… Maailman terveysjärjestön mukaan vuonna 2008 liikalihavuus on kaksinkertaistunut vuodesta 1980. Lisäksi yli 1,4 miljardia aikuista (35 %) maailmassa oli ylipainoisia ja 11 % lihavia, ja nämä tilat voivat hoitamattomina johtaa moniin sairaustyyppeihin ja kuolemaan . Yli 3,4 miljoonaa aikuista kuolee vuosittain yli 3,4 miljoonaan lihavuuteen liittyvään kuolemaan, joka johtuu diabeteksesta (44 %), sydänsairauksista (23 %) ja syövästä (jopa 41 %). Syövän osalta tutkimukset ovat osoittaneet, että ylipainon ja ruokatorven, haiman, paksu- ja peräsuolen, kohdun limakalvon, rintojen ja munuaisten syöpäriskin välillä on tiivis yhteys. Lihavuus on myös yhteydessä ei-alkoholiperäiseen rasvamaksasairauteen (NAFLD) ja ei-alkoholiperäiseen steatohepa- titisuuteen (NASH) sekä maksasyövän kehittymiseen . Näitä havaintoja lisäävät suorat ja epäsuorat kustannukset, jotka viime kädessä vaikuttavat kansantalouden tuottavuuteen . Lihavuus johtuu kalorien saannin ja kulutuksen välisestä epätasapainosta ja istumatyöstä. Lisäksi länsimaisen ruokavalion päivittäinen kalorien saanti on lisääntynyt asteittain viimeisten 30 vuoden aikana . Mielenkiintoista on, että kokonaisrasvahappojen ja tyydyttyneiden rasvahappojen saanti prosentteina energiansaannista on vähentynyt viimeisten 30 vuoden aikana. Näin ollen kalorien saannin lisääntyminen johtuu todennäköisesti runsaasti hiilihydraatteja sisältävästä ruokavaliosta. Tätä tukevat Yhdysvaltojen kansallisen terveystilastokeskuksen (National Center for Health Statistics) tiedot, joiden mukaan hiilihydraattien saanti päivässä on lisääntynyt miehillä 67,7 grammaa ja naisilla 62,4 grammaa vuosien 1971 ja 2004 välillä. Länsimaisessa ruokavaliossa merkittävä hiilihydraattien lähde ovat makeutusaineet, ja makeutusaineiden kulutus on kasvanut 33 kilosta 43 kiloon henkilöä kohden viimeisten 30 vuoden aikana . Niitä on jalostetuissa elintarvikkeissa, leivonnaisissa, mausteissa, virvoitusjuomissa, makeisissa, maitotuotteissa ja hedelmämehuissa. Fruktoosin osuus makeutusaineiden kulutuksesta on yli 40 prosenttia, ja runsasfruktoosisen maissisiirapin (HFCS) kulutus on kasvanut yli 1000 prosenttia vuosina 1970-1990. Sakkaroosi oli 1960-luvulle asti suosituin makeutusaine. Tänä aikana HFCS:stä tuli kuitenkin suosituin makeutusaine, koska sen makeutusvoima on suurempi, säilyvyysaika on pidempi, kustannukset ovat alhaisemmat ja se pystyy säilyttämään pidempään kosteuden elintarvikkeissa. Esimerkiksi vuosina 1950-2000 virvoitusjuomien kulutus kasvoi 37,9 litrasta yli 189,3 litraan vuodessa . Monosakkaridina voidaan käyttää joko sakkaroosia (50 % fruktoosia ja 50 % glukoosia) tai HFCS:ää (55-65 % fruktoosia). HFCS:n kulutuksen ja lihavuuden samanaikainen lisääntyminen viimeisten 30 vuoden aikana on johtanut siihen, että niiden nauttimisen ja ihmisten sairauksien etenemisen välillä on oletettu olevan yhteys. Tässä katsauksessa käsitellään fruktoosin tunnettuja fysiologisia vaikutuksia, jotka johtuvat liiallisesta kulutuksesta länsimaisessa ruokavaliossa. Fruktoosi metaboloituu hyvin eri tavalla kuin glukoosi, joten sen metabolinen kohtalo ja vaikutukset poikkeavat toisistaan. Tässä valossa fruktoosi voi osallistua metabolisen oireyhtymän kehittymiseen, joka koostuu painonnoususta, insuliiniresistenssistä, hypertriglyseridemiasta ja verenpainetaudista , jotka puolestaan liittyvät diabeteksen, tulehduksen ja lipogeneesin kehittymiseen. Fruktoosi voi lisätä suoliston läpäisevyyttä ja endotoksiinin vapautumista ja vaikuttaa mitokondrioiden toimintaan , proinflammatoristen sytokiinien vapautumiseen , insuliinin signalointiin ja DNA-vaurioihin. Korkean fruktoosipitoisuuden ruokavaliot nostavat virtsahappotasoja, ja niiden tiedetään aiheuttavan hypertensiota ja sydän- ja verisuoniongelmia tai vähentävän neurogeneesiä hippokampuksessa . Näiden lisäksi fruktoosin on ehdotettu olevan osasyyllinen syövän, erityisesti hepatosellulaarisen karsinooman (HCC), kehittymiseen. Joitakin näistä fruktoosin kohtaloista ja mahdollisista vaikutuksista fysiologiaan ja sairauksiin käsitellään tarkemmin seuraavassa jaksossa. Vaikka glukoosilla ja fruktoosilla on sama kemiallinen kaava (C 6 H 12 O 6 ), niiden kemiallinen rakenne eroaa toisistaan siten, että glukoosin hiiliketjun paikassa 1 on hemiasetaaliryhmä ja fruktoosin paikassa 2 hemiketaliryhmä. Lisäksi glukoosin vetyatomi on korvattu fruktoosissa esiintyvällä radikaalilla CH 2 OH (kuva 1). Nämä yksinkertaiset rakenteelliset muutokset johtavat täysin erilaisiin imeytymis- ja aineenvaihduntaominaisuuksiin, joilla on perustavanlaatuisia vaikutuksia fruktoosin solutoimintoihin ja sairausprosesseihin. Kun suuret sokerimäärät saapuvat suolistoon, ne pilkkoutuvat disakkaridien avulla pienemmiksi glukoosi- ja fruktoosiyksiköiksi. Glukoosi imeytyy suoliston läpi natriumista riippuvaisen glukoosikuljettajan avulla. Sitä vastoin fruktoosi imeytyy pohjukaissuolessa ja pohjukaissuolessa fruktoosispesifisen glukoosikuljettajan 5 (GLUT5) avulla. Tämän jälkeen molemmat aineet kulkeutuvat maksan portaaliverenkiertoon, jossa maksa ottaa ne vastaan tai ne kulkeutuvat verenkierron kautta muihin elimiin GLUT:ien spesifisen liuotinkuljettajaperheen 2 välityksellä . Glukoosia kuljettaa hepatosyytteihin ja useimpiin muihin solutyyppeihin glukoosispesifinen insuliiniriippuvainen kuljettaja GLUT4. Kun glukoosi on imeytynyt hepatosyytteihin, se käy läpi glykolyysin, jossa glukoki- naasi fosforyloi glukoosin glukoosi-6-fosfaatiksi, joka voidaan muuntaa glykogeeniksi tai metaboloida edelleen pentoosifosfaattireitin (PPP) tai glykolyysin avulla tuottamaan lipidejä, aminohappoja ja pyruvaattia ja lopulta energiaa trikarboksyylihappokierrossa. Kun glukoosipitoisuus verenkierrossa on koholla, haiman beetasoluista vapautuu insuliinia. Tämä lisää glukoosinsiirtimien tiheyttä solujen pinnalla helpottaakseen glukoosin ottoa. Samoin se edistää glykogeenin muodostumista lisäämällä glukokinaasin transkriptiota sterolia säätelevää elementtiä sitovan proteiini 1c:n aktiivisuuden kautta ja estämällä epäsuorasti glukoosi-6-fosfaatin fosforylaation fos-fruktokinaasin kautta ATP:n (adenosiinitrifosfaatin) ja sitraatin tuotantoa . Sitä vastoin fruktoosia kuljettaa soluun insuliinista riippumaton, fruktoosille spesifinen trans- porteri GLUT5, jolla on rajallinen affiniteetti muihin sokereihin. Maksa on fruktoosin pääasiallinen aineenvaihduntapaikka, ja se poistaa jopa 70 prosenttia portaalista peräisin olevasta fruktoosista, jolloin loput 30 prosenttia jää muiden kudosten aineenvaihduntaan. GLUT5:tä ilmentyy useissa muissa kudoksissa, kuten munuaisissa, tuki- ja liikuntaelinten kudoksissa, kiveksissä, rasvassa ja aivoissa . On tärkeää, että GLUT5 ei reagoi insuliiniin, jolloin fruktoosin otto ei esty. Solun sisällä fruktoosi fosforyloituu fruktokinaasilla fruktoosi-1-fosfaatiksi, jonka aldolaasi B pilkkoo glyseraldehydiksi ja dihy- droksiasetonifosfaatiksi. Sekä glyseraldehydi että dihydiroksiasetonifosfaatti voidaan sitten muuntaa joko glyseroli-3-fosfaatiksi tai glyseraldehydi-3-fosfaatiksi. Näitä triosofosfaatteja voidaan edelleen metaboloida fosfolipidien ja triasyyliglyserolin synteesin selkärangan tuottamiseksi. Glyseroli-3-fosfaatti voi tuottaa asyyliglyserolimolekyylejä, joita sitten käytetään hyvin pienitiheyksiseen lipo- proteiinisynteesiin . Glyseraldehydi-3-fosfaatti voi palata glykolyysiin tuottamaan pyruvattia, asetyyli-CoA:ta, ATP:tä ja sitraattia TCA-kierron kautta. Lisäksi sytosolinen asetyyli-CoA voi tuottaa hiiltä de novo -lipogeneesiin (DNL) ja pitkäketjuisiin rasvahappoihin, jotka esteröityvät triglyserideiksi . Merkittävää on, että glyseraldehydi-3-fosfaatin pääsy glykolyysiin ohittaa glukokinaasin ja glukoosi-6-fosfaatin kaksi nopeutta rajoittavaa vaihetta. Lisäksi fruktokinaasi on insuliinista ja sitraatista riippumaton, mikä mahdollistaa fruktokinaasin pysyvän ja jatkuvan aktivoitumisen, eikä se ole herkkä negatiivisille palautesilmukoille. Lisäksi KHK:ta esiintyy kahtena isomuotona, KHK A:na ja C:nä, joista C on tärkein maksan isomuoto, ja sen K m -arvo on 10 kertaa suurempi kuin glukoki- naasilla. KHK käyttää ATP:tä ja tyhjentää nopeasti solunsisäiset ATP- ja fosfaattitasot, koska sen fruktoosiaineenvaihdunta on vilkasta, ja lisää adenosiinidifosfaatin (ADP) ja adenosiinimonofosfaatin (AMP) määrää. Mielenkiintoista on, että runsaasti fruktoosia sisältävää ruokavaliota koskevissa tutkimuksissa KHK C on koholla, metaboloi fruktoosia hyvin nopeasti ja tyhjentää ATP-tasoja. Tästä johtuvat korkeat AMP-tasot voivat sitten aktivoida AMP-deaminaasi-1:n muuntamaan AMP:n inosiinimonofosfaatiksi ja virtsahapoksi. Virtsahapon tiedetään osallistuvan verenpainetaudin kehittymiseen. Lisäksi tutkimukset KHK A/C-null-hiirillä, joita ruokittiin runsaasti rasvaa ja sokereita sisältävällä ruokavaliolla, ovat osoittaneet, että villityypin hiirillä oli lisääntynyt tulehdus, steatoosi ja fibroosi, kun taas knock-out-hiirillä nämä muutokset estyivät. Glukoosi voidaan helposti muuntaa fruktoosiksi polyolireitin kautta. Polku koostuu kahdesta entsyymivaiheesta, joissa glukoosi metaboloituu aldoosireduktaasin avulla sorbitoliksi ja NADP+:ksi ja sen jälkeen sorbitalidehydrogenaasin avulla fruktoosiksi. Näin ollen tapauksissa, joissa aldoosireduktaasi ilmentyy tai aktivoituu voimakkaasti maksassa, kuten diabeteksen aikana, on todennäköistä, että glukoosista peräisin olevalla fruktoosilla voi olla ei-toivottuja metabolisia ja tulehduksellisia vaikutuksia. …