Crick oli kiinnostunut kahdesta biologian ratkaisemattomasta perusongelmasta: siitä, miten molekyylit siirtyvät elottomasta eläväksi, ja siitä, miten aivot luovat tietoisen mielen. Hän tajusi, että hänen taustansa teki hänestä pätevämmän ensimmäisen aiheen tutkimiseen ja biofysiikan alalle. Tässä vaiheessa, kun Crick siirtyi fysiikasta biologiaan, häneen vaikuttivat sekä Linus Pauling että Erwin Schrödinger. Teoriassa oli selvää, että biologisten molekyylien kovalenttiset sidokset voisivat tarjota rakenteellisen vakauden, jota tarvitaan geneettisen informaation säilyttämiseen soluissa. Kokeellisen biologian tehtäväksi jäi vain selvittää tarkasti, mikä molekyyli oli geneettinen molekyyli. Crickin mielestä Charles Darwinin evoluutioteoria luonnollisen valinnan kautta, Gregor Mendelin genetiikka ja tieto genetiikan molekyyliperustasta yhdessä paljastivat elämän salaisuuden. Crickillä oli hyvin optimistinen näkemys siitä, että elämä luotaisiin hyvin pian koeputkessa. Jotkut ihmiset (kuten tutkija ja kollega Esther Lederberg) olivat kuitenkin sitä mieltä, että Crick oli kohtuuttoman optimistinen

Oli selvää, että jokin makromolekyyli, kuten proteiini, oli todennäköisesti geneettinen molekyyli. Oli kuitenkin hyvin tiedossa, että proteiinit ovat rakenteellisia ja toiminnallisia makromolekyylejä, joista osa suorittaa solujen entsymaattisia reaktioita. 1940-luvulla oli löydetty todisteita, jotka viittasivat toiseen makromolekyyliin, DNA:han, joka on kromosomien toinen pääkomponentti, geneettiseksi molekyyliksi. Vuonna 1944 tehdyssä Avery-MacLeod-McCarty-kokeessa Oswald Avery ja hänen työtoverinsa osoittivat, että bakteereissa voitiin aiheuttaa periytyviä fenotyyppisiä eroja antamalla niille tiettyä DNA-molekyyliä.

Muiden todisteiden tulkittiin kuitenkin viittaavan siihen, että DNA:n rakenne ei ollut kiinnostava ja että se oli kenties pelkkä molekyyliteline näennäisesti kiinnostavammille proteiinimolekyyleille. Crick oli oikeassa paikassa, oikeassa mielentilassa ja oikeaan aikaan (1949) liittyäkseen Max Perutzin projektiin Cambridgen yliopistossa, ja hän alkoi työskennellä proteiinien röntgenkristallografian parissa. Röntgenkristallografia tarjosi teoreettisesti mahdollisuuden paljastaa suurten molekyylien, kuten proteiinien ja DNA:n, molekyylirakenne, mutta tuolloin oli vakavia teknisiä ongelmia, jotka estivät röntgenkristallografian soveltamisen näin suuriin molekyyleihin.

1949-1950Edit

Crick opetti itselleen matemaattisen teorian röntgenkristallografiasta. Sinä aikana, kun Crick tutki röntgendiffraktiota, Cambridgen laboratoriossa tutkijat yrittivät määrittää proteiineissa olevien aminohappoketjujen vakaimman kierteisen konformaation (alfakierre). Linus Pauling tunnisti ensimmäisenä alfakierteen 3,6 aminohappoa kierrosta kohti olevan kierrossuhteen. Crick näki, millaisia virheitä hänen työtoverinsa tekivät epäonnistuneissa yrityksissään luoda oikea molekyylimalli alfakierteestä; nämä osoittautuivat tärkeiksi opetuksiksi, joita voitiin tulevaisuudessa soveltaa DNA:n kierteiseen rakenteeseen. Hän oppi esimerkiksi sen rakenteellisen jäykkyyden merkityksen, jonka kaksoissidokset antavat molekyylirakenteille, mikä on merkityksellistä sekä proteiinien peptidisidosten että DNA:n nukleotidien rakenteen kannalta.

1951-1953: Muokkaa

Vuosina 1951 ja 1952 Crick osallistui yhdessä William Cochranin ja Vladimir Vandin kanssa matemaattisen teorian kehittämiseen röntgensäteiden diffraktiosta kierteisen molekyylin avulla. Tämä teoreettinen tulos sopi hyvin yhteen sellaisten proteiinien röntgensäteilytietojen kanssa, jotka sisältävät aminohapposekvenssejä alfahelix-konformaatiossa. Kierteinen diffraktioteoria osoittautui hyödylliseksi myös DNA:n rakenteen ymmärtämisessä.

Vuoden 1951 lopulla Crick alkoi työskennellä James Watsonin kanssa Cavendishin laboratoriossa Cambridgen yliopistossa Englannissa. Käyttämällä ”Photo 51:ää” (Rosalind Franklinin ja hänen jatko-opiskelijansa Raymond Goslingin (King’s College London) röntgendiffraktiotuloksia, jotka Gosling ja Franklinin kollega Wilkins olivat antaneet heille) Watson ja Crick kehittivät yhdessä mallin DNA:n spiraalirakenteesta, jonka he julkaisivat vuonna 1953. Tästä ja myöhemmästä työstä heille myönnettiin yhdessä Wilkinsin kanssa Nobelin fysiologian tai lääketieteen palkinto vuonna 1962.

Watschen tullessa Cambridgeen Crick oli 35-vuotias jatko-opiskelija (toisen maailmansodan aikaisten töidensä vuoksi) ja Watson oli vasta 23-vuotias, mutta oli jo saanut tohtorin tutkinnon. Heillä oli yhteinen kiinnostus perusongelmaan, joka koski sen selvittämistä, miten geneettinen informaatio voitaisiin tallentaa molekyylimuotoon. Watson ja Crick puhuivat loputtomasti DNA:sta ja ajatuksesta, että olisi mahdollista arvata hyvä molekyylimalli sen rakenteesta. Keskeinen kokeellisesti saatu tieto tuli röntgendiffraktiokuvista, joita Wilkins, Franklin ja Gosling olivat saaneet. Marraskuussa 1951 Wilkins tuli Cambridgeen ja jakoi tietonsa Watsonin ja Crickin kanssa. Alexander Stokes (toinen kierteisen diffraktioteorian asiantuntija) ja Wilkins (molemmat King’s Collegessa) olivat tulleet siihen tulokseen, että DNA:n röntgendiffraktiotiedot viittasivat siihen, että molekyylillä oli kierteinen rakenne – mutta Franklin kiisti tämän päätelmän kiivaasti. Wilkinsin kanssa käymiensä keskustelujen ja sen innoittamina, mitä Watson sai kuulla osallistuessaan Franklinin pitämään esitelmään hänen DNA:ta koskevasta työstään, Crick ja Watson valmistivat ja esittelivät virheellisen ensimmäisen mallin DNA:sta. Heidän kiireensä tuottaa malli DNA:n rakenteesta johtui osittain siitä, että he kilpailivat Linus Paulingia vastaan. Koska Pauling oli hiljattain onnistunut löytämään alfahelixin, he pelkäsivät, että Pauling saattaisi myös määrittää DNA:n rakenteen ensimmäisenä.

Monet ovat spekuloineet, mitä olisi voinut tapahtua, jos Pauling olisi voinut matkustaa Britanniaan suunnitellusti toukokuussa 1952. Kuten kävi, Yhdysvaltain hallitus rajoitti hänen matkustustaan hänen poliittisen toimintansa vuoksi, ja hän vieraili Yhdistyneessä kuningaskunnassa vasta myöhemmin, jolloin hän ei tavannut ketään DNA-tutkijoista Englannissa. Joka tapauksessa hän oli tuolloin kiinnostunut proteiineista, ei DNA:sta. Watson ja Crick eivät virallisesti työskennelleet DNA:n parissa. Crick kirjoitti väitöskirjaansa; Watsonilla oli myös muuta työtä, kuten yritys saada myoglobiinikiteitä röntgendiffraktiokokeita varten. Vuonna 1952 Watson suoritti röntgendiffraktiotutkimuksia tupakan mosaiikkivirukselle ja sai tuloksia, jotka osoittivat, että sillä oli spiraalimainen rakenne. Epäonnistuttuaan kerran Watson ja Crick olivat nyt jokseenkin haluttomia yrittämään uudelleen, ja jonkin aikaa heitä kiellettiin jatkamasta ponnisteluja DNA:n molekyylimallin löytämiseksi.

Kaavio, jossa korostuu DNA:n fosfaattirunko. Watson ja Crick tekivät ensin kierteisiä malleja, joissa fosfaatit olivat kierteiden keskellä.

Watsonin ja Crickin mallinrakentamispyrkimyksille suuri merkitys oli Rosalind Franklinin peruskemian ymmärryksellä, joka osoitti, että DNA:n nukleotidiketjujen hydrofiiliset fosfaattipitoiset selkärangat tulisi sijoittaa siten, että ne ovat vuorovaikutuksessa vesimolekyylien kanssa molekyylin ulkopinnalla, kun taas hydrofobiset emäkset tulisi pakata ytimeen. Franklin jakoi tämän kemiallisen tietämyksensä Watsonin ja Crickin kanssa, kun hän huomautti heille, että heidän ensimmäinen mallinsa (vuodelta 1951, jossa fosfaatit olivat sisäpuolella) oli ilmeisen väärä.

Crick kuvaili Wilkinsin ja Franklinin epäonnistumista hänen mielestään tehdä yhteistyötä ja työskennellä DNA:n molekyylimallin löytämiseksi tärkeäksi syyksi siihen, että hän ja Watson tekivät lopulta toisen yrityksen. He pyysivät ja saivat siihen luvan sekä William Lawrence Braggilta että Wilkinsiltä. Rakentaakseen DNA-mallinsa Watson ja Crick hyödynsivät Franklinin julkaisemattomista röntgendiffraktiokuvista saatuja tietoja (joita Wilkins näytti kokouksissa ja jotka Wilkins jakoi vapaasti), mukaan luettuina alustavat selostukset Franklinin tuloksista/valokuvat röntgenkuvista, jotka sisältyivät kirjalliseen edistymisraporttiin, joka oli laadittu vuoden 1952 loppupuolella King’s Collegen laboratoriossa toimivalle Sir John Randallille.

On kiistanalaista, olisiko Watsonin ja Crickin pitänyt päästä käsiksi Franklinin tuloksiin ilman hänen tietämystään tai lupaansa ja ennen kuin hänellä oli ollut tilaisuus julkaista virallisesti röntgendiffraktiotietojensa yksityiskohtaisen analyysin tulokset, jotka sisältyivät edistymisraporttiin. Watson ja Crick löysivät kuitenkin vikaa Franklinin vankkumattomasta väitteestä, jonka mukaan hänen tietojensa mukaan spiraalimainen rakenne ei ollut DNA:n ainoa mahdollinen muoto, joten he joutuivat dilemman eteen. Pyrkiessään selventämään tätä kysymystä Max Ferdinand Perutz julkaisi myöhemmin sen, mitä edistymisraportissa oli ollut, ja ehdotti, että raportissa ei ollut mitään sellaista, mitä Franklin ei itse ollut sanonut vuoden 1951 lopulla pitämässään puheessa (johon Watson osallistui). Lisäksi Perutz selitti, että raportti oli osoitettu Medical Research Councilin (MRC) komitealle, joka oli perustettu ”luomaan yhteyksiä neuvoston hyväksi työskentelevien eri ryhmien välille”. Sekä Randallin että Perutzin laboratoriot saivat rahoitusta MRC:ltä.

Ei myöskään ole selvää, kuinka tärkeitä Franklinin julkaisemattomat tulokset edistymisraportista todellisuudessa olivat Watsonin ja Crickin tekemän mallin rakentamisen kannalta. Sen jälkeen kun ensimmäiset karkeat röntgendiffraktiokuvat DNA:sta oli kerätty 1930-luvulla, William Astbury oli puhunut DNA:ssa 3,4 angströmin (0,34 nanometrin) välein sijaitsevista nukleotidipinoista. Viittaus Astburyn aiempaan röntgendiffraktiotyöskentelyyn oli yksi Franklinin ensimmäisessä DNA:ta käsittelevässä artikkelissa olevista vain kahdeksasta viittauksesta. Astburyn julkaisemien DNA-tulosten ja Wilkinsin ja Franklinin keräämien parempien röntgendiffraktiokuvien analyysi paljasti DNA:n kierteisen luonteen. DNA-kierteen yhden kierroksen sisällä pinottujen emästen määrä voitiin ennustaa (10 emästä kierrosta kohti; kierteen kokonainen kierros on tiiviissä A-muodossa 27 angströmia ja kosteammassa B-muodossa 34 angströmia). Wilkins jakoi tämän tiedon DNA:n B-muodosta Crickille ja Watsonille. Crick näki Franklinin B-muodon röntgenkuvat (kuva 51) vasta sen jälkeen, kun DNA:n kaksoiskierukkamalli oli julkaistu.

Yksi Watsonin ja Crickin harvoista viittauksista, joihin he viittasivat, kun he julkaisivat DNA:n mallinsa, oli julkaistu artikkeli, joka sisälsi Sven Furbergin DNA:n mallin, jossa emäkset olivat sisäpuolella. Watsonin ja Crickin malli ei siis ollut ensimmäinen ”emäkset sisään” -malli, jota ehdotettiin. Furbergin tulokset olivat myös osoittaneet DNA-sokerien oikean suuntauksen emäksiin nähden. Mallia rakentaessaan Crick ja Watson saivat tietää, että kahden nukleotidiketjun selkärangan antiparalleelinen suuntaus toimi parhaiten emäsparien suuntaamiseksi kaksoiskierteen keskelle. Crickin pääsy Franklinin loppuvuoden 1952 edistymisraporttiin sai Crickin vakuuttuneeksi siitä, että DNA oli kaksoiskierre, jossa oli antiparalleelisia ketjuja, mutta oli muitakin päättelyketjuja ja tietolähteitä, jotka johtivat näihin johtopäätöksiin.

John Randall pyysi Franklinia luopumaan DNA:n parissa tekemästään työstä, kun hän oli lähtenyt pois King’s Collegesta ja siirtynyt Birkbeck Collegeen. Kun Wilkinsille ja Watsonin ja Crickin esimiehille selvisi, että Franklin oli menossa uuteen työpaikkaan ja että Linus Pauling työskenteli DNA:n rakenteen parissa, he olivat valmiita jakamaan Franklinin tiedot Watsonin ja Crickin kanssa siinä toivossa, että he löytäisivät hyvän mallin DNA:sta ennen Paulingia. Franklinin röntgendiffraktiotiedot DNA:sta ja hänen systemaattinen analyysinsä DNA:n rakennepiirteistä oli Watsonille ja Crickille hyödyllinen apu, joka ohjasi heitä oikean molekyylimallin löytämiseen. Watsonin ja Crickin keskeinen ongelma, jota King’s Collegesta saadut tiedot eivät pystyneet ratkaisemaan, oli arvata, miten nukleotidiemäkset pakkautuvat DNA:n kaksoiskierteen ytimeen.

Kaavamainen esitys joistakin DNA:n keskeisistä rakennepiirteistä. Guaniini:sytosiini ja adeniini:tymiini emäsparien samankaltaiset rakenteet on havainnollistettu. Emäspareja pitävät yhdessä vetysidokset. Fosfaattirungot ovat antiparalleelisia.

Toinen avain DNA:n oikean rakenteen löytämiseen olivat niin sanotut Chargaffin suhdeluvut, DNA:n nukleotidi-alayksiköiden kokeellisesti määritetyt suhdeluvut: guaniinin määrä on yhtä suuri kuin sytosiinin ja adeniinin määrä on yhtä suuri kuin tymiinin. Erwin Chargaffin vierailu Englantiin vuonna 1952 vahvisti tämän tärkeän tosiasian merkitystä Watsonille ja Crickille. Näiden suhdelukujen merkitys DNA:n rakenteelle tunnustettiin vasta, kun Watson, joka sinnikkäästi rakensi rakennemalleja, tajusi, että A:T- ja C:G-parit ovat rakenteellisesti samanlaisia. Erityisesti kummankin emäsparin pituus on sama. Chargaff oli myös huomauttanut Watsonille, että solun vesipitoisessa, suolapitoisessa ympäristössä pyrimidiiniemästen (C ja T) vallitsevat tautomeerit olisivat sytosiinin ja tymiinin amiini- ja ketokonfiguraatiot eivätkä imino- ja enolimuodot, joita Crick ja Watson olivat olettaneet. He konsultoivat Jerry Donohueta, joka vahvisti nukleotidien emästen todennäköisimmät rakenteet. Emäspareja pitävät yhdessä vetysidokset, samat ei-kovalenttiset vuorovaikutussuhteet, jotka stabiloivat proteiinin α-kierteen. Oikeat rakenteet olivat välttämättömiä vetysidosten sijainnin kannalta. Näiden oivallusten perusteella Watson päätteli A:T- ja C:G-parien todelliset biologiset suhteet. Vetysidoksisten A:T- ja C:G-parien löytämisen jälkeen Watson ja Crick saivat pian aikaan DNA:n antiparalleelisen kaksoiskierteisen mallin, jossa kierteiden ytimessä olevat vetysidokset mahdollistavat kahden toisiaan täydentävän säikeen ”vetoketjujen avaamisen”, jotta DNA:n replikointi olisi helppoa: tämä oli viimeinen keskeinen vaatimus geneettisen molekyylin todennäköiselle mallille. Niin tärkeitä kuin Crickin panos DNA:n kaksoiskierteisen mallin löytämisessä olikin, hän totesi, että ilman mahdollisuutta tehdä yhteistyötä Watsonin kanssa hän ei olisi löytänyt rakennetta yksin.

Crick yritti alustavasti tehdä joitakin nukleotidien emäspareja koskevia kokeita, mutta hän oli enemmän teoreettinen biologi kuin kokeellinen biologi. Alkuvuodesta 1952 tapahtui toinenkin emäsparinmuodostussääntöjen läheltä piti -löytö. Crick oli alkanut pohtia emästen välisiä vuorovaikutuksia. Hän pyysi John Griffithiä yrittämään laskea DNA:n emästen väliset vetovoimaiset vuorovaikutukset kemiallisten periaatteiden ja kvanttimekaniikan avulla. Griffithin paras arvaus oli, että A:T ja G:C olivat vetovoimaisia pareja. Tuohon aikaan Crick ei ollut tietoinen Chargaffin säännöistä, eikä hän juurikaan hyödyntänyt Griffithin laskelmia, vaikka ne saivatkin hänet ajattelemaan komplementaarista replikaatiota. Oikeat emäspariutumissäännöt (A-T, G-C) saatiin selville Watsonin ”leikkimällä” nukleotidien emästen pahvista leikatuilla malleilla samaan tapaan kuin Linus Pauling oli löytänyt proteiinien alfakierteen muutamaa vuotta aiemmin. Watsonin ja Crickin DNA:n kaksoiskierteen rakenteen löytämisen mahdollisti heidän halukkuutensa yhdistää teoria, mallintaminen ja kokeelliset tulokset (vaikkakin enimmäkseen muiden tekemät) tavoitteensa saavuttamiseksi.

Watsonin ja Crickin ehdottama DNA:n kaksoiskierteen rakenne perustui Watsonin ja Crickin ehdottamiin ”Watson-Crick”-sidoksiin, jotka muodostuivat DNA:ssa ja RNA:ssa useimmin esiintyvien neljän emäksen välille, jotka olivat A, C, T, G (A, C, U, G). Myöhemmät tutkimukset kuitenkin osoittivat, että kolmi- ja nelisäikeiset ja muut monimutkaisemmat DNA-molekyylirakenteet edellyttävät Hoogsteenin emäspareja. Koko synteettisen biologian ala alkoi Erik T. Koolin kaltaisten tutkijoiden työstä, jossa synteettisessä DNA:ssa käytetään muitakin emäksiä kuin A, C, T ja G:tä. Synteettisen DNA:n lisäksi on yritetty rakentaa synteettisiä koodoneja, synteettisiä endonukleaaseja, synteettisiä proteiineja ja synteettisiä sinkkisormia. Synteettistä DNA:ta käytettäessä koodoneja voi olla 43 sijaan jopa n3 koodonia, jos uusia emäksiä on n kappaletta. Parhaillaan tutkitaan, voidaanko koodoneja laajentaa yli kolmeen emäkseen. Nämä uudet koodonit voivat koodata uusia aminohappoja. Näitä synteettisiä molekyylejä voidaan käyttää lääketieteen lisäksi myös uusien materiaalien luomisessa.

Löytö tehtiin 28. helmikuuta 1953; ensimmäinen Watson/Crickin artikkeli ilmestyi Nature-lehdessä 25. huhtikuuta 1953. Sir Lawrence Bragg, Watsonin ja Crickin työpaikan Cavendish-laboratorion johtaja, piti torstaina 14. toukokuuta 1953 Guy’s Hospital Medical Schoolissa Lontoossa esitelmän, jonka johdosta Ritchie Calder kirjoitti perjantaina 15. toukokuuta 1953 ilmestyneessä lontoolaisessa News Chronicle -lehdessä artikkelin otsikolla ”Why You Are You”. Lähempänä elämän salaisuutta”. Uutinen tavoitti The New York Timesin lukijat seuraavana päivänä; Victor K. McElheny tutkiessaan elämäkertaansa ”Watson and DNA: Making a Scientific Revolution” (Tieteellisen vallankumouksen tekeminen), löysi lehtileikkeen Lontoosta käsin kirjoitetusta kuusikappaleisesta New York Timesin artikkelista, joka oli päivätty 16. toukokuuta 1953 ja jonka otsikkona oli ”Form of ’Life Unit’ in Cell Is Scanned”. Artikkeli ilmestyi varhaisessa numerossa ja poistettiin sen jälkeen, jotta tilaa saatiin tehdä tärkeämmäksi katsotuille uutisille. (Myöhemmin New York Times julkaisi pidemmän artikkelin 12. kesäkuuta 1953). Yliopiston opiskelijalehti Varsity julkaisi myös oman lyhyen artikkelinsa löydöstä lauantaina 30. toukokuuta 1953. Braggin alkuperäinen ilmoitus löydöstä Solvayn proteiinikonferenssissa Belgiassa 8. huhtikuuta 1953 jäi brittiläisessä lehdistössä uutisoimatta.

Seitsemänsivuisessa käsinkirjoitetussa kirjeessä pojalleen brittiläisessä sisäoppilaitoksessa 19. maaliskuuta 1953 Crick selitti löydöstään ja aloitti kirjeen seuraavasti: ”Rakas Michael, Jim Watson ja minä olemme luultavasti tehneet erittäin tärkeän löydön…”. Kirje asetettiin huutokauppaan Christie’s New Yorkissa 10. huhtikuuta 2013 arviolla 1-2 miljoonaa dollaria, ja se myytiin lopulta 6 059 750 dollarilla, mikä on suurin koskaan huutokaupassa kirjeestä maksettu summa.

Sydney Brenner, Jack Dunitz, Dorothy Hodgkin, Leslie Orgel ja Beryl M. Oughton olivat ensimmäisiä ihmisiä, jotka huhtikuussa 1953 näkivät Crickin ja Watsonin rakentaman mallin DNA:n rakenteesta; he työskentelivät tuolloin Oxfordin yliopiston kemian laitoksella. Kaikki olivat vaikuttuneita uudesta DNA-mallista, erityisesti Brenner, joka myöhemmin työskenteli Crickin kanssa Cambridgessa Cavendishin laboratoriossa ja uudessa molekyylibiologian laboratoriossa. Edesmenneen tohtori Beryl Oughtonin, myöhemmin Rimmerin, mukaan he kaikki matkustivat yhdessä kahdella autolla, kun Dorothy Hodgkin ilmoitti heille, että he olivat lähdössä Cambridgeen katsomaan DNA:n rakennemallia. Orgel työskenteli myöhemmin myös Crickin kanssa Salk Institute for Biological Studies -instituutissa.

Crickin ja Watsonin vuonna 1953 rakentama DNA-malli rekonstruoitiin pitkälti alkuperäisistä palasista vuonna 1973, ja se lahjoitettiin Lontoossa sijaitsevaan National Science Museumiin.

Pian Crickin kuoleman jälkeen on esitetty väitteitä siitä, että hän olisi käyttänyt LSD:tä keksiessään ajatuksen DNA:n kierteisestä rakenteesta. Vaikka hän lähes varmasti käytti LSD:tä, on epätodennäköistä, että hän käytti sitä jo vuonna 1953.

MolekyylibiologiaEdit

Vuonna 1954, 37-vuotiaana, Crick sai valmiiksi väitöskirjansa: ”X-Ray Diffraction: Polypeptides and Proteins” ja sai gradunsa. Sen jälkeen Crick työskenteli David Harkerin laboratoriossa Brooklyn Polytechnic Institutessa, jossa hän jatkoi taitojensa kehittämistä proteiinien röntgendiffraktiotietojen analysoinnissa työskennellen pääasiassa ribonukleaasin ja proteiinisynteesin mekanismien parissa. Rosalind Franklinin kanssa työskennellyt Vittorio Luzzati, Gif-sur-Yvetten lähellä Pariisia sijaitsevan molekyyligenetiikan keskuksen kiteyttäjä Vittorio Luzzati, joka oli työskennellyt Rosalind Franklinin kanssa, luonnehti yhdysvaltalaista röntgenkristallografia tutkijaa David Harkeria ”kristallografian John Wayneksi”.

DNA:n kaksoiskierteisen mallin löydyttyä Crickin mielenkiinnon kohteet kääntyivät nopeasti rakenteen biologisten vaikutusten tutkimiseen. Vuonna 1953 Watson ja Crick julkaisivat Nature-lehdessä toisen artikkelin, jossa todettiin: ”näyttää siis todennäköiseltä, että emästen tarkka järjestys on se koodi, joka kantaa geneettistä informaatiota”.

Kollageenin kolmoiskierre.

Vuonna 1956 Crick ja Watson spekuloivat pienten virusten rakenteella. He ehdottivat, että pallomaisilla viruksilla, kuten Tomato bushy stunt -viruksella, olisi ikosaedrinen symmetria ja että ne koostuisivat 60 identtisestä alayksiköstä.

Lyhyen New Yorkissa vietetyn ajan jälkeen Crick palasi Cambridgeen, jossa hän työskenteli vuoteen 1976 asti, jolloin hän muutti Kaliforniaan. Crick osallistui useisiin röntgendiffraktioyhteistyöhön, kuten Alexander Richin kanssa kollageenin rakennetta koskevaan yhteistyöhön. Crick ajautui kuitenkin nopeasti pois jatkuvasta työstä, joka liittyi hänen asiantuntemukseensa proteiinien röntgendiffraktiokuvioiden tulkinnassa.

George Gamow perusti ryhmän tutkijoita, jotka olivat kiinnostuneita RNA:n roolista välittäjänä DNA:n toimiessa geneettisenä säilytysmolekyylinä solujen ytimessä ja valkuaisaineiden synteesin välillä sytoplasmassa (RNA Tie Club). Crickille oli selvää, että oli oltava olemassa koodi, jonka avulla lyhyt nukleotidisekvenssi määrittäisi tietyn aminohapon vasta syntetisoidussa proteiinissa. Vuonna 1956 Crick kirjoitti epävirallisen artikkelin geneettisen koodauksen ongelmasta Gamowin RNA-ryhmän pienelle tutkijaryhmälle. Tässä artikkelissa Crick tarkasteli todisteita, jotka tukivat ajatusta siitä, että proteiinien syntetisoinnissa käytettiin yhteistä noin 20 aminohapon joukkoa. Crick ehdotti, että oli olemassa vastaava joukko pieniä ”adaptaattorimolekyylejä”, jotka sitoutuisivat vetysidoksin nukleiinihapon lyhyisiin sekvensseihin ja myös yhdistyisivät yhteen aminohappoihin. Hän tutki myös monia teoreettisia mahdollisuuksia, joiden avulla lyhyet nukleiinihapposekvenssit voisivat koodata 20 aminohappoa.

Molekyylimalli tRNA-molekyylistä. Crick ennusti, että tällaisia adaptaattorimolekyylejä voisi olla olemassa koodonien ja aminohappojen välisinä linkkeinä.

50-luvun puolivälin ja lopun välisenä aikana Crick oli älyllisesti vahvasti mukana selvittämässä sitä mysteeriä, miten proteiinit syntetisoituvat. Vuoteen 1958 mennessä Crickin ajattelu oli kypsynyt, ja hän osasi luetella järjestyksessä kaikki proteiinisynteesiprosessin keskeiset piirteet:

• DNA-molekyylien järjestykseen tallennettu geneettinen informaatio
• ”sanansaattaja”-RNA-molekyyli, joka kuljettaa yhden proteiinin valmistusohjeet sytoplasmaan
• adaptorimolekyylit (”ne saattavat sisältää nukleotideja”), jotka sovittavat RNA-sanansaattajamolekyyleissä olevat lyhyet nukleotidijärjestelyt tiettyihin aminohappoihin
• ribonukleiini-proteiinikomplekseja, jotka katalysoivat aminohappojen kokoamista proteiineiksi RNA-lähettimen mukaan

Adapterimolekyylit osoittautuivat lopulta tRNA:ksi, ja katalyyttiset ”ribonukleiini-proteiinikompleksit” tunnettiin ribosomeina. Tärkeä askel oli myöhempi oivallus (vuonna 1960), että sanansaattaja-RNA ei ollut sama kuin ribosomaalinen RNA. Mikään tästä ei kuitenkaan vastannut geneettisen koodin tarkkaa luonnetta koskevaan teoreettiseen peruskysymykseen. Crick arveli vuoden 1958 artikkelissaan muiden tavoin, että nukleotidien tripletti voisi koodata aminohapon. Tällainen koodi saattaisi olla ”degeneroitunut”, sillä neljän nukleotidin alayksikön 4×4×4×4=64 mahdollista triplettia, vaikka aminohappoja olisi vain 20. Joillakin aminohapoilla saattaa olla useita triplettikoodeja. Crick tutki myös muita koodeja, joissa eri syistä käytettiin vain osaa tripleteistä, jolloin ”maagisesti” saatiin vain 20 tarvittavaa yhdistelmää. Tarvittiin kokeellisia tuloksia; pelkällä teorialla ei voitu ratkaista koodin luonnetta. Crick käytti myös termiä ”keskeinen dogma” tiivistääkseen ajatuksen, jonka mukaan geneettisen informaation kulku makromolekyylien välillä olisi olennaisesti yksisuuntainen:

DNA → RNA → proteiini

Jotkut kriitikot ajattelivat, että käyttämällä sanaa ”dogma” Crick antoi ymmärtää, että tämä oli sääntö, jota ei voinut kyseenalaistaa, mutta hän tarkoitti oikeastaan vain sitä, että kyseessä oli pakottava ajatus, jonka tueksi ei ollut juurikaan vankkoja todisteita. Ajatellessaan biologisia prosesseja, jotka yhdistävät DNA-geenit proteiineiksi, Crick teki selvän eron asiaan liittyvien materiaalien, tarvittavan energian ja tiedonkulun välillä. Crick keskittyi tähän kolmanteen osatekijään (informaatioon), ja siitä tuli molekyylibiologiana tunnetun tieteenalan järjestävä periaate. Crickistä oli tähän mennessä tullut erittäin vaikutusvaltainen teoreettinen molekyylibiologi.

Todisteet siitä, että geneettinen koodi on degeneroitunut triplettikoodi, saatiin lopulta genetiikan kokeista, joista osan suoritti Crick. Koodin yksityiskohdat saatiin lähinnä Marshall Nirenbergin ja muiden tekemästä työstä, jossa syntetisoitiin synteettisiä RNA-molekyylejä ja käytettiin niitä malleina in vitro -proteiinisynteesissä. Nirenberg ilmoitti tuloksistaan ensimmäisen kerran pienelle yleisölle Moskovassa vuonna 1961 pidetyssä konferenssissa. Crickin reaktio oli kutsua Nirenberg pitämään puheensa suuremmalle yleisölle.