Krooninen unettomuus on riskitekijä psykiatristen häiriöiden, kuten masennuksen, kehittymiselle sekä suurten masennusjaksojen alkusysäys, masennuksen seuraus tai komplikaatio, joka usein jatkuu kliinisen jakson jälkeenkin, ja pitkän aikavälin sairauden kulkua ja hoitovastetta kuvaava ennuste. Lisäksi uni on fysiologisesti epänormaalia henkilöillä, joilla on riski sairastua masennukseen; esimerkiksi lyhentynyttä REM-unen latenssia esiintyy paitsi masennuksen kliinisten jaksojen aikana myös ennen kliinistä jaksoa henkilöillä, joilla on riski sairastua masennukseen. Vaikka unettomuus yleensä häviää, kun masennusta hoidetaan, se voi jatkua, mikä on osoitus lisääntyneestä alttiudesta masennuksen uusiutumiselle tai uusiutumiselle. Masennukseen liittyvät unen fysiologiset muutokset korreloivat pelkkään psykoterapiaan vastaamisen todennäköisyyden kanssa, ja ne voivat myös tunnistaa, mitkä potilaat eivät todennäköisesti pärjää psykososiaalisella hoidolla ja tarvitsevat siksi somaattista hoitoa toipumisen säilyttämiseksi. Sähköenkefalografiset (EEG) unimuutokset korreloivat myös vasteen nopeuden ja vasteen haurauden tai kestävyyden (eli uusiutumisen tai uusiutumisen todennäköisyyden) kanssa. Nämä havainnot viittaavat siihen, että unen säätelyn ja mielialan säätelyn välillä on läheinen yhteys. Tämän suhteen merkitystä korostavat entisestään viimeaikaiset aivokuvantamistutkimukset unesta ja univajeesta masennuspotilailla. Esimerkiksi terapeuttinen univaje (TSD) voi toimia sekä nopean masennuslääkkeen vaikutuksen katalysaattorina että hoitoresistenssin koettimena. TSD:n vaikutukset aivojen aineenvaihduntanopeuksiin, erityisesti limbisillä alueilla, voivat korreloida terapeuttisen vasteen kanssa yön unenpuutteeseen ja masennuslääkkeisiin. Lopuksi kroonisen unettomuuden hoitaminen uudemmilla selektiivisillä serotoniinin takaisinoton estäjillä (SSRI) masennuslääkkeillä voi olla mahdollisuus ehkäistä unettomuuden komplikaatioita, mukaan lukien masennussairaus.