Hirviön pallo, Lee Daniels Entertainmentin debyyttituotanto, oli kriittinen ja kassamenestys. Halle Berry voitti parhaan naispääosan Oscarin; elokuva oli ehdolla myös parhaan alkuperäiskäsikirjoituksen palkinnon saajaksi. Daniels sanoi, ettei hän osallistunut Oscar-gaalaan, kun elokuva voitti, vedoten haasteisiinsa riippuvuuden kanssa ja kamppailuunsa siitä, ”ansaitsiko” osallistua, MSNBC:n vuonna 2019 antaman tunteikkaan haastattelun mukaan.
Hänen vuoden 2004 tuotantonsa The Woodsman, jonka pääosissa olivat Kevin Bacon, Kyra Sedgwick ja Mos Def, sai ensi-iltansa Sundance-elokuvafestivaaleilla. Se sai kolme ehdokkuutta vuoden 2005 Independent Spirit Awardsissa, CICAE Arthouse -palkinnon Cannesin elokuvajuhlilla, tuomariston palkinnon Deauvillen kansainvälisillä elokuvajuhlilla ja ”Special Mention for Excellence in Filmmaking” -palkinnon National Board of Reviewilta. Entinen presidentti Bill Clinton suostutteli Danielsin tuottamaan julkisen palvelun mainoksia, joilla kannustetaan värillisiä nuoria äänestämään. Kampanja käynnistettiin maaliskuussa 2004, ja siinä esiintyivät Grammy-voittajat LL Cool J ja Alicia Keys.
Hänen ensimmäinen ohjaustyönsä, vuoden 2006 Shadowboxer, sai ensi-iltansa Toronton kansainvälisillä elokuvafestivaaleilla. Sen pääosissa näyttelivät Helen Mirren, Cuba Gooding Jr., Stephen Dorff, Vanessa Ferlito, Mo’Nique, Joseph Gordon-Levitt ja Macy Gray. Se oli ehdolla parhaan uuden ohjaajan palkinnon saajaksi San Sebastianin elokuvajuhlilla.
Hänen vuoden 2008 tuotantonsa Tennessee on Russell Schaumbergin käsikirjoittama ja Aaron Woodleyn (Rhinoceros Eyes) ohjaama; elokuva kertoo kahdesta veljeksestä, joita näyttelevät Adam Rothenberg ja Ethan Peck, jotka matkustavat Uudesta Meksikosta Tennesseehen etsimään vieraantunutta isäänsä. Matkan varrella he tapaavat Krystalin (Mariah Carey), aloittelevan laulajan, joka pakenee kontrolloivaa aviomiestään (Lance Reddick) liittyäkseen heidän mukaansa matkalleen.
Hänen vuonna 2009 valmistunut elokuvansa Precious kertoi tarinan liikalihavasta, luku- ja kirjoitustaidottomasta 16-vuotiaasta tytöstä (Gabourey Sidibe), joka asuu Section 8 -asuntokäytössä olevassa kerrostalossa Harlemissa. Hänen isänsä Carl on saattanut tytön raskaaksi kahdesti, ja hän kärsii pitkäaikaisesta fyysisestä, seksuaalisesta ja emotionaalisesta hyväksikäytöstä työttömältä äidiltään Maryltä (Mo’Nique). Carey esiintyi sosiaalityöntekijänä. Elokuva esitettiin Sundance-elokuvafestivaaleilla vuonna 2009, ja se keräsi laajaa suosiota. Mo’Nique voitti parhaan naissivuosan Oscar-palkinnon, Daniels oli ehdolla parhaan ohjaajan Oscar-palkinnon saajaksi ja elokuva sai ehdokkuuden parhaasta elokuvasta. Se oli taloudellinen menestys, joka tuotti maailmanlaajuisesti 63 miljoonaa dollaria 10 miljoonan dollarin budjetilla.
Vuonna 2010 Precious-elokuvassa esiintynyt Grace Hightower De Niro luovutti Danielsille Pratt-instituutin luovan hengen palkinnon.
Daniels ohjasi elokuvan The Paperboy (2012), joka perustuu Pete Dexterin vuonna 1995 ilmestyneeseen romaaniin, jonka alkuperäisen käsikirjoituksen Daniels jatkokehitti; sen pääosissa näyttelivät Matthew McConaughey, Zac Efron, John Cusack ja Nicole Kidman. Elokuva kilpaili Kultaisesta palmusta Cannesin elokuvajuhlilla 2012.
Hän ohjasi historiallisen fiktiivisen draamaelokuvan The Butler (2013), jonka pääosissa näyttelivät Forest Whitaker, John Cusack, Jane Fonda, Mariah Carey, Terrence Howard, Alan Rickman ja Oprah Winfrey. The Butler sai kriitikoilta myönteisiä arvioita ja tuotti Yhdysvalloissa yli 100 miljoonaa dollaria 30 miljoonan dollarin budjetilla.
Danielsin luoma televisiosarja Empire sai ensi-iltansa 7. tammikuuta 2015. Daniels ohjasi ensimmäisen jakson ja kirjoitti sen yhdessä The Butlerin käsikirjoittajan Danny Strongin kanssa. Sarjan pääosissa nähdään Terrence Howard ja Taraji P. Henson, ja se kertoo erään perheen musiikki-imperiumista.
Vuonna 2015 Daniels listattiin yhdeksi yhdeksästä ehdokkaasta The Advocate’s Person of the Year -palkinnon saajaksi.
Kesäkuussa 2016 Human Rights Campaign julkaisi Orlandon yökerhoammuskelun uhrien muistoksi videon, jossa Daniels ja muut kertoivat surmansa saaneiden tarinoita.
2. joulukuuta 2016 Daniels sai tähden Hollywood Walk of Famella panoksestaan televisioalalle.
8. helmikuuta 2018 amfAR (The Foundation for AIDS Research) kunnioitti Danielsia 20. vuosittaisessa amfAR-gaalassaan New Yorkissa Cipriani Wall Streetillä. Palkittu näyttelijä, laulaja ja lauluntekijä Queen Latifah luovutti hänelle amfAR Award of Courage -palkinnon ja kuvaili hänen aiempaa työtään hiv/aids-potilaiden parissa. Hän kertoi myös, että lahjakkaana luovana voimana hän luo ”pettämättömän inhimillisiä” hahmoja, jotka ”usein pyrkivät nousemaan vaikeiden olosuhteiden yläpuolelle”. Kiitospuheessaan hän puhui aidsille menettämästään sukupolvesta ja sanoi, että kriisi on vienyt ainakin 40 hänen henkilökohtaista ystäväänsä. Hän sanoi, että aidsin vastaisessa taistelussa on tärkeää ”astua esiin silloin, kun sillä on merkitystä”.