Abstract

Urinary tract infection (UTI) is a global problem. Suurin osa UTI-tutkimuksesta keskittyy gramnegatiiviseen etiologiaan. Enterobacteriaceae todettiin yleisimmäksi virtsatieinfektioksi, joka muodostaa yli 80 % kaikista raportoiduista tapauksista. Tärkeimmät grampositiiviset bakteerit virtsatietotapauksissa ovat Staphylococcus saprophyticus, Enterococcus faecalis ja Streptococcus agalactiae. Grampositiivisia patogeenejä raportoitiin useissa maissa sekä komplisoitumattomassa että komplisoituneessa virtsatietulehduksessa. Grampositiivisten bakteerien antibioottihoito on täysin erilainen kuin gramnegatiivisten virtsatietulehduspatogeenien hoito. Grampositiivisten ja gramnegatiivisten aiheuttamaan virtsatietulehdukseen liittyvät oireet ovat kuitenkin hyvin samankaltaisia. Ilman asianmukaista diagnoosia on suuri mahdollisuus saada väärä diagnoosi ja sitä seuraava antibioottihoito. Saatavilla on hyvin vähän tutkimuksia, joissa keskitytään etiologiaan ja niiden antibioottiherkkyyteen Bangladeshin näkökulmasta. Pyrimme etsimään tätä aukkoja täyttävää tutkimusaluetta. Tässä tutkimuksessa havaittiin 8,2 prosenttia grampositiivisista bakteereista virtsatietulehduspotilailla. Esiintyvyys on sopusoinnussa aiemmin julkaistujen raporttien kanssa. Gram-positiivisten UTI-patogeenien todettiin tartuttavan yhtä paljon sekä miehiä että naisia. Useimmat aiemmat julkaisut osoittavat, että naiset ovat alttiimpia gramnegatiivisille virtsatietulehdusbakteereille. On epätodennäköistä, että havaintojemme mukaan miehet ovat yhtä alttiita grampositiivisille bakteereille kuin naiset. Lisätutkimukset, joissa on enemmän näytekokoja, voivat oikeuttaa alustavat havainnot. Antibiogrammianalyysit osoittivat amikasiinin ja gentamysiinin olevan tehokkaimmat antibiootit testattuja isolaatteja vastaan. Sitä vastoin nitrofurantoiini osoittautui tässä tutkimuksessa tehottomimmaksi lääkkeeksi. Tutkimuksen havainnot voivat auttaa antibioottien määräämisessä tämän näyttöön perustuvan tutkimuksen perusteella.

Avainsanat

Avainsanat

europatogeeni, virtsatietulehdus, mikrobilääkeresistenssi, empiirinen hoito, Bangladesh

Lyhenteet

API: Analytic Profile Index; CLSI: Clinical and Laboratory Standards Institute; CLED: Cysteine Lactose Electrolyte Deficient Agar; MDR: Multi Drug Resistant; MHA: Muller Hinton Agar; PBS: Phosphate Buffered Saline (fosfaattipuskuroitu keittosuolaliuos); UTI: Urinary Tract Infection (virtsatieinfektio)

Introduction

Virtsatieinfektio (UTI) on yksi yleisimmistä tartuntataudeista. Virtsatietulehdusten tärkeimmät aiheuttajat ovat Escherichia coli ja muut enterobakteerit. Loput osuudet liittyvät erilaisiin organismeihin, kuten grampositiivisiin Staphylococcus saprophyticus -bakteereihin, Enterococcus faecalis -bakteereihin, Streptococcus agalactiae -bakteereihin (B-ryhmän streptokokki, GBS) ja muihin harvemmin eristettyihin organismeihin . Yleisimpiä grampositiivisia uropatogeenisiä bakteereja ovat Staphylococcus saprophyticus ja Enterococcus facecalis . Grampositiivisia uropatogeenejä raportoitiin useissa maissa sekä komplisoitumattomassa että komplisoituneessa virtsatietulehduksessa . Bangladeshin väestössä ei ole tehty tällaisia eksklusiivisia tutkimuksia grampositiivisten virtsatietulehdusten etiologian selvittämiseksi. Ilman asianmukaista diagnoosia on suuri mahdollisuus saada väärää ja sopimatonta lääkitystä ja siihen liittyvän hoidon haitallisia sivuvaikutuksia. Grampositiivisia bakteereja esiintyy useammin virtsatietulehduksen aiheuttajina raskaana olevilla naisilla ja vanhuksilla. Lisäksi komplisoituneita virtsatietulehduksia esiintyy usein sairaaloissa ja/tai laitoksissa, ja näillä henkilöillä on suurempi grampositiivisten ja polymikrobisten virtsatietulehdusten riski. Se aiheuttaa suuren osan antibioottien kulutuksesta, sillä on suuri sosioekonominen vaikutus ja se voi edistää bakteeriresistenssiä . Kliinikot kohtaavat usein ongelmia valitessaan sopivaa antibioottia virtsatietulehduksen empiiriseen hoitoon. Bangladeshissa antibioottien erittelemätön käyttö aiheuttaa virtsatietulehduspotilaille monia haitallisia kliinisiä seurauksia, jotka aiheuttavat laajan taloudellisen taakan. Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli arvioida grampositiivisten uropatogeenien herkkyysprofiilia eri antibiootteja vastaan. Tutkimuksemme oli järkeistänyt virtsatietulehduspotilaiden jatkuvan seurannan tarpeellisuuden, jotta voitaisiin paremmin ymmärtää niiden nykyistä epidemiologiaa grampositiivisilla bakteerikannoilla Bangladeshin väestössä.

Menetelmät ja materiaalit

Tiedonkeruu

Potilaiden sosiodemografiset tiedot, hoitohistoria (oliko potilaita hoidettu mikrobilääkehoidolla) ja kaikki asiaankuuluvat kliiniset tiedot (munuaiskivet, raskaus, viimeaikainen katetrin käyttö) kirjattiin strukturoidulla kyselylomakkeella.

Tutkimusasetelma ja näytteiden keruu

Läpileikkaustutkimus suoritettiin heinäkuun 2018 ja joulukuun 2018 välisenä aikana grampositiivisen bakteeri-isolaatin etsimiseksi potilailta, joilla oli virtsatieinfektio. Tämä tutkimus suunniteltiin laboratoriotutkimusten perusteella virtsanäytteistä, jotka kerättiin virtsatietulehduspotilailta, jotka käyvät Savarin alueen eri kunnallisissa sairaaloissa. Suunnittelun aktivoimiseksi pyydettiin osallistumaan tähän tutkimukseen todennäköisiä virtsatietulehduspotilaita, jotka hakeutuivat lääkärin vastaanotolle Gonosastha-sairaalaan ja Enam Medical Collegeen Savarissa, Dhakassa. Tutkimus käsittää suostumuksensa antaneet potilaat, joilla oli kliinistä näyttöä virtsatietulehduksesta, jonka oireet olivat alle seitsemän päivää kestäneet ja jotka esiteltiin sairaaloiden poliklinikalla, ja potilaat, jotka otettiin sairaalaan alle 48 tunnin ajaksi.

Bakteerien eristäminen ja tunnistaminen

Virtsatietulehduksen taudinaiheuttajan eristämiseksi kerättiin puhtaat virtsanäytteet virtsan keskivirtaussuuntaisesta virtsanäytteenotosta steriileihin lasiputkiin, ja ne inokuloitiin differentiaaliseen elatusaineeseen, joka oli kysteiiniä, laktoosia, laktoosia, ja elektrolyyttia sisältämätöntä (CLED) – agariin (Lyofilchem, Italia). Potilaille selitettiin etukäteen vakiomuotoinen clean-catch-näytteenottomenettely keskivirran näytteenotossa, jotta vältettäisiin kontaminaatio yhteisbakteereilla. Väärien positiivisten tulosten välttämiseksi virtsanäytteet otettiin 2 tunnin kuluessa näytteenotosta. CLED-agarin käytön etuna oli, että se tukee useimpien mahdollisten uropatogeenien kasvua, mukaan lukien grampositiiviset kookit, kuten Staphylococcus aureus, Staphylococcus saprophyticus ja Enterococcus spp. Rinnakkain inokuloitiin Mannitol Salt Agar (MSA) grampositiivisen virtsatietulehduksen kasvun kohdistamiseksi. Virtsaviljelmiä inkuboitiin yön yli 35ºC-37ºC:ssa huoneilmassa. Virtsaviljelyt tehtiin kvantitatiivisesti, ja pesäkemäärät 102 tai 103 CFU/ml katsottiin määrittelevän todennäköisen virtsatietulehduksen kyseisillä potilailla. Pesäkemäärät, jotka olivat alle 102 CFU/ml, katsottiin mahdolliseksi kontaminaatioksi. Puhdistetut bakteeripesäkkeet tunnistettiin gramvärjäyksellä, tavanomaisilla biokemiallisilla menetelmillä ja sen jälkeen nopealla biokemiallisella testipaketilla (API 20E, BioMe´rieux, Durham, NC), joka koostui kromogeenisistä paneeleista, hiilihydraattipattereista ja entsymaattisista substraateista. Bakteerien tunnistaminen validoitiin edelleen genotyypityksellä, jossa käytettiin osittain isolaattien 16S rRNA:ta.

Antimikrobisen herkkyyden arviointi

Isolaateille tehtiin in vitro -antibioottiherkkyyskoe vakiomuotoisella Kirby-Bauerin levydiffuusiomenetelmällä, ja inhibitiovyöhyke tulkittiin CLSI:n (”Clinical amp; Laboratory Standards Institute-2010”, CLSI:n (Clinical amp; Laboratory Standards Institute – 2010)-suositusten mukaisesti. Kuusi antibioottikiekkoa beetalaktaamista, nitrofurantoiinista ja fluorokinolonista asetettiin bakteerien nurmikolle ja inkuboitiin 37ºC:ssa herkkyysmallin määrittämiseksi. Herkät bakteerit muodostivat selkeän vyöhykkeen antibioottikiekon ympärille, ja vyöhykkeen halkaisija mitattiin, jotta sitä voitiin verrata standardiin.

β-laktamaasi- ja kinoloniresistenssigeenien osoittaminen

Isolaateille, jotka osoittivat resistenssiä fenotyypiltään, tehtiin PCR-menetelmä blaTEM- ja qnrS-geenien osoittamiseksi. Valmistettiin yhteensä kuusi bakteerilysaattia. PCR suoritettiin PCR-putkessa, joka sisälsi bakteerilysaattia DNA-templaattina (1 µl) ja lopullinen tilavuus 12 µl, joka sisälsi DNA 2x esisekoitusta (6 µl), 5 pmol kutakin aluketta (1 µl) ja deionisoitua vettä (4 µl). PCR suoritettiin lämpösyklerissä, ja bla TEM:n ja qnrS:n sykliolosuhteet olivat seuraavat: aloitusdenaturaatio 94 °C:ssa 5 minuutin ajan, jota seurasi 32 monistussykliä, joissa denaturoitiin 94 °C:ssa 30 sekuntia, hehkutettiin 50 °C:n lämpötilassa 30 sekuntia (blaTEM) ja 55 °C:n lämpötilassa 30 sekuntia (qnrS), pidennys 72 °C:n lämpötilassa 1 minuutti ja viimeinen pidennys 72 °C:n lämpötilassa 7 minuuttia. Odotetun kokoiset PCR-tuotteet puhdistettiin ja sekvensoitiin käyttäen samoja alukkeita, joita käytettiin PCR-tuotteiden tuottamiseen.

Statistiset analyysit

Kuvauksen mukaisesti tiedonkeruussa käytettiin kyselylomakkeen validoitua Bangla-versiota. Täytetyt tiedonkeruulomakkeet tarkistettiin uudelleen tiedonkeruun valvojien toimesta. Satunnaisesti valitut 10 prosenttia laboratorioanalyyseistä tehtiin kahdesti eri tutkimushenkilön toimesta laboratoriotietojen aitouden varmistamiseksi ja tutkijoiden välisten vääristymien arvioimiseksi. Tarkistetut tiedot syötettiin ja analysoitiin IBM SPSS Statistics -tietoeditorilla (versio 21). Puuttuvat tiedot jätettiin pois bivariate-analyysistä. Kuvailevat tilastotiedot ilmoitettiin frekvensseinä, prosenttiosuuksina ja tarvittaessa keskiarvoina sekä keskihajontana. Testibakteerien mikrobilääkeherkkyys arvioitiin 3-tyyppisellä kategorisella luokitteluasteikolla alttiiksi (antibiootti merkitty täysin tehokkaaksi), keskivaikeaksi (merkitty osittain tehokkaaksi) ja resistentiksi (merkitty tehottomaksi). Kategoristen tietojen välisen yhteyden testaamiseen käytettiin Pearsonin khiin neliö -testiä ja tarvittaessa Yaten jatkuvuuden korjausta. Näin ollen laskettiin mikrobilääkkeiden altistuminen antibioottiresistentin geenin hankkimiselle. Korrelaatiokerroin laskettiin yhteyden voimakkuuden tarkistamiseksi. Jatkuvien muuttujien keskiarvojen vertailussa tehtiin riippumattoman otoksen t-testi. Kahden hännän p-arvoa, joka oli pienempi kuin 0.05, pidettiin tilastollisesti merkitsevänä.

Tulokset

Tutkimusjoukon demografiset tiedot

Lähestyimme potilaita, jotka kävivät Gonosatha Medical Collegen lääkäreiden luona virtsatietulehdukseen liittyvien komplikaatioidensa kanssa. Otimme tähän tutkimukseen mukaan 147 potilasta, joilla oli vakavia kliinisiä oireita. Heistä 36 (24,5 %) oli miehiä ja loput 111 (75,5 %) naisia. Näin ollen lähes kolminkertainen määrä virtsatietulehduspotilaita oli naisia verrattuna heidän vastakkaiseen sukupuoleensa (kuva 1). Khiin neliö -testi osoitti, että naissukupuoli oli yhteydessä merkittävästi useampaan virtsatietulehdukseen (p = 0,04). Tutkimustapausten ikäjakauma on alle vuoden ikäisestä yli 70-vuotiaisiin. Yleisin virtsatietulehdus oli kuitenkin ikäryhmässä 21-30 vuotta. Taulukossa 1 kuvataan tapausten yleistä ikäjakaumaa. Yhteensä viisi Staphylococcus spp:tä 12:sta (42 %) tunnistettiin ikäryhmässä 21-30 vuotta. Gram-positiivisen virtsatietulehdusinfektion ikäjakaumassa ei havaittu muuta suuntausta.

Kuva 1. Grampositiivisten ja gramnegatiivisten bakteerien jakautuminen miehillä ja naisilla. Naisilla oli huomattavasti enemmän gramnegatiivisten bakteerien aiheuttamia virtsatietulehduksia kuin miehillä. Grampositiivisten virtsatieinfektioiden osalta mies- ja naispuoliset olivat yhtä alttiita

Taulukko 1. Ikä-UTI-tutkimuspotilaiden jakauma

positiivisten virtsatietopatogeenien

Tutkimme 147 virtsanäytettä kliinisesti oireilevilta potilailta. CLED-viljelyalusta tuotti erivärisiä pesäkkeitä eri UTI-patogeeneille. Grampositiivinen Staphylococcus aureus tuottaa keltaisia pesäkkeitä ja Staphylococcus saprophyticus valkoisista kellertäviin vaihtelevia pesäkkeitä, ja Enterococcus spp tuottaa siellä värittömiä tai keltaisia pesäkkeitä. Gramnegatiiviset bakteerit tuottavat erilaisia muita värejä. Sen vuoksi virtsatietulehdusbakteerien tunnistaminen CLED-testin pesäkkeiden värejä tarkkailemalla voi olla oletusarvoista, mutta sitä on vaikea päätellä. Viljelimme todennäköiset grampositiiviset pesäkkeet CLED-viljelyalustasta Mannitol Salt Agariin (MSA) ja inkuboimme niitä yön yli 37 °C:ssa. Kasvupesäkkeet MSA:lla näyttivät valkoisesta kellertäviksi ja vaaleanpunaisiksi. MSA:sta otetut bakteerit värjättiin Gram-värjäyksellä ja todettiin grampositiivisiksi. Tässä tutkimuksessa tunnistetut alustavat grampositiiviset UTI-bakteerit ovat Staphylococcus-lajeja. Analyyttinen profilointi-indeksianalyysi (API) ja/tai 16sRNA-DNA-sekvensointi voidaan tehdä etiologian tunnistamiseksi lajitasolle. Olemme havainneet 12 grampositiivista UTI-patogeeniä, mikä oli 8,2 % patogeenien kokonaispopulaatiosta.

UTI:n grampositiivisten isolaattien mikrobilääkeresistenssikuvio

Kiekkodiffuusiokokeessa saatiin aikaan selkeitä bakteerien nurmikentän vyöhykkeitä Muller-Hinton (MH) -agarilla, mikä osoitti herkkyyttä vastaaville sinne kyllästetyille antibiooteille. Sitä vastoin resistentit isolaatit eivät antaneet selvää vyöhykettä edes antibioottikiekon läsnä ollessa. Arvioinnissamme havaittiin vaihteleva suuntaus herkkyydessä testatuille antibiooteille. Suurin resistenssi todettiin nitrofurantoiinia vastaan (91,7 %), jota seurasivat amoksisilliini (83 %) ja ofloksasilliini (50 %). Sekä gentamysiini että amikasiini todettiin erittäin tehokkaiksi lääkeaineiksi, joista vain 8,3 % todettiin resistenteiksi (kuva 2).

Kuva 2. Antibioottiresistenssin esiintyvyys grampositiivisten virtsatietulehdusbakteerien keskuudessa.
AMC: Amoksisilliini; LOM: Lomefloksasiini; OFX: Ofloksasiini; CN: Gentamysiini; AK: Amikasiini; F: Nitrofurantoiini. Amikasiini ja gentamisiini vaikuttivat tehokkaimmilta antibiooteilta grampositiivisia virtsatietulehdusbakteereja vastaan. Nitrofurantoiini osoittautui testatuista antibiooteista tehottomimmaksi.

Antibiooteille vastustuskykyiset geenit grampositiivisissa uropatogeeneissä

Valmistimme DNA-näytteet kaikista 12 grampositiivisesta isolaatista lämpökiehutusmenetelmällä. Grampositiivisten bakteerien soluseinät ovat yleensä paljon jäykempiä kuin gramnegatiivisten bakteerien, mikä saattaa vaikuttaa DNA:n vapautumiseen kuumakeittomenetelmissä. Tässä analyysissä tutkittiin antibioottiresistenttiä bla-TEM-geeniä sisältävää beetalaktaamirengasta, ja kaksi isolaattia (2/6, 33 %) osoittautui positiiviseksi. Vastaavasti tarkistimme fluorokinoloniryhmän antibioottiresistentin geenin qnr-S ja löysimme kolme positiivista isolaattia (3/6, 50 %).

Keskustelu

Huuhansulatuskanavan infektiot ovat yksi yleisimmistä lääketieteellisessä käytännössä esiintyvistä sairauksista, jotka aiheuttavat merkittävää liitännäissairautta ja joita esiintyy vastasyntyneistä vanhuksiin . Infektioiden esiintyvyys voi vaihdella iän, sukupuolen ja tiettyjen altistavien tekijöiden mukaan. Suurimman osan ilmoitetuista virtsatietulehduksista aiheuttivat gramnegatiiviset bakteerit, pääasiassa Enterobacteriaceae-bakteerit. Myös grampositiivisia virtsatietulehduksia vastaan oli vahvaa näyttöä. Pyrimme tutkimaan grampositiivisten virtsatietulehduksen aiheuttajien esiintyvyyttä Bangladeshin väestössä. Virtsainfektion empiiriset hoidot, jotka perustuvat virtsainfektion vakavuuskriteereihin ja kliinisiin oireisiin, aiheuttavat suuria haasteita . Koska grampositiivisten bakteerien antibioottihoito on täysin erilaista kuin gramnegatiivisten virtsatietulehduspatogeenien hoito, on suuri mahdollisuus saada väärä hoito empiirisen lähestymistavan avulla. Siksi oikea diagnoosi ja erityinen antibioottiherkkyystutkimus ovat välttämättömiä, kun halutaan säätää hoidon kestävyydestä. Koska virtsatietulehdus on Bangladeshissa yleinen yhteisöperäinen sairaus, merkittävä osa väestöstä saa vuosittain tartunnan tähän tautiin. Tutkimuksen tarkoituksena oli tarkistaa myös grampositiivisten UTI-patogeenien mikrobilääkeherkkyys. Havaitsimme noin 8,2 % gram-positiivisia UTI-etiologioita, erityisesti Staphylococcus aureus, Staphylococcus saprophyticus ja Enterococcus spp. jotka liitettiin aiemmin julkaistuihin raportteihin .

Yleisesti UTI-infektio kirjattiin paljon korkeammaksi naisilla kuin miehillä . Epätodennäköisesti havaitsimme, että puolet grampositiivisista infektioista raportoitiin miehillä. Alustavat tulokset osoittivat, että miehet ovat alttiimpia grampositiivisille verrattuna kokonaistilanteeseen. Tutkimustapaustemme ikäjakauma on alle vuoden ikäisestä yli 70 vuoden ikäiseen. Yleisin grampositiivinen virtsatietulehdus oli kuitenkin ikäryhmässä 21-30 vuotta, kuten muualla on todettu .

Antibioottiresistenssistä uropatogeenien keskuudessa on tullut kansanterveydellinen huolenaihe Bangladeshissa. Tässä tutkimuksessa grampositiivisten virtsatietulehduspatogeenien antibioottiherkkyysprofiilit määritettiin kuudella eri antibioottikiekolla a levydiffuusiokokeella. Suurin resistenssiprosentti havaittiin nitrofurantoiinia vastaan, kun taas pienin resistenssiprosentti havaittiin amikasiinia ja gentamysiiniä vastaan. Alle 10 prosenttia grampositiivisista uropatogeeneista osoittautui resistentiksi näitä kahta aminoglykosidiryhmän antibioottia vastaan. Tulokset tukevat aminoglykosidin käyttöä grampositiivisten virtsatietulehduspatogeenien ensisijaisena lääkkeenä. Kinoloniryhmän antibiooteista eniten resistenssiä oli todettu 2. sukupolven lomefloksasiinilla (75 %). Antibiogrammilöydöksemme osoittivat, että nitrofurantoiini ei ollut kovin tehokas lääke grampositiivisiin virtsatietulehdusbakteereihin. Vanha beetalaktaamiantibiootti, amoksisilliini, toimi heikosti grampositiivisia virtsatietulehduksen aiheuttajia vastaan. Fluorokinoloniantibiootit, ofloksasilliini ja lomefloksasiini, todettiin kohtalaisen tehokkaiksi.

Isolaateista testattiin valitut AMR-geenit polymeraasiketjureaktiolla (PCR) käyttäen bla-TEM- ja qnrS-geenien osoittamiseen spesifisiä alukkeita. Noin 33 % isolaateista oli positiivisia bla-TEM:n suhteen ja 50 % qnrS:n suhteen. Antibiooteille vastustuskykyisiä geenejä havaittiin, ja ne olivat sopusoinnussa fenotyyppisen herkkyysmallin kanssa. Vaikka tutkimuksen toteuttamista tutkittiin äärimmäisen vilpittömästi ja omistautuneesti, se ei voinut ylittää rajoituksia, koska näytekoko ei ollut riittävän suuri. Tästä rajoituksesta huolimatta toivottavasti tämä tutkimustulos auttaa kliinisiä lääkäreitä päättämään antibioottien määräämisestä näyttöön perustuvasta tutkimuksesta. Kliinikon tulisi huolehtia erityisestä diagnoosista ennen empiirisen antibioottihoidon määräämistä, erityisesti miesten virtsatietulehduksen osalta.

Eettinen lausunto

Tämä tutkimus hyväksyttiin Jahangirnagar-yliopiston biologisten tieteiden tiedekunnan eettisessä ja tutkimusarviointikomiteassa, ja suullinen suostumus saatiin virtsatietulehduspotilailta ja -lääkäreiltä.

Kiitokset

Kirjoittajat haluaisivat kiittää asianomaisia potilaita ja lääkäreitä heidän yhteistyöstään. Kirjoittajat kiittävät Jahangirnagarin yliopiston mikrobiologian laitoksen yleisen laboratorion henkilökunnan panosta.

Julkistaminen

Tämä työ sai osittain tukea opetusministeriön Grant for Advance Research (GARE) -avustuksesta ja Bangladeshin tiede- ja teknologiaministeriön tutkimusavustuksesta tohtori Md. Salequl Islamille.

1. Stamm WE, Norrby SR (2001) Virtsatieinfektiot: tautipanoraama ja haasteet. J Infect Dis 183: S1-S4.
2. Hooton TM (2012) Kliininen käytäntö. Komplisoitumaton virtsatieinfektio. J Infect Dis 366: 1028-1037. Epub 2012/03/16.
3. Piette A, Verschraegen G (2009) Koagulaasinegatiivisten stafylokokkien rooli ihmisen sairauksissa. Vet Microbiol 134: 45-54.
4. Edwards MS, Baker C (2005) B-ryhmän streptokokki-infektiot. GROUP 12:c0060.
5. Matthews SJ, Lancaster JW (2011) Virtsatieinfektiot vanhusväestössä. Am J Geriatr Pharmacother 9: 286-309.
6. Kline KA, Lewis AL (2016) Grampositiiviset uropatogeenit, polymikrobiset virtsatieinfektiot ja virtsateiden kehittyvä mikrobisto. Microbiol Spectr 4: 2.
7. Clouse K, Shehabi A, Suleimat AM, Faouri S, Khuri-Bulos N, et al. (2019) High prevalence of Group B Streptococcus colonization among pregnant women in Amman, Jordan. BMC pregnancy and childbirth 19: 177.
8. de Sousa VS, da-Silva APS, Sorenson L, Paschoal RP, Rabello RF, et al. (2017) Staphylococcus saprophyticus Recovered from Humans, Food, and Recreational Waters in Rio de Janeiro, Brazil. Int J Microbiol 2017: 4287547
9. Lee DH, Klinkova O, Kim JW, Nanjappa S, Greene JN (2019) A Case Series of Staphylococcus lugdunensis Infection in Cancer Patients at an Academic Cancer Institute in the United States. Infect Chemo 51: 45-53.
10. Kunin CM (1994) Virtsatieinfektiot naisilla. Clin Infect Dis 18: 1-10.
11. Croxen MA, Finlay BB (2010) Escherichia colin patogeenisuuden molekyylimekanismit. Nat Rev Microbiol 8: 26-38.
12. Grude N, Tveten Y, Kristiansen BE (2001) Virtsatieinfektiot Norjassa: bakteerien etiologia ja herkkyys. Kliinisten isolaattien retrospektiivinen tutkimus. Clin Microbiol Infect 7: 543-547.
13. Falagas ME, Giannopoulou KP, Kokolakis GN, Rafailidis PI (2008) Fosfomysiini: käyttö virtsateiden ja ruoansulatuskanavan infektioiden ulkopuolella. Clin Infect Dis 46: 1069-1077.
14. Stamm WE, Counts GW, Running KR, Fihn S, Turck M, et al. (1982) Koliformisen infektion diagnosointi akuutisti virtsankarkailua aiheuttavilla naisilla. N Engl J Med 307: 463-468.
15. Detweiler K, Mayers D, Fletcher SG (2015) Bacteruria and Urinary Tract Infections in the Elderly. Urol Clin North Am 42: 561-568.
16. Arshad M, Seed PC (2015) Virtsatieinfektiot pikkulapsilla. Clin Perinatol 42: 17-28.
17. Tien BYQ, Goh HMS, Chong KKL, Bhaduri-Tagore S, Holec S, et al. (2017) Enterococcus faecalis edistää synnynnäistä immuunisuppressiota ja polymikrobista katetriin liittyvää virtsatieinfektiota. Infect Immun pii: e00378-17.
18. Vasquez V, Ampuero D, Padilla B (2017) Virtsatieinfektiot sairaalahoidossa: se haaste. Rev Esp Quimioter 30: S39-S41.
19. Hooton TM, Stamm WE (1997) Komplisoitumattoman virtsatieinfektion diagnoosi ja hoito. Infect Dis Clin North Am 11: 551-581.
20. Medina M, Castillo-Pino E (2019) Johdatus virtsatieinfektioiden epidemiologiaan ja taakkaan. Ther Adv Urol 11: 1756287219832172.
21. Wallmark G, Arremark I, Telander B (1978) Staphylococcus saprophyticus: akuuttien virtsatieinfektioiden yleinen syy naispuolisten avohoitopotilaiden keskuudessa. J Infect Dis 138: 791-797.