I. Ongelma/tilanne.

Rutiininomaisia laboratoriokokeita tehdään sairaalassa melko usein sekä diagnostisiin tarkoituksiin oireileville potilaille että seulontatarkoituksiin oireettomille potilaille. Monet näistä seulontatesteistä sisältävät nykyään seerumin alkalisen fosfataasin; vaikka tätä entsyymiä esiintyy kudoksissa kaikkialla elimistössä, se on useimmiten koholla potilailla, joilla on maksa- ja luusairaus. Tämä tiheä testaaminen on johtanut siihen, että lääkäreiden arvioitavaksi tulevien normaalien ja epänormaalien kemiallisten testitulosten määrä on kasvanut dramaattisesti.

Normaalit laboratorion viitearvot määritellään sellaisiksi, jotka esiintyvät kahden standardipoikkeaman sisällä ”normaalista” populaatiosta lasketusta keskiarvosta. Näin ollen määritelmän mukaan 5 prosentilla normaaleista potilaista on poikkeavuuksia missä tahansa testissä (2,5 prosenttia on yli ja 2,5 prosenttia alle määritellyn kahden keskihajonnan). Toinen tapa ilmaista tämä on, että yksi 20:stä tilatusta testistä voi olla viitealueen osalta poikkeava, mutta mitatun populaation osalta normaali. On tärkeää korostaa, että väärät positiiviset tulokset ovat todennäköisempiä potilailla, joiden sairauden todennäköisyys ennen testiä on pieni.

Alkaaliset fosfataasit ovat ryhmä sinkkimetalloentsyymejä, jotka katalysoivat fosfaattiesterien hydrolyysiä ja joilla on laaja kudosjakautuma. Kuten nimikin kertoo, tämä entsyymi toimii parhaiten emäksisessä pH:ssa, ja siksi entsyymi on käytännössä inaktiivinen veressä. Emäksiset fosfataasit toimivat pilkkomalla fosforia, jolloin syntyy emäksinen ympäristö. Niitä esiintyy pääasiassa maksassa ja luustossa, ja suoliston entsyymien osuus kokonaisaktiivisuudesta on jopa 20 %; muita kudospesäkkeitä ovat munuaiset, istukka, lisämunuaiskuori ja keuhkot.

Seerumin emäksisen fosfataasin alkuperä on kiinnostanut monia työntekijöitä siitä lähtien, kun H. D. Kay (1929) ja W. M. Roberts (1930) osoittivat, että lisääntynyttä seerumin aktiivisuutta havaittiin tietyissä luusto- ja maksan ja sappitiehyiden alueen sairauksissa. Jo pitkään on ymmärretty, että seerumin alkalinen fosfataasi on peräisin kudoksista, joissa on runsaasti entsyymiä, ja tämän entsyymin alkuperä liittyy läheisesti mekanismeihin, joiden avulla seerumin aktiivisuus lisääntyy terveydentilassa ja sairauksissa.

Laadukkaan ja kustannustehokkaan (verotuksellisen ja ei-verotuksellisen) terveydenhoidon tarjoamiseksi rationaalinen lähestymistapa seerumin alkalisen fosfataasin kohonneen pitoisuuden asianmukaiseen arvioimiseen on olennaisen tärkeä kaikille lääkäreille. Kaikkien lääketieteellisten testien tulkinta olisi tehtävä potilaan kliinisessä kontekstissa. Näin ollen potilaan, jolla on kohonnut emäksinen fosfataasi, alkuarviointiin on sisällyttävä potilaan oireiden, riskitekijöiden, samanaikaisten sairauksien, lääkkeiden tai huumeiden käytön, anamneesin ja fyysisen tutkimuksen löydösten arviointi ja jopa sen harkitseminen, että kyseessä saattaa olla laboratoriovirhe.

A. Mikä on tämän ongelman erotusdiagnoosi?

Alkalifosfataasi jakautuu laajalti kaikkialle elimistöön, ja sitä on normaalisti runsaasti maksan parenkyymissä, osteoblasteissa, suolen limakalvolla, istukan soluissa ja munuaisten epiteelissä. Vaikka alkalisen fosfataasin mittaamisen ensisijainen merkitys on tarkistaa luu- tai maksasairauden mahdollisuus, erotusdiagnoosin muodostamisessa olisi keskityttävä patologiaan (ks. jäljempänä normaalien, fysiologisten nousujen syyt), jota esiintyy kussakin paikassa, jossa entsyymejä esiintyy. Koska alkalinen fosfataasi mitataan yleensä kollektiivisesti ”maksan toimintakokeissa”, voi olla hyödyllistä aloittaa järjestämällä diagnoosit hepatobiliaarisiin ja muihin kuin hepatobiliaarisiin kohonneen alkalisen fosfataasin syihin.

Hepatobiliaariset syyt kohonneeseen alkaliseen fosfataasiin voidaan jakaa edelleen kolestaattiseen/kongestiiviseen maksasairauteen tai infiltratiiviseen maksasairauteen:

Kolestaattinen/kongestiivinen sairaus:

• Sappiteiden tukos (intrahepaattinen tai ekstrahepaattinen)

• Hepatiitti (virusperäinen, loisperäinen, alkoholin aiheuttama, paiseeseen liittyvä)

• Primäärinen sappikirroosi

• Primäärinen sklerosoiva kolangiitti

• Lääkkeiden aiheuttama (mukaan lukien totaalinen parenteraalinen ravitsemus)

• Kongestiivinen hepatopatia/Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta

• Eihepatobiliaarinen sepsis

• Postoperatiivinen kolestaasi

• Organ hyljintä elinsiirron jälkeen

• Aikuisten sappitiehyidenopenia

• Perinnölliset kolestaasihäiriöt

Infiltratiivinen sairaus:

• Metastaasit maksassa

• Primäärinen pahanlaatuinen sairaus (lymfooma, hepatosellulaarinen karsinooma)

• Sarkoidoosi, tuberkuloosi, ja muut granulomatoottiset sairaudet

• Rasvamaksa

• Amyloidoosi

Muut kuin hepatobiliaariset syyt kohonneeseen emäksiseen fosfataasiin voidaan jakaa edelleen osteoblastisiin/luustosairauksiin ja muihin kuin luustosairauksiin, muihin kuin maksasairauksiin:

Osteoblastinen/luustosairaus:

• Paget’n tauti (historiallisesti tunnettu nimellä osteitis deformans)

• Fysiologinen ja patologinen luukasvu (paraneva luunmurtuma, osteoblastiset luukasvaimet, metastasoitunut luusyöpä, myelooma, osteomalasia)

• Kilpirauhasen liikatoiminta

• Kilpirauhasen liikatoiminta

• Hyperparatyrodismi (osteitis fibrosa cystica)

• krooninen osteomyeliitti

• D-vitamiinin puutos

• Osteoporoosin hoito

• Akromegalia

Non-luu, muu kuin maksasairaus:

• Ruuansulatuskanavan tulehdus (haavaumat, tulehduksellinen suolistosairaus)

• Syöpä (keuhkoputkien, rintojen, paksusuolen, munasarjojen, kohdunkaulan, eturauhanen)

• Hyperfosfatemia

• Pernisioperäinen anemia

• Myokardiaalinen, munuais- ja joskus keuhkoinfarkti

• Munuaisten vajaatoiminta (munuaisten osteodystrofia, alentunut puhdistuma)

B. Kuvaile diagnostinen lähestymistapa/menetelmä potilaalle, jolla on tämä ongelma.

Kun seerumin alkalisen fosfataasin nousu havaitaan, sitä on tulkittava kliinisessä tilanteessa potilaan historiallisten löydösten ja fyysisen tutkimuksen perusteella. Alkalisen fosfataasin entsymaattinen aktiivisuus stimuloituu kudoksissa aktiivisen aineenvaihdunnan aikana, ja näin ollen tämän entsyymin kohoamiselle on sekä fysiologisia että patologisia syitä. Diagnostiikan ensimmäisenä askeleena olisi siksi arvioitava, onko kohoamiselle fysiologisia syitä.

1. Arvioi kohoamisen fysiologiset syyt:

Mittaus paastotilassa: Seerumin emäksisen fosfataasin taso voi nousta (jopa kaksinkertaiseksi normaalin ylärajaan nähden) ruoan nauttimisen jälkeen, erityisesti niillä potilailla, joilla on veriryhmä O tai B, suolistoperäisen isoentsyymin vaikutuksesta.

Käytä ikään sopivia vertailupopulaatioita vaihteluväleihin: Lapsilla seerumin alkalisen fosfataasin aktiivisuus on huomattavasti koholla ja korreloi hyvin luun kasvunopeuden kanssa. Lisäksi yli 60-vuotiailla potilailla arvot ovat jonkin verran korkeammat (jopa 1,5-kertaiset normaaliin verrattuna) kuin nuoremmilla aikuisilla. Tällä hetkellä erillisiä viitealueita tarvitaan vain lapsille iän ja sukupuolen perusteella; yksi viitealue on riittävä yli 25-vuotiaille aikuisille.

Käytä asianmukaisia viitealueita raskaana oleville potilaille: Raskauden kolmannella kolmanneksella olevilla naisilla emäksisen fosfataasin pitoisuudet ovat koholla (nousu jopa 2-3-kertaiseksi normaaliin verrattuna) istukan emäksisen fosfataasin tulon vuoksi. Raskaana oleville potilaille tarvitaan erillinen viitealue.

Varmista perhehistoriasta ei-geneettinen syy: On olemassa raportteja hyvänlaatuisesta familiaalisesta seerumin alkalisen fosfataasipitoisuuden kohoamisesta suoliston alkalisen fosfataasin kohonneen pitoisuuden vuoksi.

2. Määritä alkalisen fosfataasin lähde:

Ensyymin moninaisten lähteiden vuoksi ei-fysiologisesti kohonneen emäksisen fosfataasipitoisuuden määrittämisen ensimmäisenä vaiheena on kohonneen alkalisen fosfataasipitoisuuden lähteen tunnistaminen. Elektroforeettinen erottelu eri isoentsyymeiksi polyakryyliamidigeelillä tai sefaroosilla on herkin ja spesifisin tapa tehdä tämä; näitä testejä ei kuitenkaan ole laajalti saatavilla eikä niitä käytetä yleisesti. Maksaperäisyyttä voidaan näissä tapauksissa arvioida hankkimalla seerumin γ-glutamyylitransferaasi- tai 5′-nukleotidaasipitoisuus.

Kummankin entsyymin pitoisuudet ovat yleensä koholla rinnakkain emäksisen fosfataasipitoisuuden kohoamisen kanssa potilailla, joilla on hepatobiliaryn häiriöitä. Jos seerumin alkalinen fosfataasiarvo on koholla, mutta seerumin γ-glutamyylitransferaasi- tai 5′-nukleotidaasitaso on normaali, on arvioitava alkalisen fosfataasin kohoamisen muut kuin hepatobiliaariset syyt.

Vaihtoehtoisesti lähde voidaan tunnistaa käyttämällä testejä, joihin liittyy entsyymin lämpödenaturaatio. Seerumin kohonneen alkalisen fosfataasipitoisuuden löytyminen potilaalla, jolla on lämpöstabiili fraktio, viittaa vahvasti siihen, että istukka tai kasvain (Regan-isoentsyymi) on lähde. Suoliston, maksan ja luun emäksisten fosfataasien alttius inaktivoitua kuumuuden vaikutuksesta lisääntyy vastaavasti, ja luu on ylivoimaisesti herkin. Tämä testi on epäluotettava, eikä se ole yhtä herkkä eikä spesifinen kuin edellä mainitut testit.

3. Kudospesifisen alkalisen fosfataasin nousun arviointi:

Maksan alkalinen fosfataasi:

Jos ylimääräisen alkalisen fosfataasin todetaan olevan maksaperäistä, potilas on arvioitava kolestaattisen tai infiltroivan maksasairauden varalta. Alkuvaiheen tutkimuksiin tulisi kuulua oikean yläkvadrantin ultraäänitutkimus, jolla voidaan arvioida sekä sappitiehyet että maksan parenkyymi, sekä antimitokondriovasta-aineen määritys, joka viittaa vahvasti primaariseen sappikirroosiin.

Sappitiehyiden laajentumalöydös viittaa sappitiehyiden tukokseen. Tässä tilanteessa tai koledokolitiaasin esiintyessä endoskooppisen retrogradisen kolangiopankreatografian olisi oltava seuraava tutkimus tukoksen syyn selvittämiseksi ja mahdollisuuksien mukaan toimenpiteen toteuttamiseksi.

Potilaille, joilla on seerumin antimitokondriovasta-aineita, on tehtävä maksabiopsia primaarisen sappikirroosin diagnoosin varmistamiseksi.

Jos sekä seerumin antimitokondriovasta-aineet ovat negatiivisia että oikean ylemmän kvadrantin ultraäänitutkimus ei paljasta mitään poikkeavuutta, on arvioitava seerumin emäksisen fosfataasipitoisuuden kohoamisen aste. Jos taso on >50 % yli normaalin tason yli 6 kuukauden ajan, suositellaan maksabiopsiaa ja joko endoskooppista retrogradista kolangiopankreatografiaa tai magneettiresonanssikolangiopankreatografiaa. Jos emäksisen fosfataasin taso on tätä pienempi, kaikkien muiden maksaentsyymikokeiden tulokset ovat normaalit ja potilaalla ei ole oireita, voidaan jatkaa pelkkää tarkkailua.

Maksan ulkopuolinen emäksinen fosfataasi:

Koska seerumin emäksisen fosfataasin kohoamiset ovat peräisin pääasiassa maksasta ja luustosta, on keskityttävä korkeiden luuston isoentsyymien syihin, jos kohoamisen todetaan olevan maksan ulkopuolista alkuperää eikä muuta selkeää lähdettä ole olemassa.

Luun isoentsyymi kohoaa kohonneen osteoblastitoiminnan lisääntyneenä vaikutuksena. Korkeimmat kokonaisarvot on liitetty Pagetin tautiin ja osteomalasiaan/rikkiin, ja tasot korreloivat taudin laajuuden kanssa luustotutkimuksissa ja luun resorptioparametrien kanssa. Näiden tautiprosessien lisäksi luuston terveyden ja erityisten luustohäiriöiden arviointia olisi jatkettava potilaan kliinisessä kontekstissa.

Kuten myös muiden kuin luuston ja maksan aiheuttamien kohonneen alkalisen fosfataasin syiden diagnosoinnissa diagnostiikka voi olla laaja, ja sitä olisi ohjattava potilaan kliinisen kontekstin mukaan.

Historialliset tiedot tärkeitä tämän ongelman diagnosoinnissa.

Täydellinen anamneesi on ehkä tärkein yksittäinen osa arvioitaessa potilasta, jolla on kohonnut seerumin emäksinen fosfataasiarvo, ja siinä on erityisesti keskityttävä edellä mainittuihin yleisimpiin syihin.

Nousseen emäksisen fosfataasin maksasyiden osalta anamneesissa on keskityttävä maksasairauden oireisiin – niiden luonteeseen, alkamismalliin ja etenemismuotoon – ja niihin liittyviin riskitekijöihin. Maksasairauden oireisiin kuuluvat perustuslailliset oireet, kuten väsymys, heikkous, pahoinvointi, huono ruokahalu ja huonovointisuus, sekä maksasairauteen liittyvät oireet, kuten keltaisuus, tumma virtsa, vaaleat ulosteet, kutina, vatsakipu ja turvotus. Tärkeimpiä riskitekijöitä, jotka olisi selvitettävä anamneesissa, ovat yksityiskohdat alkoholin käytöstä, lääkkeistä (mukaan lukien kasviperäiset yhdisteet, reseptilääkkeet, laittomat lääkkeet ja reseptivapaat lääkkeet), henkilökohtaisista tottumuksista, seksuaalisesta aktiivisuudesta, matkustamisesta, parenteraalisesta altistumisesta, äskettäisestä leikkauksesta, viimeaikaisesta matkahistoriasta ja sukuhistoriasta, jossa on esiintynyt maksasairauksia.

Osteoblastisten/luustoa sairastavien syiden arvioinnissa olisi keskityttävä oireisiin, jotka liittyvät luustokipuun, aikaisempiin murtumiin, luun epämuodostumiin, lihaskramppeihin ja – kouristeluihin, kävelemisvaikeuksiin, artriittiin, ja puutumisoireisiin / pistelyyn. Monet näistä potilaista ovat kuitenkin oireettomia.

Kuntotutkimusmanööverit, joista on todennäköisesti hyötyä ongelman syyn diagnosoinnissa.

Kuntotutkimus yleensä pikemminkin täydentää kuin korvaa lisädiagnostiikan tarpeen seerumin kohonneen alkalisen fosfataasin arvioinnissa. Tyypillisiä löydöksiä maksasairaudessa ovat ikterus, hepatomegalia, maksan arkuus, splenomegalia, hämähäkkiangioomat, kämmenen eryteema, ekskoriaatio, lihaskato, askites, ödeema, laajentuneet vatsalaskimot, asterixis, sekavuus, gynekomastia, kivesten atrofia. Luustotutkimuksessa voi ilmetä luiden arkuutta tai epämuodostumia.

Laboratorio-, röntgen- ja muut testit, jotka ovat todennäköisesti hyödyllisiä diagnosoitaessa tämän ongelman syytä.

Katso edellä kohdasta diagnostinen lähestymistapa.

C. Kunkin diagnoosin diagnosointikriteerit edellä esitetyssä menetelmässä.

Korkea epäilyindeksi tiettyjä sairauksia kohtaan auttaa ohjaamaan diagnostista työskentelyä. Mukana on diagnostisia menetelmiä, jotka liittyvät yleisimpiin sairauksiin, joissa esiintyy kohonnutta seerumin alkalista fosfataasia:

Kolestaattinen/kongestiivinen maksasairaus:

• Sappiteiden ahtauma:Dilataatio voidaan aluksi visualisoida ultraäänitutkimuksella, ja se voidaan varmentaa endoskooppisella retrogradisella kolangiopankreatografialla tai magneettiresonanssikolangiopanekreatografialla, jonka avulla voidaan mahdollisesti diagnosoida myös etiologia.

• Primäärinen sappikirroosi:Antimitokondriaalisen vasta-aineen esiintyminen kohonneen emäksisen fosfataasin yhteydessä ilman avoimia poikkeavuuksia pitäisi saada aikaan maksabiopsia, jossa osoitetaan sappitiehyiden tuhoutuminen ja granulomatoottinen kolangiitti, mikä on sekä diagnostista että tärkeää taudin vaiheistamisen kannalta.

• Primäärinen sklerosoiva kolangiitti: p-ANCA on positiivinen useimmilla potilailla, vaikka endoskooppinen retrogradinen kolangiopankreatografia tai magneettiresonanssikolangiopankreatografia, jossa osoitetaan multifokaalisia helmimäisiä sappitiestriktuureja, on diagnostinen.

• Lääkityksestä johtuva: On olemassa yli 600 lääkettä, joiden on raportoitu aiheuttavan maksan vaurioita. Tietoisuus lääkkeiden (sekä reseptilääkkeiden että muiden kuin reseptilääkkeiden) sivuvaikutuksista on tärkeää. Lääkkeiden aiheuttaman maksavaurion diagnoosi edellyttää usein virusperäisten, toksisten, kardiovaskulaaristen, perinnöllisten ja pahanlaatuisten syiden poissulkemista. Kliinisessä käytännössä tehdään usein kokeilu ilman epäiltyä lääkettä, minkä jälkeen seerumin alkalinen fosfataasi tarkistetaan uudelleen.

Infiltratiivinen maksasairaus:

Primäärinen pahanlaatuisuus ja etäpesäkkeet maksaan: Nämä leesiot osoitetaan yleensä ultraäänitutkimuksessa, joskus ne vaativat kudosdiagnoosin tekemiseksi biopsian

Sarkoidoosi: Leesiot voivat näkyä ultraäänitutkimuksessa, mikä edellyttää usein maksabiopsian ottamista maksabiopsiassa, jossa osoitetaan tyypilliset koteloistumattomat granuloomat, jotta ne voidaan erottaa pahanlaatuisuudesta. Myös lääkkeet ja muut granulomatoottisen taudin syyt olisi suljettava pois.

Rasvamaksa: Erilaisilla radiografiamenetelmillä voidaan havaita rasvan esiintyminen maksassa, mikä näkyy yleisesti oikean yläkvadrantin ultraäänitutkimuksessa. Rasvamaksa voi liittyä lihavuuteen, diabetekseen, alkoholin nauttimiseen ja kemoterapiaan.

Amyloidoosi: Hepatomegalia voidaan osoittaa röntgentutkimuksissa, joissa voi näkyä epähomogeeninen maksan osallistuminen. Kongonpunavärjäyksellä kaksoiskuviointia osoittava maksabiopsia vahvistaa diagnoosin; se ei kuitenkaan määritä amyloidoosin tyyppiä. Sinänsä rasva-, iho- tai peräsuolen biopsiat ovat suositeltavampia, jos mahdollista.

Osteoblastinen/luustosairaus:

Paget’n tauti: Diagnoosi tehdään ensisijaisesti osoittamalla radiologisessa kuvantamisessa tyypillisiä luun epämuodostumia seerumin luunvaihtuvuuden merkkiaineiden yhteydessä.

Fysiologinen ja patologinen luukasvu: Diagnoosi varmistetaan yleensä radiologisilla tutkimuksilla.

Kilpirauhasen liikatoiminta: Diagnoosi tehdään kilpirauhasta stimuloivan hormonin ja tyroksiinin seerumimittauksella.

Kilpirauhasen liikatoiminta: Diagnoosi seerumin kalsium- ja parathormonimittauksella.

D. Tämän ongelman arviointiin liittyvät ylikäytetyt tai ”hukkaan heitetyt” diagnostiset testit.

N/A

A. Kliinisen ongelman hoito Kohonnut emäksinen fosfataasi.

Lääkäri kohtaa harvoin hätätilanteita, joissa on yksittäinen kohonnut emäksinen fosfataasi, joka on hoidettava ennen asianmukaista diagnostista tutkimusta. Hätätilanteissa, joihin liittyy kohonnut emäksinen fosfataasi (esim. akuutti maksan vajaatoiminta, muu kuin hepatobiliaarinen sepsis, kilpirauhastoksikoosi), on muita, spesifisempiä löydöksiä, jotka auttavat lääkäriä ohjaamaan erityisiä hoitosuunnitelmia.

B. Tämän kliinisen ongelman hoidon yleiset sudenkuopat ja sivuvaikutukset.

N/A

IV. What’s the evidence?

”AGA Technical Review on the Evaluation of Liver Chemistry Tests”. Gastroenterology. vol. 123. 2002. s. 1367-1384.

Friedman, SL, McQuaid, KR, Grendell, JH. ”Current Diagnosis and Treatment in Gastroenterology”. McGraw Hill. 2003.

Kaplan, MM. ”Alkaline Phosphatase”. The New England Journal of Medicine… vol. 286. 1972. s. 200-202.

Kasper, DL, Braunwald, E, Fauci, AS. ”Harrison’s Principles of Internal Medicine”. McGraw Hill. 2005.

Pratt, DS, Kaplan, MM. ”Epänormaalien maksaentsyymitulosten arviointi oireettomilla potilailla.”. The New England Journal of Medicine… vol. 342. 2000. s. 1266-1271.

Sarac, F, Saygili, F. ” Causes of High Bone Alkaline Phosphatase”. Biotekniikka ja biotekniikan laitteet. vol. 21. 2007. s. 194-197.