PUOLISET HAITTAVAIKUTUKSET
Kliinisistä tutkimuksista saadut kokemukset
Koska kliiniset tutkimukset tehdään hyvin vaihtelevissa olosuhteissa, lääkkeen kliinisissä tutkimuksissa havaittuja haittavaikutusten esiintymistiheyksiä ei voida suoraan verrata toisen lääkkeen kliinisissä tutkimuksissa havaittuihin esiintymistiheyksiin, eivätkä ne välttämättä vastaa käytännössä havaittuja havaintoja.
Kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa sekä monoterapiana että yhdistelmähoitona metformiinin, pioglitatsonin tai rosiglitatsonin ja metformiinin kanssa haittavaikutusten, hypoglykemian ja hoidon keskeyttämisen kliinisten haittavaikutusten vuoksi kokonaisesiintyvyys JANUVIAlla oli samanlainen kuin lumelääkkeellä. Yhdistelmähoitona glimepiridin kanssa tai ilman metformiinia JANUVIAn kliinisten haittavaikutusten kokonaisesiintyvyys oli suurempi kuin lumelääkkeen kanssa, mikä liittyi osittain hypoglykemian suurempaan esiintyvyyteen (ks. taulukko 3); kliinisistä haittavaikutuksista johtuvien keskeytysten esiintyvyys oli samanlainen kuin lumelääkkeellä.
Kahdessa lumekontrolloidussa monoterapiatutkimuksessa, joista toinen oli 18 ja toinen 24 viikkoa kestävä, oli potilaita, joita hoidettiin JANUVIA 100 mg:lla vuorokaudessa, JANUVIA 200 mg:lla vuorokaudessa ja lumelääkkeellä. Lisäksi tehtiin viisi lumekontrolloitua yhdistelmähoidon lisätutkimusta: yksi metformiinin kanssa, yksi pioglitatsonin kanssa, yksi metformiinin ja rosiglitatsonin kanssa, yksi glimepiridin kanssa (metformiinin kanssa tai ilman) ja yksi insuliinin kanssa (metformiinin kanssa tai ilman). Näissä tutkimuksissa potilaat, joiden glykeeminen kontrolli oli riittämätön vakaalla taustahoitoannoksella, satunnaistettiin lisähoitoon JANUVIA 100 mg:lla vuorokaudessa tai lumelääkkeellä. Haittavaikutukset, hypoglykemiaa lukuun ottamatta, joita raportoitiin tutkijan syy-yhteyden arvioinnista riippumatta ≥ 5 %:lla potilaista, joita hoidettiin JANUVIA 100 mg:lla vuorokaudessa, ja yleisemmin kuin potilailla, joita hoidettiin lumelääkkeellä, on esitetty taulukossa 1 vähintään 18 viikkoa kestäneiden kliinisten tutkimusten osalta. Hypoglykemian esiintyvyys on esitetty taulukossa 3.
Taulukko 1: Placebokontrolloidut kliiniset tutkimukset, jotka koskivat JANUVIA-monoterapiaa tai täydentävää yhdistelmähoitoa pioglitatsonin, metformiinin + rosiglitatsonin tai glimepiridin +/-metformiinin kanssa: Haittavaikutuksia (lukuun ottamatta hypoglykemiaa) raportoitiin ≥ 5 %:lla potilaista ja useammin kuin lumelääkettä saaneilla potilailla, Riippumatta tutkijan arvioinnista syy-yhteydestä*
| Monoterapia (18 tai 24 viikkoa) | Potilaiden lukumäärä (%) | |
| JANUVIA 100 mg | Placebo | |
| N = 443 | N = 363 | |
| Nenänielutulehdus | 23 (5.2) | 12 (3.3) |
| Yhdistelmä Pioglitatsonin kanssa (24 viikkoa) | JANUVIA 100 mg + Pioglitatsoni | Placebo + Pioglitatsoni |
| N = 175 | N = 178 | |
| Ylempien hengitysteiden infektio | 11 (6.3) | 6 (3.4) |
| Päänsärky | 9 (5.1) | 7 (3.9) |
| Yhdistelmä metformiinin + rosiglitatsonin kanssa (18 viikkoa) | JANUVIA 100 mg + metformiini + rosiglitatsoni | Placebo + Metformiini + Rosiglitatsoni |
| N = 181 | N = 97 | |
| Ylempien hengitysteiden infektio | 10 (5.5) | 5 (5.2) |
| Nasofaryngiitti | 11 (6.1) | 4 (4.1) |
| Yhdistelmä glimepiridin (+/-metformiinin) kanssa (24 viikkoa) | JANUVIA 100 mg + glimepiridi (+/-Metformiini) | Placebo + Glimepiridi (+/-metformiini) |
| N = 222 | N = 219 | |
| Nenänielutulehdus | 14 (6.3) | 10 (4.6) |
| Päänsärky | 13 (5.9) | 5 (2.3) |
| * Intent-to-treat-populaatio | ||
Potilailla, jotka saivat JANUVIAa metformiinin lisänä yhdistelmähoitona, ei raportoitu haittavaikutuksia tutkijan syy-yhteyden arviosta riippumatta ≥ 5 %:lla potilaista ja yleisemmin kuin lumelääkettä saaneilla potilailla. 24 viikkoa kestäneessä tutkimuksessa.
JANUVIAa insuliinin lisähoitona (metformiinin kanssa tai ilman metformiinia) saavien potilaiden 24 viikkoa kestäneessä tutkimuksessa ei raportoitu yhtään haittavaikutusta riippumatta tutkijan syy-yhteyden arvioinnista ≥ 5 %:lla potilaista ja yleisemmin kuin lumelääkettä saaneilla potilailla, lukuun ottamatta hypoglykemiaa (ks. taulukko 3).
Tutkimuksessa, jossa JANUVIAa käytettiin metformiinin ja rosiglitatsonin yhdistelmähoidon lisänä (taulukko 1), viikkoon 54 asti haittavaikutukset, joita raportoitiin tutkijan kausaalisuusarviosta riippumatta ≥5 %:lla JANUVIA-hoitoa saaneista potilaista ja yleisemmin kuin lumelääkettä saaneilla potilailla, olivat seuraavat: ylempien hengitysteiden infektio (JANUVIA, 15.5 %; lumelääke, 6,2 %), nenänielutulehdus (11,0 %, 9,3 %), perifeerinen turvotus (8,3 %, 5,2 %) ja päänsärky (5,5 %, 4,1 %).
Kahden monoterapiatutkimuksen, metformiiniin lisätyn tutkimuksen ja pioglitatsoniin lisätyn tutkimuksen yhdistetyssä analyysissä valikoitujen ruoansulatuskanavan haittavaikutusten esiintyvyys JANUVIAlla hoidetuilla potilailla oli seuraava: vatsakipu (JANUVIA 100 mg, 2.3 %; lumelääke, 2,1 %), pahoinvointi (1,4 %, 0,6 %) ja ripuli (3,0 %, 2,3 %).
Taulukossa 2 esitetään taulukossa 2 haittavaikutukset, joita raportoitiin (riippumatta tutkijan arviosta kausaalisuudesta) ≥ 5 %:lla potilaista (riippumatta tutkijan arviosta kausaalisuudesta), ja jotka koskivat 24 viikkoa kestänyttä lumekontrolloitua faktoriaalitutkimusta, jossa aloitettiin hoidon aloittaminen sitagliptiinilla yhdessä metformiinin kanssa.
Taulukko 2: Sitagliptiinin ja metformiinin yhdistelmähoidon aloitushoito: Ilmoitetut haittavaikutukset (riippumatta tutkijan syyllisyysarviosta) ≥5 %:lla yhdistelmähoitoa saavista potilaista (ja suuremmat kuin pelkkää metformiinia saavilla potilailla, Sitagliptiini yksinään, ja lumelääkettä)*
| Potilaiden lukumäärä (%) | ||||
| Placebo | Sitagliptiini (JANUVIA) 100 mg QD |
Metformiini 500 tai 1000 mg kaksoiskäyttöön† |
Sitagliptiini 50 mg kerta-annos + Metformiini 500 tai 1000 mg kerta-annos† |
|
| N = 176 | N = 179 | N = 364† | N = 372† | |
| Ylempien hengitysteiden infektio | 9 (5.1) | 8 (4.5) | 19 (5.2) | 23 (6.2) |
| Päänsärky | 5 (2.8) | 2 (1.1) | 14 (3.8) | 22 (5.9) |
| * Intent-to-treat-populaatio. † Tiedot yhdistetty niiden potilaiden osalta, jotka saivat pienempää ja suurempaa metformiiniannosta. |
||||
JANUVIAn ja pioglitatsonin yhdistelmähoidon 24 viikkoa kestäneessä alkuvaiheen tutkimuksessa haittavaikutuksia raportoitiin (riippumatta tutkijan syy-yhteyden arvioinnista) ≥ 5 %:lla potilaista ja yleisemmin kuin potilailla, jotka saivat pelkästään pioglitatsonia.
JANUVIA-hoitoa saaneilla potilailla ei havaittu kliinisesti merkityksellisiä muutoksia elintoiminnoissa tai EKG:ssä (mukaan lukien QTc-väli).
19 kliinisen kaksoissokkotutkimuksen yhdistetyssä analyysissä, johon sisältyi tietoja 10 246 potilaasta, jotka satunnaistettiin saamaan sitagliptiinia 100 mg/vrk (N=5429) tai vastaavaa (aktiivista lääkettä tai lumelääkettä sisältävää) kontrollilääkettä (N=4817), akuutin haimatulehduksen ilmaantuvuus oli 0.1/100 potilasvuotta kummassakin ryhmässä (4 potilasta, joilla sattui tapahtuma 4708 potilasvuotta kohden sitagliptiinin osalta, ja 4 potilasta, joilla sattui tapahtuma 3942 potilasvuotta kohden kontrollin osalta).
Hypoglykemia
Edellä mainituissa tutkimuksissa (N=9) hypoglykemian haittavaikutukset perustuivat kaikkiin ilmoituksiin oireisesta hypoglykemiasta. Samanaikaista verensokerimittausta ei vaadittu, vaikka useimpiin (74 %) hypoglykemiailmoituksiin liittyi verensokerimittaus ≤70 mg/dl. Kun JANUVIAa annettiin samanaikaisesti sulfonyyliurean tai insuliinin kanssa, niiden potilaiden osuus, joilla ilmeni vähintään yksi hypoglykemian haittavaikutus, oli suurempi kuin vastaavassa lumelääkeryhmässä (taulukko 3).
Taulukko 3: Hypoglykemian* esiintyvyys ja osuus lumelääkekontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa, kun JANUVIAa käytettiin glimepiridin (metformiinin kanssa tai ilman sitä) tai insuliinin (metformiinin kanssa tai ilman sitä) lisähoitona, Riippumatta tutkijan syy-yhteyden arvioinnista
| Add-On to Glimepiride (+/-Metformin) (24 viikkoa) |
JANUVIA 100 mg + Glimepiride (+/-Metformiini) | Placebo + Glimepiridi (+/-metformiini) |
| N = 222 | N = 219 | |
| Kokonaisuutena (%) | 27 (12.2) | 4 (1.8) |
| Suhde (episodit/potilasvuosi)† | 0.59 | 0.24 |
| Vakava (%)‡ | 0 (0.0) | 0 (0.0) |
| Lisäys insuliiniin (+/-metformiini) (24 viikkoa) |
JANUVIA 100 mg + insuliini (+/-metformiini) | Placebo + insuliini (+/-Metformiini) |
| N = 322 | N = 319 | |
| Kaiken kaikkiaan (%) | 50 (15.5) | 25 (7.8) |
| Ilmaantuvuus (episodit/potilasvuosi)† | 1.06 | 0.51 |
| Vakava (%)† | 2 (0.6) | 1 (0.3) |
| * Hypoglykemian haittavaikutukset perustuivat kaikkiin ilmoituksiin oireisesta hypoglykemiasta; samanaikaista glukoosin mittausta ei vaadittu; intent-to-treat-populaatio. † Tapahtumien kokonaismäärän perusteella (ts, yhdellä potilaalla saattoi olla useita tapahtumia). ‡ Vakaviksi hypoglykemiatapahtumiksi määriteltiin ne tapahtumat, jotka vaativat lääkärin apua tai joissa esiintyi alentunutta tajunnan tasoa/ tajunnan menetystä tai kouristuskohtausta. |
||
Kahden monoterapiatutkimuksen, metformiinitutkimuksen lisätutkimuksen ja pioglitatsonitutkimuksen lisätutkimuksen yhdistetyssä analyysissä hypoglykemian haittatapahtumien kokonaisesiintyvyydeksi saatiin 1.2 % JANUVIA 100 mg:lla hoidetuilla potilailla ja 0,9 % lumelääkkeellä hoidetuilla potilailla.
Tutkimuksessa, jossa JANUVIAa käytettiin metformiinin ja rosiglitatsonin kanssa yhdistelmähoidon lisänä, hypoglykemian kokonaisesiintyvyys oli 2,2 % potilailla, joille annettiin lisäravinteena annosteltavaa JANUVIAa, ja 0,0 % potilailla, joille annosteltiin lisäravinteena annosteltavaa lumelääkettä, viikolla 18. Viikkoon 54 asti hypoglykemian kokonaisesiintyvyys oli 3,9 % potilailla, jotka saivat JANUVIAa lisäravinteena, ja 1,0 % potilailla, jotka saivat lisäravinteena lumelääkettä.
24 viikkoa kestäneessä plasebokontrolloidussa faktoriaalisessa tutkimuksessa, joka koski aloitushoitoa JANUVIAlla yhdistelmähoitona metformiinin kanssa, hypoglykemian ilmaantuvuus oli 0 %.6 %:lla lumelääkettä saaneilla potilailla, 0,6 %:lla JANUVIAa yksinään saaneilla potilailla, 0,8 %:lla metformiinia yksinään saaneilla potilailla ja 1,6 %:lla potilailla, jotka saivat JANUVIAa yhdistelmähoitona metformiinin kanssa.
Tutkimuksessa, jossa JANUVIAa aloituslääkkeenä käytettiin yhdessä pioglitatsonin kanssa, yhdelle potilaalle, joka käytti JANUVIAa, ilmaantui vakava hypoglykemian episodi. Muissa tutkimuksissa ei raportoitu vakavia hypoglykemiajaksoja, paitsi tutkimuksessa, johon liittyi yhteiskäyttö insuliinin kanssa.
Toisessa, 30 viikkoa kestäneessä lumekontrolloidussa, tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla, joiden diabetes oli puutteellisesti hallinnassa metformiinilla, tehdyssä tutkimuksessa, jossa verrattiin sitagliptiinin 100 mg:n ylläpitävää käyttöä ja sitagliptiinin lopettamista perusinsuliinihoidon aloittamisen yhteydessä, tapahtumamäärä ja dokumentoitujen oireisten hypoglykemioiden esiintyvyys (verenglukoosin mittaustulos ≤70 mg/dl) eivät eronneet toisistaan sitagliptiini- ja lumelääkeryhmässä.
Laboratoriokokeet
Kliinisissä tutkimuksissa laboratoriohaittavaikutusten esiintyvyys oli samanlainen JANUVIA 100 mg:lla hoidetuilla potilailla kuin lumelääkettä saaneilla potilailla. Valkosoluarvojen (WBC) pientä nousua havaittiin neutrofiilien lisääntymisen vuoksi. Tätä WBC:n nousua (noin 200 solua/mikrolitraa verrattuna lumelääkkeeseen neljässä yhdistetyssä lumelääkekontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa, joissa keskimääräinen lähtötason WBC-arvo oli noin 6600 solua/mikrolitraa) ei pidetä kliinisesti merkityksellisenä. Kroonista munuaisten vajaatoimintaa sairastavalla 91 potilaalla tehdyssä 12 viikkoa kestäneessä tutkimuksessa 37 potilasta, joilla oli keskivaikea munuaisten vajaatoiminta, satunnaistettiin saamaan JANUVIA 50 mg vuorokaudessa, kun taas 14 potilasta, joilla oli saman suuruinen munuaisten vajaatoiminta, satunnaistettiin saamaan lumelääkettä. JANUVIA-hoitoa saaneilla potilailla ja lumelääkettä saaneilla potilailla havaittiin seerumin kreatiniinin keskimääräistä (SE) nousua . Tämän seerumin kreatiniinin lisäyksen kliinistä merkitystä lumelääkkeeseen verrattuna ei tiedetä.
Kokemukset markkinoille tulon jälkeen
JANUVIAn monoterapiana ja/tai yhdistelmänä muiden verenpainelääkkeiden kanssa tapahtuneen hyväksynnän jälkeisen käytön aikana on havaittu lisähaittavaikutuksia. Koska nämä reaktiot on raportoitu vapaaehtoisesti epävarmasti kokoisesta populaatiosta, niiden esiintymistiheyttä ei yleensä ole mahdollista arvioida luotettavasti eikä todeta syy-yhteyttä lääkealtistukseen.
Yliherkkyysreaktiot, mukaan lukien anafylaksia, angioedeema, ihottuma, nokkosihottuma, ihon vaskuliitti ja eksfoliatiiviset ihosairaudet, mukaan lukien Stevens-Johnsonin oireyhtymä ; maksan entsyymiarvojen kohoaminen; akuutti haimatulehdus, mukaan lukien kuolemaan johtava ja ei-kuolemaan johtava hemorrhaginen ja nekrotisoiva haimatulehdus ; munuaistoiminnan heikkeneminen, mukaan lukien akuutti munuaisten vajaatoiminta (joskus dialyysihoitoa vaativa) ; vaikea ja invalidisoiva niveltulehdus ; bullooinen pemfigoidi ; ummetus; oksentelu; päänsärky; myalgia; raajakipu; selkäkipu; kutina; suun haavaumat; stomatiitti; rabdomyolyysi.
Lue Januvian (sitagliptiinifosfaatti)
koko FDA:n lääkemääräystiedot.