Maitohappoa syntyy, kun kudoksen hapetus on riittämätön aerobiseen hengitykseen, ja laktaattia syntyy anaerobisen hengityksen sivutuotteena, jota laktaattidehydrogenaasi katalysoi pyruvaatista, kuten alla on esitetty:

Hyperlaktemia määritellään epänormaalin korkeaksi laktaattipitoisuudeksi, joka on välillä 2-5 mmol/l, kun taas maitohappoasidoosi määritellään laktaattipitoisuudeksi, joka on yli 5 mmol/l, ja pH:ksi, joka on alle 7.34.

Laktaatilla on kaksi isomeerimuotoa: D-laktaatti, joka on bakteerien aineenvaihdunnan sivutuote, ja L-laktaatti, jota syntyy ihmisen kudoksissa anaerobisessa hengityksessä.

Cohen ja Woods jakoivat maitohappoasidoosin syyt kahteen luokkaan:

Tyypin A maitohappoasidoosi, jossa on kliinisiä viitteitä kudosperfuusion tai -hapetuksen riittämättömyydestä.

Tähän kuuluvat:

Anaerobinen lihastoiminta (esimerkiksi kuntoilu)

Kudoksen hypoperfuusio (esimerkiksi septinen sokki)

Kudoksen heikentynyt hapensaanti tai hapen hyväksikäyttö (esimerkiksi vakava anemia)

ja

Tyypin B maitohappoasidoosi,

jossa ei ole kliinistä näyttöä huonosta kudosperfuusiosta,

ja tämä on edelleen jaettu seuraavasti:

B1 – liittyy perussairauksiin (esimerkiksi ketoasidoosi)

B2 – liittyy useisiin lääke- ja toksiiniluokkiin (esimerkiksi biguanidit, salisylaatit, isoniatsidi ja alkoholi)

B3 – liittyy synnynnäisiin aineenvaihduntavirheisiin (esimerkiksi pyruvaattidehydrogenaasin puutos).

Metformiiniin liittyvä maitohappoasidoosi on suhteellisen harvinainen esiintyen 0,03 tapauksessa 1000 potilasvuotta kohti. Sillä tarkoitetaan kaikkia metformiinia käyttävän potilaan maitohappoasidoositapauksia, joihin ei liity muita laktaattia aiheuttavia mekanismeja, kuten sepsistä. Suurimmassa osassa tapauksista metformiinin vaikutus on toissijainen potilastekijöiden, kuten munuaisten vajaatoiminnan, maksasairauden tai alhaisen sydämen tehon vuoksi. Vaikka metformiini on toissijainen, se on merkittävä. Metformiiniin liittyvä hyperlaktatemia tehohoitopotilailla on yhdistetty yli 30 prosentin kuolleisuuteen.

Tässä skenaariossa potilas kärsi metformiinin aiheuttamasta maitohappoasidoosista. Tällä tarkoitetaan nimenomaan tilannetta, jossa korkeaa laktaattipitoisuutta ei voida selittää millään muulla merkittävällä riskitekijällä kuin liiallisella metformiinin saannilla, joten kyseessä on tyypin B2 maitohappoasidoosi. Erona on se, että metformiinin kertyminen voi metformiiniin liittyvässä maitohappoasidoosissa esiintyä samanaikaisesti muiden tekijöiden kanssa, jotka myötävaikuttavat maitohappoasidoosin patogeneesiin, kun taas metformiinin aiheuttamassa maitohappoasidoosissa maitohappoasidoosi johtuu puhtaasti liiallisesta metformiinin määrästä.

Suun kautta otettavilla hypoglykemialääkkeillä annosteltu tarkoituksellinen yliannostus on vielä harvinaisempi metformiinin aiheuttaman maitohappoasidoosin muoto. PubMed-tietokantaa käyttänyt kirjallisuuskatsaus toi esiin vain muutamia tapausselostuksia ja pieniä tapaussarjoja, mikä osoittaa, kuinka harvinainen tapaus metformiinin yliannostuksesta johtuva maitohappoasidoosi on. Lisänäyttöä tapauksen epätavallisuudesta saadaan Yhdysvaltain myrkytystietokeskuksiin ilmoitettujen myrkytysaltistusten viiden vuoden katsauksesta. Katsauksessa lähes 11 miljoonasta altistuksesta vain 4072 koski metformiinia, mikä vastaa alle yhtä 2500:sta myrkyllisestä yliannostuksesta.

Varhaisemmat tapauskertomukset tahallisesta metformiinin yliannostuksesta osoittavat, miten henkilöt, joilla oli liian korkea laktaattipitoisuus, jota normaalisti pidettäisiin elämän kanssa yhteensopimattomana, onnistuivat selviytymään. Gjedden ym. tapausraportti osoittaa tämän, sillä henkilö nautti tahallisesti 63 grammaa metformiinia ja selvisi hengissä, vaikka hänen alkulaktaattinsa oli 17,7 mmol/l. Tealen ym. tapaussarjassa kuvattiin, kuinka henkilöt, joilla oli vaikea metabolinen asidoosi, pahimmillaan pH oli 6,9 ja laktaattitaso 29 mmol/l, selvisivät hengissä asianmukaisella hoidolla.

Aiemmin julkaistuissa tiedoissa oltiin yhtä mieltä siitä, että metformiinin yliannostuksen asianmukaiseen hoitoon kuuluu bikarbonaattihemodialyysi.

Metabolisen asidemian korjaaminen on ensiarvoisen tärkeää metformiinien aiheuttamassa maitoasidoosissa. Natriumbikarbonaatti on usein itsestään selvä menetelmä; se ei kuitenkaan ole aina tehokas, koska laktaattia tuotetaan sellaisella nopeudella, että suurillakaan annoksilla natriumbikarbonaatti ei pysty ylläpitämään veren normaalia pH:ta. Diklooriasetaatti ja trihydroksimetyyliaminometaani ovat muita vaihtoehtoja, joita on kuvattu.

Hemodialyysi laskimo-venoosisen hemodiafiltraation kautta bikarbonaattikorvausnesteen kanssa katsotaan tehokkaammaksi, koska metformiini poistuu myös suodattimen kautta. Tämä edellyttää kuitenkin, että potilaan hemodynaaminen tila on vakaa. Toinen tapa edistää metformiinin erittymistä on käyttää furosemidiä diureesin aikaansaamiseksi, mikä johtaa muuttumattoman metformiinin lisääntyneeseen erittymiseen virtsaan.

Tässä tapauksessa potilas sai CVVHDF:ää 8,4-prosenttisen bikarbonaattinatriumin kanssa, mikä poisti nopeasti hänen maitohappoasidoosinsa, kuten taulukosta 2 käy ilmi.

Yhteys maitohappoasidoosin ja huonon ennusteen välillä on ollut tiedossa jo vuosikymmeniä. Bakker ja Jansen jopa ehdottivat, että laktaatti on parempi potilaan lopputuloksen indikaattori kuin havaintojen mittaaminen, ja monet tehohoitajat käyttävät sitä potilaan kuolleisuuden mittarina. Manini ym. osoittivat, kuinka seerumin laktaattipitoisuus oli hyvä ennustemittari, kun sitä käytettiin ennustamaan lääkkeiden yliannostukseen liittyvää kuolleisuutta.

Potilaan alun perin korkea laktaattipitoisuus huomioon ottaen perinteiset ajatukset ja todistusaineisto olisivat ennustaneet hyvin korkeaa kuolleisuutta. Käytettäessä yksinkertaistettua akuutin fysiologian pistemäärää potilaamme ennustettu kuolleisuus olikin lähes 80 %.

Tämä tapaus korostaa, miten valtimoiden pH:n ja laktaatin mittaaminen ei ole niin tarkka kliininen indikaattori metformiinin aiheuttamassa maitohappoasidoosissa. Tätä tukee Vecchion ja Protin tuore tutkimus, jonka mukaan valtimoiden pH ja laktaatti eivät ole hyviä kuolleisuuden indikaattoreita potilailla, joilla on metformiiniin liittyvä maitohappoasidoosi. Heidän metformiinin yliannostukseen liittyvässä tapauskertomuksessaan valtimon pH:n keskiarvo sairaalaan tullessa oli 6,75 ± 0,13 ja laktaatin 19 ± 5 mmol/l. Näiden potilaiden yksinkertaistettu akuuttifysiologinen pistemäärä II oli 88 ± 23, ja heidän ennustettu kuolleisuutensa oli 96 %; eloonjäämisaste oli kuitenkin paljon korkeampi, 50 %. Tässä työssä verrattiin myös muista kuin metformiiniin liittyvistä syistä johtuvaa yhtä vaikeaa maitohappoasidoosia, ja 31 potilaasta yksikään ei selvinnyt hengissä. Tätä tukee myös Nyirendan ym. työ, jossa todettiin metformiinin yliannostuksen todellisen kuolleisuuden olevan 10 %, kun taas ennustettu kuolleisuus oli 55 %.

Ehdotettu mekanismi sille, miksi metformiinin aiheuttama maitohappoasidoosi, jossa laktaattipitoisuus on niin korkea ja pH-arvo matala, voi olla palautuvampi, tuodaan esiin Protin ym. myöhemmässä työssä, jossa ehdotetaan, että biguanidit aiheuttavat maitohappoasidoosia heikentämällä hepatosyyttien mitokondrioiden toimintaa. Laktaattituotanto on siis mitokondrioiden toiminnan estymisestä johtuva epifenomenon, ja tämä saattaa selittää, miksi haitallisen metformiinin nopea poistaminen CVVHDF:n avulla voi tehokkaasti hoitaa erittäin korkeita laktaattipitoisuuksia.