Määritelmä / Johdanto

Farmakokinetiikka (PK) kuvaa matemaattista suhdetta, joka vallitsee annostellun lääkeannoksen ja sen mitatun pitoisuuden välillä helposti saavutettavassa kohdassa elimistössä. PK tutkii erityisesti sitä, mitä elimistö tekee lääkkeelle, käsittelee imeytymis-, jakautumis-, aineenvaihdunta- ja poistumisprosesseja (lyhenne ADME). PK:n sisällä vakaa tila on farmakologiassa perustavanlaatuisen tärkeä käsite. Se kuvaa dynaamista tasapainoa, jossa lääkeainepitoisuudet pysyvät johdonmukaisesti terapeuttisissa rajoissa pitkiä, mahdollisesti määrittelemättömiä aikoja. Pitoisuutta, jonka ympärillä lääkeainepitoisuus pysyy johdonmukaisesti, kutsutaan vakaan tilan pitoisuudeksi.

Vakaan tilan merkitys ja sen kliininen arvo voidaan ymmärtää vasta sen jälkeen, kun on hankittu tietyt PK:n käsitteet. Kliinisen farmakologian ja PK:n yhteydessä, vaikka imeytymisen ja poistumisen kinetiikka edustaa matemaattisesti monimutkaisia prosesseja, niitä koskevat perussäännöt, jotka voidaan kaavamaisesti esittää ja joita voidaan helposti soveltaa lääkehoidon eri osa-alueisiin.

Puoliintumisaika eli t1/2 on PK:n keskeinen käsite. Lääkkeen toistuvan annon jälkeen vakaa tila saavutetaan, kun aikayksikössä eliminoituvan lääkkeen määrä on yhtä suuri kuin aikayksikössä systeemiseen verenkiertoon pääsevän lääkkeen määrä. Näin ollen puoliintumisaika edustaa aikaa, joka tarvitaan vakaan tilan saavuttaman lääkeaineen plasmapitoisuuden pienentämiseen 50 prosentilla. Puoliintumisaika voidaan laskea seuraavalla kaavalla:

t 1/2 = 0,693-Vd/CL

jossa Vd on jakautumistilavuus vakiotilassa ja CL on puhdistuma. Vaikka tämä kaava on likimääräinen, kliinisestä näkökulmasta katsottuna se liittää toisiinsa t1/2:n, Vd:n, eliminaation (CL) ja vakiotilan, jotka edustavat PK-perusparametreja. Vd määritellään teoreettiseksi tilavuudeksi, joka tarvittaisiin pitämään elimistössä olevan lääkkeen kokonaismäärä samassa pitoisuudessa kuin plasmassa. Niinpä niin sanottu yhden osaston malli (tai yhden osaston avoin malli) suunniteltiin olettaen, että ihmiskeho on yksi osasto, joka koostuu yhdestä hyvin sekoittuneesta osastosta, jossa on Vd, tämä jälkimmäinen parametri voidaan laskea seuraavalla yhtälöllä:

Vd = Q/

jossa Q on elimistössä olevan lääkeaineen määrä; on lääkeaineen pitoisuus plasmassa. On huomattava, että toisin kuin muut PK-parametrit (esim. lääkkeen imeytymis-, biotransformaatio- ja eliminaationopeudet plasmasta aikayksikössä), Vd:hen ei sovelleta ensimmäisen kertaluvun kinetiikkaa. Itse asiassa se ei riipu vaan kemiallis-fysikaalisista ominaisuuksista. Koska Vd on näennäinen tilavuus, se ei kuitenkaan ole fysikaalinen tila vaan hypoteettinen tila, jos lääke voisi jakautua kehossa tasaisesti. Jos lääkeaineen pitoisuudet tunnetaan, Vd voidaan laskea myös kaavalla:

Vd = D/C0

jossa D on annos ja C0 pitoisuus hetkellä 0.

T1/2:n toinen muuttuja on puhdistuma (CL). Se edustaa plasman tilavuutta, joka puhdistuu lääkeaineesta aikayksikössä, ja se määritellään paremmin lääkeaineen eliminaationopeuden ja sen pitoisuuden välisenä suhteena plasmassa:

CL = lääkeaineen eliminaationopeus/

Vaikka farmakologisten aineiden pitoisuudet pienenevät jatkuvasti elimistössä aineenvaihdunnan ja eliminaation kautta, säännölliset lääkeaineen annostelut, niin sanotut ylläpitoannokset, ovat välttämättömiä, jotta voidaan ylläpitää terapeuttisia pitoisuuksia tasapainottamalla elimistöstä poistuvan lääkeaineen määrä. Aluksi voidaan myös antaa suhteellisen suuri annos lääkettä, jotta terapeuttinen tai vakaan tilan pitoisuus saavutetaan nopeammin; tätä kutsutaan latausannokseksi, ja se edustaa tasaisempaa lääkkeen aloitusannosta sitoutumiskohtien kyllästämiseksi.

Half-life- ja Vd-kaavoja käytetään myös yhden annoksen PK-yhtälöinä. Kun kyseessä on moninkertainen infuusio, matemaattinen lähestymistapa muuttuu monimutkaisemmaksi. Käyttöön tulee biologisen hyötyosuuden käsite, joka on systeemiseen verenkiertoon pääsevän muuntamattoman lääkeaineen annoksen osuus annetusta annoksesta. Laskimoon annettavan lääkkeen biologinen hyötyosuus on 100 %. Kun lääkeaineen biologinen hyötyosuus, Vd ja lääkeaineen elimistön CL tunnetaan, latausannos ja ylläpitoannokset useiden annosten jälkeen voidaan laskea seuraavilla usean annoksen (tai infuusionopeuden) yhtälöillä:

LD = SSC-Vd/B

Yllä olevassa yhtälössä LD on latausannos.

MD = SSC-CL-DI/B

MD on ylläpitoannos, SSC lääkkeen haluttu vakaan tilan pitoisuus; B lääkkeen biologinen hyötyosuus; DI annosteluväli.

Huomaa, että kaavoista voi tulla monimutkaisempia, kun otetaan huomioon lääkeaineiden suolaosuudet ja ei-jatkuvatoimiset infuusiot, joissa ylläpitoannosten antamisen väliset kestot vaihtelevat. Toisen moniannoskaavan avulla voidaan laskea infuusionopeus k0:

K0 = CL-SSC

Ensimmäisen kertaluvun ja nollakertaluvun kinetiikka

Perusteellinen näkökohta, johon on kiinnitettävä huomiota, on lääkeaineiden plasmapitoisuuksien arvioiminen moninkertaisten annostelujen jälkeen liittyen ei-kyllästyviin ja kyllästyviin mekanismeihin. Kliinisesti katsottuna kliiniset erot ovat silmiinpistäviä. Erityisesti jos imeytymis- ja eliminaatiojärjestelmät eivät ole kyllästettävissä pienillä annoslisäyksillä, lääkkeen pitoisuuden nousu on verrannollinen. Tällöin lääkkeet noudattavat ensimmäisen kertaluvun kinetiikkaa. Tämän mallin mukaan vakio-osuus lääkkeestä eliminoituu aikayksikössä, ja kinetiikka on puolestaan eksponentiaalinen. Eliminaationopeus on suoraan verrannollinen lääkeaineen konsentraatioon, joka puolestaan pienenee eksponentiaalisesti.

Toisaalta, jos imeytymis- ja eliminaatiojärjestelmät ovat kyllästyviä, noudatetaan nollan kertaluvun (tai saturaation) kinetiikkaa. Tässä mallissa kinetiikka ei ole eksponentiaalinen vaan aluksi lineaarinen, sillä lääkkeen poistuminen tapahtuu vakionopeudella, joka on alun perin riippumaton plasmapitoisuudesta. Kyllästymisen jälkeen annostellun annoksen ja plasman vakaan tilan pitoisuuden välinen suhde on arvaamaton eikä noudata suhteellisuussääntöä. Kun järjestelmä on kyllästynyt, annostellun annoksen lisäys ei vastaa plasmapitoisuuksien kasvua, ja pienet muutokset annoksessa voivat aiheuttaa merkittävän muutoksen plasmapitoisuuksissa. Mielenkiintoista on, että vaikka useimpien lääkkeiden imeytyminen noudattaa ensimmäisen kertaluvun kinetiikkaa, useilla lääkkeillä, kuten etanolilla, fenytoiinilla ja aspiriinilla, on kyllästymiskinetiikka, erityisesti toksisissa pitoisuuksissa.

Kertyminen

Lääkkeen kertyminen tapahtuu toistuvalla annostelulla (annosteluväli), ja lääkkeen poistuminen elimistöstä viivästyy. Tämä ilmiö ilmenee yleensä, kun annosteluväli on lyhyempi kuin neljä puoliintumisaikaa. Kertymisen indeksi on kertymissuhde (AR):

AR = 1 annos/FD

jossa FD edustaa yhden annosvälin jälkeen eliminoituneen lääkkeen osuutta. Huomattakoon, että tämä kaava on lääkkeen ensimmäisen kertaluvun kinetiikkaa, ja sillä voidaan ennustaa AR monien erilaisten annosteluohjelmien jälkeen asettamalla eri annosteluvälejä. Koska tämä matemaattinen lähestymistapa on kuitenkin hyvin riippuvainen eliminaationopeuden arviosta, sen epätarkkuudet muodostavat mahdollisen harhan.