Drosophila simulansin ja sen saarijohdannaisen Drosophila mauritianan risteytysten jälkeläisissä naarashybridit ovat hedelmällisiä mutta uroshybridit steriilejä. Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että Drosophilan sukupuolen määräytymisen kannalta kriittinen geeni, joka tunnetaan nimellä sex-lethal-geeni, on erittäin väärin säädelty D. melanogasterin ja D. simulansin hybrideissä verrattuna tutkittujen ei-sukupuolisidonnaisten geenien virheellisen säätelyn asteeseen. Sukupuoli-letaalinen geeni ilmentyy usein epänormaalisti D. melanogaster -emoista peräisin olevissa uroshybrideissä, mikä johtuu uros-spesifisen kompleksin uudelleenlokalisaatiosta X-kromosomille, mikä osaltaan vaikuttaa urossteriliteettiin. Poikkeavuuksia siittiöiden joukossa havaittiin hyvin harvoilla yksilöillä niiden toukkavaiheessa, mikä tarkoittaa, että häiriöt spermatogeneesissä ilmenevät todennäköisimmin myöhemmissä elämänvaiheissa.
Kokeet, jotka koskivat D. pseudoananassae:n ja D. bipectinata:n, D. pseudoananassae:n ja D. parabipectinata:n sekä D. pseudoananassae:n ja D. malerkotliana:n välisiä risteytymisiä, ovat osoittaneet lisäksi, että Y-kromosomilla on rooli hybridien urospuolisessa steriliteettiässä. Y-kromosomin mahdolliset vuorovaikutussuhteet ovat X-Y, Y-autosomi ja Y-sytoplasma. Steriilit urokset kantavat Y-kromosomissaan konspesifejä autosomeja, mikä johtaa hedelmällisyyteen Y-dominanttien autosomien vuorovaikutusten vuoksi. Siksi Y-autosomi-vuorovaikutukset suljetaan pois tämäntyyppisessä hybridisteriliteetissä.
Koska sytoplasmatekijät voivat olla yhteensopivia näiden lajien välillä, myös tällaiset tekijät suljetaan pois steriiliyden aiheuttajina.
Drosophila paulistorum -lajissa on kuitenkin tietoja, jotka viittaavat siihen, että jos Y-kromosomi ja sytoplasma ovat peräisin eri vanhemmista, uros on yleensä steriili. X-Y-vuorovaikutukset ovat todennäköisin syy uroshybridien steriiliyteen. On osoitettu, että risteytyvillä organismeilla, joilla on enemmän geneettistä yhteensopivuutta, on vähemmän häiriöitä spermatogeneesissä ja normaalikokoiset kivekset, kun taas lajeilla, jotka ovat geneettisesti vähemmän yhteensopivia, on enemmän häiriöitä spermatogeneesissä ja yleensä surkastuneet kivekset.
Toinen mahdollinen syy steriiliyteen sellaisten lajien välillä, joissa jommankumman sukupuolen kromosomin läsnäolo tai puuttuminen määrittää sukupuolen, on se, että jos jommankumman lajin toisella sukupuolen kromosomilla on resessiivisiä alleeleita, jotka ovat vuorovaikutuksessa parittelevien lajeilla esiintyvien autosomaalisten alleelien kanssa. Tämä voi aiheuttaa sen, että hybridin heterogameettinen sukupuolikromosomi on elinkelvoton tai steriili, mutta homogameettinen sukupuolikromosomi on hedelmällinen. Näin ollen esimerkiksi lajeissa, joissa Y-kromosomin läsnäolo tai puuttuminen määrittää sukupuolen, XY-kromosomia kantavat yksilöt (urokset) ovat steriilejä ja XX-kromosomia kantavat yksilöt (naaraat) hedelmällisiä. Tämä liittyy läheisesti Haldanen sääntöön.
On myös osoitettu, että selkärangattomien mikrobitartunnat voivat aiheuttaa muutoksia isännän jälkeläisten sukupuoleen ja hedelmällisyyteen. Esimerkiksi sukkulamatojen tai niveljalkaisten, mukaan lukien Drosophila, rickettsia-bakteerin Wolbachia-lajin infektiot voivat aiheuttaa urospesifisen steriiliyden, joka on synnynnäistä naaraspuolisen linjan kautta tapahtuvan siirtymisen kautta.