Abstract
Tulehduksellisten suolistosairauksien hoidosta on vain vähän julkaistuja ohjeita. Lääkärit valitsevat hoidon näyttöön perustuvan tiedon, vertais- ja asiantuntijalausuntojen sekä henkilökohtaisen kokemuksen perusteella. Tässä artikkelissa esitetään hoito-ohjeet haavaisten proktiittien ja vasemmanpuoleisen koliitin induktiota ja ylläpitoa varten sekä 5-aminosalisyylihappoyhdisteille (5-ASA) ja kortikosteroideille refraktorisen taudin hoitoa varten Ohjeet on johdettu näyttöön perustuvasta tiedosta ja sen puuttuessa asiantuntijalausunnoista tai kirjoittajien kokemuksesta. Kattava kirjallisuuskatsaus esitetään oheisessa artikkelissa ”The Medical Management of Left-Sided Ulcerative Colitis and Ulcerative Proctitis: Terapeuttisten tutkimusten kriittinen arviointi”. Rektaalisesti annosteltavat 5-ASA- ja kortikosteroidipohjalliset ovat tehokasta hoitoa useimmille haavaista proktiittia sairastaville potilaille. Kortikosteroidi- ja 5-ASA-peräruiskeet, jotka ulottuvat paksusuolen pernaflexuuriin, ovat suositeltavia potilaille, joilla on vasemmanpuoleinen haavainen paksusuolentulehdus. Peräsuoleen annettavien 5-ASA-peräruiskeiden ja suun kautta otettavien 5-ASA-aineiden yhdistelmä voi parantaa vasemmanpuoleisen paksusuolentulehduksen hoitoa ja ehkäistä mahdollisesti taudin proksimaalista laajenemista. Potilaat, jotka eivät reagoi 5-ASA-valmisteisiin ja kortikosteroideihin, saattavat tarvita immunomodulaattorihoitoa tai biologisen vasteen muuntajahoitoa. Ne potilaat, joilla on maksimaalisesta lääkehoidosta huolimatta jatkuvia haavaista proktiittia ja vasemmanpuoleista haavaista paksusuolentulehdusta aiheuttavia oireita, tarvitsevat proktokolektomian.
Haavaisen paksusuolentulehduksen (UC) ilmaantuvuus Pohjois-Amerikassa vaihtelee 2,2:sta 14,3:een 100 000:aa henkilötyövuotta kohti.1 UC diagnosoidaan tavallisimmin myöhäisnuoruudessa ja varhaisaikuisuudessa, mutta se voi ilmaantua missä tahansa iässä. Vasemmanpuoleinen UC (L-UC) on taudin alaryhmä, joka rajoittuu paksusuolen distaaliseen osaan pernaflexuuriin asti, ja se eroaa edelleen haavaumaperäisestä proktiitista (UP) eli peräsuoleen rajoittuvasta taudista ja haavaumaperäisestä proktiosigmoidiitista, joka on paksusuolen peräsuoleen rajoittuva tulehdus.
Useimmissa äskettäin diagnosoitavissa UC-tapauksissa aikuisilla tauti rajoittuu paksusuolen distaaliseen osaan tai sen vasempaan laitaan.1,2 Vaikka tulehduksellisen suolistosairauden alkuperä on edelleen epäselvä, yhä useammat todisteet viittaavat ympäristötekijöiden, suolistoflooran ja immuunijärjestelmän säätelyhäiriöiden väliseen vuorovaikutukseen geneettisesti alttiissa isännässä. Samankaltaiset etiologiset tekijät todennäköisesti aiheuttavat L-UC:n ja laajan paksusuolentulehduksen; mielenkiintoista on, että L-UC:n esiintyvyys näyttää olevan kasvussa joillakin alueilla.3
Kuten kaikki tulehdukselliset suolistosairaudet, L-UC:n kulku vaihtelee. Sen puhkeaminen voi olla asteittaista tai äkillistä, ja useimmilla potilailla oireet remissioivat ja uusiutuvat. UC:n paksusuolisyöpäriski on verrannollinen paksusuolen osallistumisasteeseen ja taudin kestoon. Peräsuoleen rajoittuvan taudin riski ei ole suurentunut, mutta laajemman taudin riski lähestyy 8 prosenttia 20 vuoden iässä ja 18 prosenttia 30 vuoden iässä.4
L-UC:n tunnistaminen on kliinisesti tärkeää, koska distaalinen tauti voidaan yleensä hoitaa peräsuoleen annosteltavilla hoidoilla, jotka vaikuttavat tehokkaammin ja nopeammin kuin suun kautta annosteltavat aineet. Lisäksi uudet tiedot viittaavat siihen, että UC:n varhainen, aggressiivinen hoito voi ehkäistä tai viivästyttää proksimaalista laajenemista5 , joka muuten on yleistä.6 Tässä artikkelissa ehdotetaan L-UC:n ja UP:n kliinisiä hoito-ohjeita, jotka perustuvat olemassa oleviin kliinisiin tietoihin. Tiettyjen hoitomuotojen käyttöä tukevien tai hylkäävien tietojen laatua käsitellään yksityiskohtaisesti oheisessa artikkelissa ”The Medical Management of Left-Sided Ulcerative Colitis and Ulcerative Proctitis”: Critical Evaluation of Therapeutic Trials”.
Kliiniset ohjeet UP:n ja L-UC:n hoitoon
Ehdotetut kliiniset ohjeet L-UC:n ja UP:n hoitoon heijastavat oheisessa kriittisessä hoidon arvioinnissa esitettyjen näyttöön perustuvien tietojen koostetta. Kun tietoja ei ole riittävästi, ohjeet heijastavat yksimielistä mielipidettä. Suuntaviivoissa keskitytään seuraaviin asioihin:
-
Aktiivisen UP:n hoito.
-
Aktiivisen L-UC:n hoito.
-
Up:n remissiohoidon ylläpito.
-
L-UC:n remissiohoidon ylläpito.
-
Refraktorisen UP:n ja L-UC:n hoito.
Aktiivisen UP:n hoito
-
Korkean tehonsa ja vähäisten haittavaikutustensa vuoksi 5-ASA-suppositoriot ovat UP:n ensilinjan hoitoa (kuva 1).
-
Rektaalisesti annettava kortikosteroidihoito peräpuikoilla tai vaahdolla on tehokas vaihtoehto potilaille, jotka eivät siedä 5-ASA:ta tai jotka eivät reagoi siihen.
UP:n induktio- ja ylläpitovasteen tai remissiovasteen hoito-algoritmi.
UP:n induktio ja vasteen tai remissiovasteen ylläpito hallinta-algoritmi.
Aktiivisen UP:n suositeltavin hoitomuoto on rektaalisesti annettava hoito, ja sekä steroideja että 5-ASA:ita on saatavana eri muodoissa. Suppositoriot ulottuvat peräsuolen yläosaan (≈15-20 cm peräaukon reunan yläpuolelle); peräruiskeet ulottuvat pernan fleksioon ja distaaliseen poikittaiseen paksusuoleen. Nestemäiset peräruiskeet saattavat mahdollistaa paremman annostelun vasempaan paksusuoleen; potilaat kokevat kuitenkin niiden antamisen usein vaikeammaksi (kuva 2).
Rektaalisesti annettavien valmisteiden proksimaalinen jakautuminen. Mukautettu luvalla lähteestä Marshall JK, Irvine EJ. Peräsuoleen annettavan 5-aminosalisyylihapon asettaminen paikalleen: rooli distaalisessa haavainen paksusuolentulehduksessa. Am J Gastroenterol. 2000;95:1628-1636.
Rektaalisesti annettavien valmisteiden proksimaalinen jakautuminen. Mukautettu luvalla lähteestä Marshall JK, Irvine EJ. Peräsuoleen annettavan 5-aminosalisyylihapon asettaminen paikalleen: rooli distaalisessa haavainen paksusuolentulehduksessa. Am J Gastroenterol. 2000;95:1628-1636.
Yhdysvalloissa ainoa tällä hetkellä saatavilla oleva 5-ASA- peräpuikko on mesalamiini, joka on muotoiltu 1000 mg:n peräpuikkona. Päivittäisten 1 mg:n mesalamiinipohjallisten käyttö 1 kuukauden ajan hillitsee UP:tä tehokkaasti useimmilla potilailla. Potilaat, jotka reagoivat päivittäisiin mesalamiinivalmisteisiin 1 kuukauden kuluttua, voivat vähentää päivittäisten mesalamiinivalmisteiden käyttöä joka toinen päivä tapahtuvaksi. Kirjoittajien kokemuksen mukaan pieni osa UP-potilaista pystyy lopettamaan hoidon ilman taudin uusiutumista. Useimmat potilaat tarvitsevat säännöllistä hoitoa remissiohoidon ylläpitämiseksi (ks. ylläpito-ohjeet).
Potilaat, jotka eivät siedä 5-ASA-hoitoa tai eivät reagoi siihen, voivat hyötyä kortikosteroidipesäkkeestä tai -vaahdosta. Tällä hetkellä Yhdysvalloissa ei ole saatavilla rektaalisesti annosteltavia nopeasti metaboloituvia kortikosteroideja. Perinteisiä peräsuoleen annosteltavia kortikosteroideja säännöllisesti käyttäville potilaille voi ilmaantua steroideihin liittyviä haittavaikutuksia. Rektaalisesti annosteltavia kortikosteroideja ei ole tutkittu UP:n remissiohoidon ylläpitämiseksi, ja pitkäkestoista hoitoa on vältettävä.
Aktiivisen L- UC:n hoito
-
Rektaalisesti annosteltavat 5-ASA:t ovat tehokasta aktiivisen L- UC:n hoitoa (kuva. 3.
-
Rektaalisesti annosteltavat kortikosteroidit ovat tehokas vaihtoehto potilaille, jotka eivät siedä 5-ASA:ita tai jotka eivät reagoi niihin.
-
Potilaat, joilla ei ole riittävää vastetta rektaalisesti annosteltaville 5-ASA:ille tai rektaalisesti annosteltaville steroideille, voivat hyötyä yhdistelmähoidosta, jossa käytetään sekä rektaalisesti annosteltavia 5-ASA:ita että rektaalisesti annosteltavia steroideja, tai suun kautta ja rektaalisesti annosteltavien 5-ASA:iden yhdistelmästä.
-
Oraaliset kortikosteroidit varataan potilaille, jotka eivät reagoi rektaalisesti annettaviin 5ASA:han ja/tai kortikosteroideihin tai suun kautta otettaviin 5ASA:han.
L-UC: vasteen tai remissiovaiheen hoidon induktio- eli hoitoalgoritmi.
L-UC: vasteen tai remissiohoidon induktioalgoritmi.
L-UC:n alkuhoitoon kuuluu rektaalisesti annettava 5-ASA-hoito. Uudemmat nopeasti metaboloituvat steroidit vaikuttavat yhtä tehokkailta, ja niillä on vähemmän sivuvaikutuksia kuin perinteisillä peräsuoleen annettavilla steroideilla; niitä ei kuitenkaan ole vielä kaupallisesti saatavilla Yhdysvalloissa. Mesalamiiniperäruiskeet annetaan öisin, ja oireiden paraneminen voi kestää 2-4 viikkoa. Jos vastetta ei ilmene 2 viikon jälkeen, on vaihdettava hydrokortisoniperäruiskeet. Suun kautta ja rektaalisesti annettavien 5-ASA:iden yhdistelmä voi olla tehokkaampi kuin kumpikaan hoito yksinään. On epäselvää, estääkö suun kautta ja peräsuoleen annettavan 5-ASA:n yhdistelmä paksusuolitulehduksen proksimaalista laajenemista, vaikka yksi tutkimus viittaa tähän hyötyyn.5 Jos peräsuoleen annettu 5-ASA tai kortikosteroidit ja/tai suun kautta annettava 5-ASA-hoito eivät tehoa, tarvitaan suun kautta annettavia kortikosteroideja. Useimmat potilaat reagoivat nopeasti 40 mg:n suun kautta otettavaan prednisoniin (tai vastaavaan) päivittäin. Tyypillisesti prednisonia 40 mg/d annetaan 1-2 viikon ajan, kunnes kliininen vaste on saavutettu, ja sen jälkeen annosta vähennetään 5-10 mg/vko. Vähentämisnopeus riippuu taudin vaikeusasteesta ja alkuperäisen vasteen alkamisen nopeudesta. Suun kautta ja rektaalisesti annettavaa 5-ASA-hoitoa on jatkettava kortikosteroidihoidon aikana tavoitteena ylläpitää UC:n remissiota, kun prednisonin käyttö lopetetaan. Tiedot eivät tue antibioottien käyttöä akuutin UC:n hoidossa; ne ovat kuitenkin toisinaan tehokkaita joillakin potilailla. Antibioottikokeilu on vaihtoehto potilaille, jotka eivät reagoi 5-ASA-valmisteisiin tai kortikosteroideihin.
UP:n remissiohoidon ylläpito
-
Rektaalisesti annosteltavat 5-ASA-valmisteet ovat suositeltavin lääkitys remissiohoidon ylläpidossa UP:ssa (kuvio 1).
Potilaat, jotka alkuvaiheessa vastaavat rektaalisesti annosteltavaan 5-ASA-hoitoon, vaativat tavallisesti ylläpitävää hoitoa. Arviot UP:n mahdollisesta etenemisestä UC:ksi vaihtelevat, mutta vaihtelevat 30-50 %:n välillä.3,6 Kirjoittajien kokemuksen mukaan potilaat, jotka reagoivat yhden kuukauden päivittäiseen mesalamiinisuppositoriahoitoon, voivat vaihtaa annostusta joka toinen päivä tapahtuvaan annosteluun ja ylläpitää vastetta. Vain pieni osa potilaista pystyy lopettamaan hoidon kokonaan, ja 47-86 prosenttia UP-potilaista sairastuu uudelleen yhden vuoden kuluessa.7 Ei ole julkaistu tutkimuksia, joissa olisi arvioitu peräsuoleen annettavien kortikosteroidien tehoa UP:n tai L-UC:n remissiohoidon ylläpitämisessä. Rektikaalisesti annosteltujen kortikosteroidien kumulatiivisen systeemisen imeytymisen riskiä on punnittava hyötyyn nähden niillä UP-potilailla, jotka eivät reagoi 5-ASA-valmisteisiin.
L-UC:n remissiohoidon ylläpito
-
Rektikaalisesti annosteltavat 5-ASA-valmisteet ovat tehokkaita remissiohoidon ylläpidossa useimmilla potilailla, joilla on L-UC:tä (kuvio. 4.
-
Potilaiden, jotka saavuttavat remissiota suun kautta ja rektaalisesti annettavalla 5-ASA-yhdistelmähoidolla, tulisi jatkaa yhdistelmähoitoa remissioiden ylläpitämiseksi.
-
Oraalinen 5-ASA-hoito on tehokas vaihtoehto rektaalisesti annettaville 5-ASA-valmisteille vasemmanpuoleisen UC:n remissioiden ylläpitämiseksi.
-
Immunomodulaattoreita, kuten atsatiopriiniä (AZA) tai 6-merkaptopuriinia (6-MP) ja infliksimabia, saatetaan tarvita remissiohoidon ylläpitämiseksi potilailla, joilla on kortikosteroidiriippuvuus.
L-UC: vasteen ylläpito tai remissiohoidon hoito-algoritmi.
L-UC: vasteen ylläpitäminen tai remissiohoidon hallinta-algoritmi.
Potilaat, joilla on L-UC ja jotka reagoivat mesalamiiniperäruiskeen monoterapiaan, voivat ylläpitää remissiohoitoa yöaikaisella tai kerran viikossa annettavalla hoidolla. Jos rektalisesti annettavat ja suun kautta otettavat 5-ASA-hoidot ovat välttämättömiä remissiohoidon aikaansaamiseksi, ylläpito aineyhdistelmällä voi olla tarpeen. Suun kautta otettavat kortikosteroidit eivät ole tehokasta ylläpitohoitoa.8 L-UC-potilaita, jotka eivät reagoi 5-ASA-hoitoon ja ovat steroidiriippuvaisia, on hoidettava immunomodulaattoreilla (AZA/6-MP) ja/tai infliksimabilla. Vaikka hyvin suunniteltuja kliinisiä tutkimuksia, jotka tukisivat 6-MP:n/AZA:n tehoa UC:n hoidossa, ei ole julkaistu, nämä lääkkeet on hyväksytty standardihoidoksi kortikosteroidiriippuvaisen UC:n hoidossa.
5-ASA:lle ja kortikosteroidille refraktorisen UP:n tai L-UC:n hoito
-
Infliksimabi on tehokas hoito potilaille, joilla on steroidiriippuvainen tai 5-ASA:lle refraktorinen L-UC (kuva 5).
-
Syklosporiini on tehokas vaihtoehto tulenkestävän L-UC:n akuuttiin hoitoon; lääketoksisuus rajoittaa sen pitkäaikaista käyttöä, ja potilaat on siirrettävä muihin aineisiin, esim, AZA/6-MP, ylläpitohoitoa varten.
-
Nikotiinia ja antibiootteja voidaan kokeilla potilaille, joiden hoito ei ole osoittautunut toimivaksi.
-
Lopulta potilaat, joilla tauti on lääkkeellisesti refraktorinen, tarvitsevat proktokolektomian, johon liittyy loppuileostomia, tai restoratiivisen ileaalipussin peräaukon anastomoosin.
UP tai L-UC refraktorinen 5-ASA- ja kortikosteroidihoitoalgoritmille.
UP tai L-UC refraktorinen 5-ASA- ja kortikosteroidihoitoalgoritmille.
Rektaalisesti annostellun 5-ASA:n ja kortikosteroidien huomattavista hyödyistä huolimatta joidenkin L-UC-potilaiden tilanne ei parane ja he tarvitsevat lisähoitoa. Luottamus suun kautta annettaviin hoitomuotoihin ja rektaalisesti annettavan hoidon laiminlyönti on mainittu syyksi koettuun refraktoriseen L-UC:hen.9 Näillä potilailla vaste voi palautua, kun rektaalisesti annettava hoito otetaan uudelleen käyttöön. Potilaat, joilla on refraktorinen L-UC, on arvioitava uudelleen oikean diagnoosin varmistamiseksi ja aminosalisylaattiyliherkkyyden poissulkemiseksi. UC:n uusiutuminen on yhdistetty infektioihin, kausiluonteisiin tekijöihin, lääkkeiden vaikutuksiin, lääkkeiden noudattamatta jättämiseen ja Crohnin tautiin. Suolistopatogeenit ja Clostridium difficile -bakteeri on suljettava pois potilailta, joilla esiintyy uusiutumista. Lääkehistoriaa on selvitettävä, koska jotkin aineet, erityisesti ei-steroidiset tulehduskipulääkkeet ja antibiootit, voivat kiihdyttää uusiutumista. Yleisin syy UP:n tai L-UC:n uusiutumiseen on lääkkeiden noudattamatta jättäminen. Näillä potilailla rektaalisesti annettavien 5-ASA-hoitojen uudelleen aloittaminen tai rektaalisesti annettavan hoidon tiheyden lisääminen on yleensä tehokasta. Yhdistelmähoito (eli rektaalisesti annosteltu 5-ASA ja rektaalisesti annostellut kortikosteroidit tai suun kautta annettava 5-ASA) voi saada aikaan ja ylläpitää remissiota niillä potilailla, joilla monoterapian uudelleen käyttöönotto ei ole tuottanut tulosta.
Kemiallisena paksusuolentulehduksena luonnehdittava herkkyys 5-ASA:ille ilmenee vatsakipuna ja ripulina. Se voi olla vähemmän verinen, mutta muuten se ei eroa tyypillisestä UP/L-UC-oireyhtymästä.10 Tällaisia reaktioita esiintyy antotavasta riippumatta (esim. suun kautta tai peräsuoleen annettuna), ja ne toistuvat uudelleen haettaessa. Aminosalisylaattireaktiot häviävät nopeasti, kun 5-ASA:t lopetetaan, eikä potilaita saa altistaa niille uudelleen.
Potilaat, joilla on L-UC, joka ei reagoi rektaalisesti ja/tai suun kautta annettavaan 5-ASA:han tai kortikosteroideihin, muodostavat hoitodilemman. 5-ASA- ja steroidiriippuvaisen/refraktaarisen taudin hoitovaihtoehtoja ovat infliksimabi, AZA/6-MP, siklosporiini, antibiootit, nikotiini ja tutkimushoidot. Vaikka hyvin suunniteltuja julkaistuja tutkimuksia, jotka tukisivat 6-MP:n/AZA:n tehoa UC:n hoidossa, ei ole, nämä aineet on hyväksytty tavanomaiseksi hoitomuodoksi refraktorisen UC:n hoidossa. Potilaat, joille kehittyy L-UC tupakoinnin lopettamisen jälkeen, voivat hyötyä nikotiinihoidosta, vaikka satunnaistetut tiedot eivät tue tätä rutiinitoimenpiteenä. Nikotiinia ei myöskään suositella potilaille, jotka eivät ole koskaan tupakoineet, sen haittavaikutusten vuoksi. Vain harvat tiedot tukevat antibioottien tai probioottien käyttöä L-UC:n hoidossa, mutta anekdoottisen kokemuksen perusteella näitä aineita olisi harkittava.
Infliksimabi 5 mg/kg induktiohoito (0, 2 ja 6 viikkoa), jota seuraa ylläpitohoito (8 viikon välein), tarjoaa uusimman hoitovaihtoehdon keskivaikeaan tai vaikeaan aktiiviseen UC:hen, kun 5-ASA:t ja kortikosteroidit eivät tehoa. Lähes kaksi kolmasosaa UC-potilaista, jotka eivät saa 5-ASA:ta, steroideja tai AZA/6-MP:tä, reagoi infliksimabiin;11 infliksimabin merkitys ei kuitenkaan ole yhtä selvä potilailla, joilla on vaikea UC, joka on refraktaarinen 5-7 päivän suonensisäiselle steroidihoidolle. Suonensisäinen siklosporiini (2-4 mg-kg-1-d-1) tehoaa potilaisiin, jotka eivät saa suonensisäisiä kortikosteroideja, mutta siihen liittyy harvinaisia ja mahdollisesti hengenvaarallisia sivuvaikutuksia, kuten nefrotoksisuutta, opportunistisia infektioita ja kouristuksia. Potilaat, jotka reagoivat siklosporiiniin, tarvitsevat 6-MP/AZA:ta remissiohoidon ylläpitämiseksi. Viime kädessä potilaat, joilla on L-UC tai UP ja jotka ovat refraktorisia kaikelle lääkehoidolle, tarvitsevat proktokolektomian, johon liittyy loppuileostomia tai restoratiivinen ileaalipussin anaalianastomoosi.
Kliinisten ohjeiden johtopäätökset
Vähemmistö potilaista, joilla on L-UC tai UP, reagoi peräsuoleen annettavaan 5-ASA-hoitoon. Potilaat, jotka eivät reagoi rektaalisesti annostellun 5-ASA-hoidon vakioannoksiin, saattavat hyötyä annoksen suurentamisesta tai hoitotiheyden lisäämisestä. Potilaat, jotka eivät reagoi monoterapiaan, saattavat joutua yhdistämään rektaalisesti annosteltua 5-ASA:ta rektaalisesti annosteltuihin kortikosteroideihin tai suun kautta otettaviin 5-ASA-aineisiin. Jos yhdistelmähoito ei tehoa, potilas on arvioitava uudelleen, jotta voidaan sulkea pois jokin muu tautiprosessi, kuten infektio, 5-ASA-yliherkkyys tai Crohnin tauti.
Systeemiset kortikosteroidit ja 6-MP/AZA varataan potilaille, jotka eivät reagoi rektaalisesti annettavaan hoitoon tai suun kautta annettavaan 5-ASA-hoitoon. Biologiset vasteenmuokkaajat, erityisesti infliksimabi, tarjoavat uusimman hoitovaihtoehdon UC:hen, ja ne voivat olla tehokkaita potilaille, jotka eivät reagoi muihin lääkkeisiin. Potilaat, joilla kaikki lääkehoito epäonnistuu, tarvitsevat proktokolektomian.
Kiitokset
Tekijät kiittävät lämpimästi Carol R. Regueiroa, MD, MSc:tä avusta tämän käsikirjoituksen valmistelussa.
. Tulehduksellisten suolistosairauksien kliininen epidemiologia: ilmaantuvuus, esiintyvyys ja ympäristövaikutukset.
(
);
:
–
.
. Haavainen paksusuolentulehdus: epidemiologinen tutkimus, joka perustuu alueelliseen aloituskohorttiin ja jossa kiinnitetään erityistä huomiota taudin kulkuun ja ennusteeseen.
(
);
:
–
.
,
,
, et al.
.
(
);
:
–
.
,
,
.
.
(
);
:
–
.
,
,
, ym.
.
(
);
:
–
.
Jr. Kliiniset piirteet, kulku, laboratoriolöydökset ja komplikaatiot haavainen paksusuolitulehdus. In:
, ed.
. 5th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders; (2000).
,
.
.
(
);
:
–
.
,
,
, et al.
.
(
);
:
–
.
,
.
.
(
);
:
–
.
Miner PB Jr. Tulenkestävä distaalinen koliitti. In: Bayless TM,
, eds.
. Hamilton, Ontario: B.C. Decker, Inc; (2001).
,
,
, ym. mukaan lukien
.
(
);
:
–
.
Tekijän muistiinpanot
Gastroenterologian, hepatologian ja ravitsemuksen osasto, Pittsburghin yliopiston lääketieteellinen keskus (University of Pittsburgh Medical Center), 200 Lothrop St, PUH-C-siipi, välipohjataso, Pittsburgh, PA 15213 (sähköpostiosoite: [email protected])
.