Koronavirusinfektioiden (CoV) aiheuttama suuri epidemia leviää tällä hetkellä maailmanlaajuisesti. Nykyinen CoV-infektio alkoi Wuhanissa, Hubeissa, Kiinassa, vuoden 2019 lopulla . Maailman terveysjärjestö (WHO) nimesi 11. helmikuuta 2020 epidemian COVID-19:ksi . Vuonna 2002 Kiinassa alkoi myös ensimmäinen CoV-infektion epidemia, jonka kliinisiin piirteisiin kuului vakava akuutti hengitystieoireyhtymä (SARS)-CoV , kun taas toisesta – parhaillaan Lähi-idässä meneillään olevasta – epidemiasta raportoitiin ensimmäisen kerran vuonna 2012, ja se on nimetty Lähi-idän hengitystieoireyhtymäksi (Middle East respiratory syndrome, MERS)-CoV . COVID-19-epidemia on kolmas epidemia, joka alkoi räjähdysmäisesti puhjeta vain Kiinassa ja sittemmin Aasian naapurimaissa ja levisi maailmanlaajuisesti, ja useat maat, kuten Yhdysvallat, Italia, Espanja, Kiina, Saksa ja Iran, ovat johtaneet eniten vahvistettuja tapauksia ja niihin liittyviä kuolemantapauksia. Kurkusta ja nenästä otetuista pyyhkäisynäytteistä kerätyt näytteet ovat käyttökelpoisia polymeraasiketjureaktioanalyysin (PCR) suorittamiseen, jolla voidaan havaita SARS-CoV-2-infektio . COVID-19:n tärkein oire on kuume (85 % tapauksista), ja varhaisessa vaiheessa 45 %:ssa tapauksista esiintyy kuumeilua, hengenahdistusta, kuivaa yskää, kurkkukipua, nenän tukkoisuutta ja radiologisia löydöksiä, joissa näkyy molemminpuolista keuhkojen lasimaista sameutta. Keuhkokudoksen vaurioituminen voi johtaa akuuttiin hengitysvaikeusoireyhtymään (ARDS), jonka mahdollinen seuraus on septinen sokki. Nämä ovat kaksi tärkeintä COVID-19 tekijää, jotka aiheuttavat sairaalahoitoa teho-osastolla (ICU) ja kuolleisuutta yli 60-vuotiailla potilailla. Useat muut oireet, kuten luu- ja lihassäryt, vilunväristykset ja päänsärky, ovat tarkkailussa . Vähäisiä raportoituja oireita ovat pahoinvointi tai oksentelu ja ripuli, vastaavasti 5 % ja 3,7 % tapauksista . Lisäksi anosmia ja ageusia näyttävät olevan yleisiä kliinisiä piirteitä COVID-19-potilailla . Useissa teoksissa on raportoitu, kuinka tupakoitsijoiden ryhmässä, erityisesti vanhemmalla iällä, on yleensä suurempi angiotensiinikonvertaasin 2 (ACE2) reseptorien tiheys . COVID-19:n itämisaika on noin 2-14 vuorokautta, keskimäärin 3 vuorokautta, ja kuolemantapausten määrä (CFR) on maailmanlaajuisesti 12 % . Ehdotettu raja-arvo omalle karanteenille on 14 päivää . COVID-19-tautia sairastavilla henkilöillä leukosyyttien määrä on vähentynyt tai normaali ja lymfosytopenia sekä pyrogeenisten sytokiinien, kuten interleukiini (IL)-6:n, IL-10:n ja tuumorinekroositekijä (TNF)-α:n, systeeminen nousu . Kun potilaat ovat kriittisessä tilassa, useissa tutkimuksissa on raportoitu neutrofilian ja kohonneen D-dimeerin sekä ureatypen (BUN) ja kreatiniinin lisääntymisestä veriplasmassa . Myös IL-2:n, IL-7:n, IL-10:n, granulosyyttien pesäkkeitä stimuloivan tekijän 10 kD:n, interferonin (IFN)-γ-indusoidun proteiini-10:n, monosyyttien kemoattraktanttiproteiini-1:n ja makrofagien tulehdusproteiini-1α:n kohonneiden pitoisuuksien on raportoitu lisääntyneen plasmassa . Varhainen diagnoosi, eristäminen ja hoito ovat välttämättömiä taudin parantamiseksi ja epidemian hallitsemiseksi. Seerumin vasta-aineiden osoittamisella on suuri merkitys tartunnan saaneiden potilaiden diagnosoinnissa, erityisesti niiden potilaiden osalta, joiden nukleiinihappotesti on negatiivinen. Sekä IgM- että IgG-vasta-aineiden samanaikainen toteaminen auttaa tunnistamaan infektion vaiheen. Yleisesti ottaen COVID-19:n vasta-aineprofiili osoittaa tyypillistä IgM- ja IgG-profiilia. SARS-spesifiset IgM-vasta-aineet ilmaantuvat noin kahden viikon kuluttua tartunnasta ja häviävät viikon 12 lopussa, kun taas IgG-vasta-aineet voivat kestää kuukausia tai jopa useita vuosia . COVID-19:n osalta vasta-aineiden pitkittäinen kuvio on kuitenkin edelleen epäselvä . Tällä hetkellä ei ole vielä kehitetty erityistä hoitoa, ja viruslääkekokeilut ovat edelleen kokeellisia. Virallista rokotetta ei myöskään ole vielä hyväksytty; tällaisen rokotteen valmistumisajankohdaksi on arvioitu kesäkuu 2021 . Kun otetaan huomioon kortikosteroidien vaikutus viruksen irtoamisajan pidentämiseen ja systeemisen anti-inflammatorisen tilan ylläpitämiseen samalla kun minimoidaan ARDS:n, hengenahdistuksen ja vakavan keuhkokuumeen ilmaantuminen, tällaisten virusperäisen keuhkokuumeen patologioiden hoidossa on yritetty useaan otteeseen käyttää systeemisiä kortikosteroideja. Niiden käyttö on kuitenkin edelleen kiistanalaista. Tästä syystä kortikosteroidien käyttöä ei suositella kliinisten tutkimusten ulkopuolella tai ellei toisin ilmoiteta. Erityisesti hepariinihoito voi osaltaan vähentää kuolleisuutta potilailla, joilla on vaikea COVID-19 ja sepsiksen aiheuttama koagulopatia . Klorokiinia (CQ) ja sen hydroksiklorokiinijohdannaista (HCQ) on kuitenkin annettu potilaille, joilla on vakavia oireita . On raportoitu, että anestesia-aineet (esim. propofoli) voivat häiritä tilattuja monosialotetraheksosyyligangliosidi1 (GM1) -lipidilauttoja. Nämä samat lipidilautat rekrytoivat COVID-19:n pinnan ACE2:n endosyyttiseen sisääntulokohtaan, pois fosfatidyyliinositoli 4,5-bisfosfaatti (PIP2) -domeneista . Huomattakoon, että HCQ vaikuttaa nukutusaineen kaltaisella mekanismilla, joka häiritsee ACE2:n lokalisoitumista sekä GM1-lauttoihin että PIP2-domeeneihin, mikä vähentää viruksen kykyä klusteroitua ja päästä soluun. Lisäksi HCQ näyttää estävän COVID-19:n replikaation kannalta tärkeitä toiminnallisia proteiineja, joiden teho kasvaa PLpro-, 3CLpro- ja RdRp-sarjoissa . On raportoitu, että A-, B-, C-, D- ja E-vitamiinia sisältävillä lisäravinteilla näyttää olevan suotuisia vaikutuksia potilailla, joilla on COVID-19:n kaltaisia virusinfektioita. Tässä yhteydessä on syytä mainita, että D-vitamiini lieventää hankitun immuniteetin laajuutta ja uudistaa endoteelin limakalvoa. Tässä katsauksessa keskustelemme D-vitamiinilisän mahdollisesta roolista COVID-19-infektiossa.

D-vitamiinin aineenvaihdunta

Johtuen UVB-säteilyn lämpövaikutuksesta, joka saavuttaa 7-dehydrokolesterolia ihossa, tuotetaan D3-vitamiinia. Tämän reaktion jälkeen D3-vitamiini tai suun kautta otettava D-vitamiini muuttuu maksassa 25(OH)D:ksi ja sitten munuaisissa tai muissa elimissä hormonaaliseksi metaboliitiksi 1,25(OH)2D (kalsitrioli) . Kalsitrioli kulkeutuu D-vitamiinin ydinreseptoriin ja sitoutuu DNA:han. Tämä sitoutuminen mahdollistaa suoran vuorovaikutuksen kohdegeenien lähellä olevien säätelysekvenssien kanssa, joiden osalta kromatiinin aktiiviset kompleksit vaikuttavat geneettisesti ja epigeneettisesti transkriptiotuloksen muuttamiseen . Kalsitrioli vaikuttaa osaltaan seerumin kalsiumpitoisuuksien säätelyyn takaisinkytkentäsilmukan kautta lisäkilpirauhashormonin (PTH) kanssa ja muuttaa näin monia tärkeitä toimintoja elimistössä .

D-vitamiini ja isännän immuunivaste

D-vitamiini vaikuttaa osaltaan mikrobien aiheuttamien infektioiden ja kuoleman riskin pienentämiseen, mihin liittyy pääasiassa toimia, jotka on ryhmitelty kolmeen kategoriaan: fysikaaliset esteet, soluvälitteinen luontainen koskemattomuus ja adaptiivinen immuniteetti . Sisäsyntyinen soluvälitteinen immuniteetti vahvistuu D-vitamiinin vaikutuksesta osittain indusoimalla antimikrobisia peptidejä, mukaan lukien ihmisen katelisidiini LL-37, sekä 1,25-dihdroksyvitamiini D:n ja defensiinien avulla, samalla kun tiukkoja liittymiä, rakoliittymiä ja adherens-liittymiä ylläpidetään . Erityisesti on syytä mainita katelisidiinien vaikutukset, joilla on suora antimikrobinen vaikutus useisiin mikrobeihin. Näitä ovat muun muassa grampositiiviset ja gramnegatiiviset bakteerit, kuorelliset ja kuorettomat virukset sekä sienet . Katelisidiinillä on muitakin tehtäviä, kuten erilaisten tulehdusta edistävien sytokiinien indusoiminen, neutrofiilien, monosyyttien, makrofagien ja T-lymfosyyttien kemotaksiksen stimuloiminen infektiokohtaan ja hengitystiepatogeenien poistumisen edistäminen indusoimalla infektoituneiden epiteelisolujen apoptoosia ja autofagiaa . Lisäksi 1,25(OH)2D-vitamiini-D-reseptorikompleksi vaikuttaa katelisidiinigeenin promoottorin D-vitamiinivaste-elementteihin tehostaakseen katelisidiinin transkriptiota . COVID-19-henkilöt osoittavat immuunijärjestelmän synnynnäistä käyttäytymistä vasteena virus- ja bakteeri-infektioihin ja tuottavat sekä pro- että anti-inflammatorisia sytokiineja . D-vitamiini voi osaltaan vähentää pro-inflammatoristen T helper (Th)1 -sytokiinien (TNF-α ja IFN-γ) tuotantoa ja lisätä makrofagien anti-inflammatoristen sytokiinien ilmentymistä . D-vitamiini edistää Th2-lymfosyyttien sytokiinituotantoa ja tehostaa Th1-solujen epäsuoraa tukahduttamista täydentämällä sitä monien solutyyppien välittämillä vaikutuksilla . Se edistää myös T-säätelysolujen (Treg-solut) induktiota ja estää siten tulehdusprosesseja . Seerumin D-vitamiinipitoisuuksilla on taipumus laskea iän myötä, koska auringossa vietetty aika vähenee ja ihon 7-dehydrokolesterolipitoisuus laskee . Etenkin epilepsialääkkeet, antineoplastiset lääkkeet, antibiootit, tulehduskipulääkkeet, verenpainelääkkeet, antiretroviraaliset lääkkeet, hormonilääkkeet ja eräät kasviperäiset lääkkeet voivat vähentää seerumin D-vitamiinipitoisuuksia pregnaani-X-reseptorin aktivoitumisen kautta . Antioksidoitumiseen liittyvien geenien (glutationireduktaasi ja glutamaatti-kysteiiniligaasin modifioiva alayksikkö) ilmentyminen tehostuu D-vitamiinilisällä, ja näin ollen lisääntynyt glutationituotanto säästää C-vitamiinin käyttöä, jolla on antimikrobisia vaikutuksia . D-vitamiinin vaikutukset immuunijärjestelmään on esitetty kuvassa 1.

D-vitamiinin vaikutukset immuunijärjestelmään, kalsiumaineenvaihduntaan ja sytokiineihin

D-vitamiini ja COVID-19

Talvinen D-vitamiinilisä näyttäisi pienentävän riskiä sairastua influenssaan. Kahdessa satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa (RCT) on raportoitu tämän suuntaisia suotuisia vaikutuksia . Muutamissa tutkimuksissa on esitetty joitakin rajoituksia näiden kliinisten tutkimusten suunnittelussa; esimerkiksi eräässä Japanissa tehdyssä RCT-tutkimuksessa, johon osallistui monia henkilöitä, jotka oli rokotettu influenssaa vastaan, ja jossa ei mitattu lähtötilanteen D-vitamiinipitoisuuksia, raportoitiin, ettei D-vitamiinin antamisesta ollut hyötyä . Kahdessa viimeisimmässä RCT-tutkimuksessa oli kuitenkin osallistujia, joiden keskimääräiset D-vitamiinipitoisuudet lähtötilanteessa olivat keskimääräistä korkeammat. Gruber-Bzura ja muut raportoivat, että D-vitamiinin pitäisi vähentää influenssariskiä, vaikka näiden tulosten vahvistamiseksi tarvitaankin muita tutkimuksia. Lisäksi D-vitamiinilisän mahdollisia suotuisia vaikutuksia on kuvattu myös ihmisen immuunikatovirus-1-infektiossa (HIV). Mansueto ja muut raportoivat, että prekliinisissä kokeissa on osoitettu, että perifeerisen veren mononukleaaristen solujen käsittely 1,25(OH)2D:llä vähentää solujen alttiutta HIV-infektiolle estämällä viruksen pääsyä, moduloimalla CD4+-solujen pinta-antigeenien ilmentymistä, vaimentamalla viruksen p24-tuotantoa ja rajoittamalla monosyyttien proliferaatiota. Lähtötilanteen D-vitamiinipitoisuudet, jotka olivat alle 32 ng/ml, liittyivät itsenäisesti etenemiseen pidemmälle edenneeseen HIV-vaiheeseen. Nämä havainnot näyttävät vahvistavan D-vitamiinin antamisesta HIV-potilaille mahdollisesti saatavat hyödyt, vaikka määritysten vaihtelevuus ja kustannukset, selkeän tavoitealueen puuttuminen, lisäravinteiden todistettujen hyötyjen puuttuminen, osteoporoosista ja vanhemmasta iästä johtuvat sekoittavat tekijät, rajalliset RCT-tiedot HIV-infektoituneista potilaista ja lopulta kyvyttömyys erottaa D-vitamiinin vaikutuksia estävät D-vitamiinipitoisuuksien rutiinimaisen seulonnan. Mitä tulee D-vitamiinilisän mahdolliseen vaikutukseen potilailla, joilla on COVID-19-infektio, kokeelliset raportit ovat osoittaneet, että D-vitamiinilla on merkitystä COVID-19:n riskin pienentämisessä, kun otetaan huomioon myös se, että taudinpurkaus tapahtui talvella (aika, jolloin seerumin D-vitamiinipitoisuudet ovat alhaisimmat), ja se, että D-vitamiinin puute edistää akuuttia hengitysvaikeusoireyhtymää ja tapausten kuolleisuuslukuja, jotka kasvavat iän ja kroonisen sairauden liitännäisriskin lisääntyessä, ja että nämä molemmat tapaukset yhdistetään alhaisempaan 1,25(OH)2D:n konsentraatioon . On kuitenkin järkevää olettaa, että D-vitamiinilisä voi parantaa isännän immuunivastetta COVID-19:tä ja sen aggressiivisia vaikutuksia kaikkiin elinjärjestelmiin vastaan. Suuren annoksen D-vitamiinilisää voidaan harkita henkilöille, joilla on laboratoriossa todettu puutos, erityisesti iäkkäille, lihaville, tummaihoisille ja korkeammilla leveysasteilla asuville henkilöille. Kolmekymmentäviisi astetta pohjoista leveyttä on myös leveyspiiri, jonka yläpuolella ihmiset eivät saa riittävästi auringonvaloa säilyttääkseen riittävät D-vitamiinitasot talvella, ja siksi D-vitamiinilisä on tarpeen. Sen suojavaikutusten perusteella, joita sillä on kroonisten sairauksien, kuten syöpien, sydän- ja verisuonitautien, hengitystieinfektioiden, diabetes mellituksen ja verenpainetaudin riskiryhmiin kuuluvilla henkilöillä, voidaan olettaa, että D-vitamiinilisällä ja siihen liittyvällä seerumin D-vitamiinipitoisuuden nostamisella yli 50 ng/ml:n (125 nmol/l) voi olla suotuisia vaikutuksia erilaisten virussairauksien, mukaan lukien COVID:n-19 , ilmaantuvuuden ja vaikeusasteen vähentämiseen. Kun otetaan huomioon aliravitsemuksen tunnetut haitalliset seuraukset ja pidetään mielessä teho-osaston erityispiirteet, Caccialanza ja muut suunnittelivat käytännönläheisen protokollan COVID-19:n vuoksi sairaalahoitoon joutuneiden muiden kuin teho-osastopotilaiden varhaisesta ravitsemuslisäyksestä. Lähes kaikilla COVID-19-tautia sairastavilla sairaalapotilailla on sairaalahoitoon tullessaan vakava tulehdus ja anoreksia, mikä johtaa ruuan saannin huomattavaan vähenemiseen, ja huomattavalle osalle heistä kehittyy hengitysvajaus, joka edellyttää ei-invasiivista ventilaatiota (NIV) tai jatkuvaa positiivista hengitystiepaineistusta (CPAP) muutaman päivän kuluessa. Lisäksi painon ja pituuden mittaaminen voi olla vaikeaa lähinnä vaa’an puutteen vuoksi sekä vaadittavien hygieniavarotoimien vuoksi. Kehonkoostumusmittauksia ei ehkä myöskään kerätä säännöllisesti epidemian huippuvaiheessa siihen liittyvien turvallisuuskysymysten vuoksi. Parenteraalinen ravitsemus (PN) saattaa vain osittain vastata tehohoitoa edeltävää COVID-19-tautia sairastavien henkilöiden tarpeisiin, koska keskusinfuusiolinjoja on harvoin saatavilla teho-osastojen ulkopuolella ja koska energiantarve on todennäköisesti suuri, kun otetaan huomioon samanaikainen vakava akuutti tulehdustila ja se, että COVID-19-tautia sairastavien potilaiden keskimääräinen paino- ja painoindeksi on usein korkea hoitoon tullessa. Tian ym. vahvistivat COVID-19:n ruoansulatuskanavan kliiniset ja laboratorio-ominaisuudet tapausraporttien ja retrospektiivisten kliinisten tutkimusten perusteella. Kuten aiemmin on raportoitu, ACE2 on reseptori, joka isännöi COVID-19:n pääsyä suoliston ja keuhkorakkuloiden soluihin, jolloin reniini-angiotensiinijärjestelmän säätelyhäiriö edistää massiivista sytokiinien aktivoitumista; tämä voi olla potentiaalisesti kohtalokasta ARDS:ssä. D-vitamiinin puute voi kuitenkin myös edistää hengitysteiden/ruoansulatuskanavan infektioita. Huomattakoon, että iäkkäillä italialaisilla on erittäin suuri D-vitamiinihypovitaminoosin esiintyvyys, joka on suurimmillaan talvikaudella. On osoitettu, että hiirillä D-vitamiini lievittää lipopolysakkaridi-induktion aiheuttamaa akuuttia keuhkovauriota estämällä angiopoietiini- (Ang)-2-Tie-2-signalointireitin ja reniini-angiotensiinireitin vaikutuksia . Lisäksi Malek Mahdavi vahvisti, että D-vitamiini on negatiivinen endokriininen reniini-angiotensiinijärjestelmän (RAS) modulaattori ja estää reniinin ilmentymistä ja muodostumista. Se voi indusoida ACE2/Ang-(1-7)/MasR-akselin toimintaa ja estää reniinin ja ACE/Ang II/AT1R-akselin toimintaa, mikä lisää ACE2:n, MasR:n ja Ang-(1-7)-akselin ilmentymistä ja pitoisuutta, ja sillä on potentiaalinen suojaava rooli akuuttia keuhkovauriota/ARDS:ää vastaan. Siksi hän ehdotti, että D-vitamiini voi olla mahdollinen terapeuttinen lähestymistapa COVID-19:n ja indusoidun ARDS:n torjuntaan. Vaikka on todennäköisempää, että D-vitamiinin suojaava vaikutus COVID-19:tä vastaan liittyy sytokiinivasteen tukahduttamiseen, näyttää mahdolliselta, että D-vitamiinin ennaltaehkäisy (ilman yliannostusta) voi vähentää COVID-19:n aiheuttaman sairauden vakavuutta erityisesti tilanteissa, joissa D-hypovitaminoosi on yleinen. Lisäksi Marik et al. ehdottivat, että D-vitamiinihypovitaminoosi voi osittain selittää COVID-19:n raportoidun kuolemantapausten määrän maantieteelliset vaihtelut, mikä viittaa siihen, että D-vitamiinin lisääminen voi vähentää tämän pandemian aiheuttamaa kuolleisuutta. Nämä havainnot vahvistivat, että D-vitamiinin jatkuva puute voi aktivoida RAS:n, joka aiheuttaa keuhkofibroosia . Lisäksi D-hypovitaminoosi edistää reniini-angiotensiinijärjestelmää (RAS), jonka krooninen aktivoituminen voi johtaa krooniseen sydän- ja verisuonitautiin ja heikentyneeseen keuhkojen toimintaan . Tsujino ja muut raportoivat äskettäin sekä bleomysiinin aiheuttaman interstitiaalisen keuhkokuumeen hiirimalleissa että ihmissoluissa, että D3-vitamiini aktivoituu keuhkokudoksessa ja että tällä aktivoitumisella on ennaltaehkäisevä vaikutus kokeelliseen interstitiaaliseen keuhkokuumeeseen. Martineau ym. vahvistivat säännöllisen oraalisen D2/D3-vitamiinin saannin (jopa 2000 IU/d ilman ylimääräistä bolusta) turvallisuuden ja akuuttia hengitystieinfektiota ehkäisevän vaikutuksen erityisesti henkilöillä, joilla on D-vitamiinin puute. D-vitamiinilisä lisää perifeeristen CD4+ T-lymfosyyttien määrää HIV-infektiossa , ja yksi vaikean COVID-19-infektion tärkeimmistä oireista on lymfopenia. Hanff et al. arvelivat, että CVD- tai RAS-salpaajalääkkeet saattaisivat lisätä ACE2-tasoja, mikä lisäisi COVID-19-infektion käytettävissä olevaa substraattia. COVID-19-infektion uskotaan alentavan ACE2:n toimintaa, mikä johtaa toksiseen angiotensiini II:n liialliseen kertymiseen, mikä puolestaan voi vaikuttaa ARDS:ään tai fulminanttiin sydänlihastulehdukseen. Erityisesti D-vitamiinihypovitaminoosi näyttää lisäävän tromboosiriskiä, ja D-vitamiini kontrolloi useiden solujen proliferaatioon, erilaistumiseen, apoptoosiin ja angiogeneesiin liittyvien geenien ilmentymistä. Suuren 25(OH)D-vitamiiniannoksen antaminen vähentää merkittävästi tarvetta ottaa COVID-19-potilaita teho-osastolle . hCAP-18 on kuitenkin ainoa ihmisen katelisidiini, jonka proteinaasi 3 hydrolysoi alanyyli- ja leusyylijäännöksen välillä tuottaen antibakteerista peptidiä LL-3, joka myös estää verihiutaleiden aggregaatiota vähentäen trombosyyttien muodostumisen riskiä. LL-37 voi vähentää Src-kinaasin ja AktSer473:n fosforylaatiota, vähentää verihiutaleiden leviämistä immobilisoidun fibrinogeenin päälle ja estää P-selektiinin ilmentymistä verihiutaleissa. COVID-19 voi tarttua endoteelisoluihin endoteelin ACE2-reseptorien kautta, mikä aiheuttaa endoteelin toimintahäiriöitä . Endoteelin toimintahäiriön indusointi voi liittyä myös riittämättömään 1,25(OH) 2D3:n määrään, joka ei voi toimia tehokkaasti D-vitamiinireseptorin (VDR) ligandina, mikä johtaa D-vitamiinia sitovan proteiinin sitoutumisen häiriintymiseen endoteelin VDR:n ligandiin. Lisäksi TNF-α lisää interferoni (IFN)-α:ta aiheuttaen sekundaarisen endoteelin toimintahäiriön ja lisäten siten endoteelitulehduksen, koagulopatian ja tromboosin riskiä. D-vitamiinin puute lisää potilaiden kuolemanriskiä . Nämä havainnot vahvistavat, että D-vitamiinihypovitaminoosi voi liittyä lisääntyneeseen vakavuusriskiin COVID-19:ssä, ja näin ollen ne ovat lisätodiste D-vitamiinilisän myönteisestä roolista immuunivasteessa . Mielenkiintoista on, että Italiassa ja Espanjassa, ehkä vastoin odotuksia, D-vitamiinin puutteen esiintyvyys on kummassakin suhteellisen suuri . Intensiivistä D-vitamiinilisää voitaisiin harkita mahdollisena ennaltaehkäisynä UVB-säteilylle altistumisen lisäksi, koska COVID-19:n erityisiä ja tehokkaita hoitomuotoja ei vielä ole. Jopa suurten D-vitamiiniannosten hyvä siedettävyys ja turvallisuus tekevät D-vitamiinilisästä primum non nocere -periaatteen mukaista. D-vitamiinin asemaa ja VDR-geenin polymorfismia koskevat tutkimukset voisivat selittää COVID-19:n leviämisen epätavallisen käyttäytymisen sekä kliinisten oireiden ja tulosten moninaisuuden. Kun otetaan huomioon yhteys heikentyneen immuunitoiminnan ja liikalihavien henkilöiden välillä, tämä herättää tärkeitä kysymyksiä siitä, voiko viruksen patogeenisuus lisääntyä tässä väestössä . Lisääntynyt lihavuus voi heikentää keuhkojen mikroympäristöä (esim. keuhkorakkuloita), jolloin viruksen patogeneesi ja immuunisolujen kulkeutuminen voivat edistää paikallisen tulehduksen ja sekundaarisen vaurion maladaptiivista kierrettä, jota pahentaa entisestään korkea verenpaine ja diabetes mellitus, jotka molemmat liittyvät tyypillisesti lihavuuteen . Tyypin 2 diabetes mellitusta sairastavilla potilailla hyperinsulinaemia edistää D-vitamiinin statuksen alenemista, koska se sekventoituu adiposyytteihin, mikä vähentää plasmakalvon negatiivista varausta punasolujen, verihiutaleiden ja endoteelisolujen välillä ja lisää siten agglutinaatiota ja tromboosia . Erityistä huomiota on kiinnitettävä testosteronihoitoon; sen turvallisuudesta keskustellaan, koska COVID-19-potilailla, erityisesti hypogonaalisilla miehillä, joilla on suurempi geneettinen alttius, on viime aikoina saatu näyttöä laskimotromboembolian (VTE) lisääntyneestä esiintymistiheydestä – kliininen tekijä, johon liittyy huonompi ennuste . Testosteronilla hoidettujen potilaiden VTE-riski on kuitenkin hyvin nykyinen. Tuoreeseen case-crossover-tutkimukseen osallistui 39 622 miestä, joista 3110:llä (7,8 %) oli hypogonadismi. Testosteronikorvaushoitoon liittyi suurempi VTE-riski miehillä, joilla oli (kertoimen suhde 2,32) ja joilla ei ollut (kertoimen suhde 2,02) hypogonadismia . Mikä yhteys on miesten testosteronitasojen ja COVID-19-potilaiden vakavan keuhkovaurion riskin välillä? Androgeenitasojen vaihtelun roolin perusteella koko elämän ajan , testosteronilla voi olla kaksijakoinen rooli COVID-19-infektion luonnollisessa taudinkulussa. Varhaisessa vaiheessa testosteronin immunosuppressiivinen vaikutus voisi selittää miesten suuremman infektioalttiuden, minkä vuoksi voidaan olettaa, että ADT:llä on suojaava vaikutus. Päinvastoin, kun infektio tapahtui, iäkkäillä miehillä, joille kehittyy usein ARDS, myöhään alkanut hypogonadismi voisi johtaa vähäisempään immunosuppressiiviseen vaikutukseen sytokiinimyrskyyn . Itse asiassa hypogonadismia sairastavilla henkilöillä testosteroni estää immuunistimulaation aiheuttamaa proinflammatoristen sytokiinien, kuten TNF-α:n ja IFN-γ:n, eritystä, joka voidaan mitata perifeerisen veren leukosyyteistä, mikä osoittaa systeemisen tulehdusvasteen pahenemista . Nämä havainnot tukevat edelleen hypoteesia, jonka mukaan D-vitamiini estää sytokiinimyrskyn ja sitä seuraavan ARDS:n, joka on yleisesti kuolleisuuden syy COVID-19-infektiossa . HIV-infektiota sairastavilla henkilöillä D-vitamiinin puute liittyy kohonneisiin IL-6-pitoisuuksiin , kun taas diabeettisilla hiirillä D-vitamiinin lisäys voi vähentää liiallisia IL-6-pitoisuuksia .