAART-hoidolla. Aikaisemmat retrospektiiviset tapausraportit osoittivat, että tavanomainen AIH-hoito onnistui hyvin kontrolloidussa HIV:ssä HAART-hoidossa (CD4 >250 ja HIV-viruskuormitus ei ollut havaittavissa). Meidän tapauksessamme potilaan maksan toiminta oli hyvin alhaisesta CD4-arvosta ja korkeasta viruskuormasta huolimatta täysin remissiossa sen jälkeen, kun AIH:n hoitoon annettiin prednisolonia ja atsatiopriinia ja AIDSin hoitoon aloitettiin HAART-hoito.

4. Johtopäätökset

Tapauksemme korostaa, että kohonneiden maksakemian arvojen etiologiseen selvittelyyn HIV:n/aidsin yhteydessä tulisi sisällyttää autoimmuunihepatiitti, riippumatta immunosuppression asteesta, ja vakavasta immuunipuutostilasta huolimatta AIH:n vakiohoitoa voidaan käyttää turvallisesti HAART:n kanssa tiiviissä seurannassa.

Tiedon saatavuus

Tiedon jakaminen ei koske tätä artikkelia, koska tämän tutkimuksen aikana ei tuotettu tai analysoitu tietokokonaisuuksia.

Suostumus

Potilaalta saatiin kirjallinen tietoinen suostumus tämän tapausselostuksen ja siihen liittyvien kuvien julkaisemiseen.

Julkistaminen

Tämä tutkimus esiteltiin posterina American College of Gastroenterology (ACG) -konferenssissa-Oct 2017.

Interressiristiriidat

Tekijöillä ei ole ilmoitettavaa eturistiriitoja tai taloudellisia suhteita.

Tekijöiden kontribuutiot

Jordan Roussel ja Sudha Pandit kirjoittivat artikkelin ja kirjallisuuskatsauksen, ja heillä on yhtäläinen osuus. Kurt Knowles ja Nester Dela Cruz toimittivat histopatologiset kuvat. Paul Jordan tarkisti käsikirjoituksen. Hrishikesh Samant tarkisti ja toimitti käsikirjoituksen. Kaikki kirjoittajat lukivat ja hyväksyivät lopullisen käsikirjoituksen.