Les Paulilla oli niin huikean suuri vaikutus siihen, miltä amerikkalainen populaarimusiikki kuulostaa nykyään, että monilla on taipumus unohtaa hänen merkittävä vaikutuksensa jazzin maailmaan. Ennen kuin hänen huomionsa suuntautui monikerroksisten hittikappaleiden äänittämiseen pop-markkinoille, hän teki itselleen nimeä loistavana jazzkitaristina, jonka esiintyminen rannikolta rannikolle ulottuvissa radio-ohjelmissa takasi laajan kuulijakunnan herkille nuorille muusikoille. Aluksi vahvasti Django Reinhardtin vaikutteita saanut Paul kehitti lopulta hämmästyttävän sujuvan ja kovaa svengaavan oman tyylinsä, joka sisälsi äärimmäisen nopeita juoksuja, räpytteleviä ja toistuvia yksittäisiä nuotteja sekä pilkottavaa rytmitukea, johon sekoittui country & lännenliikkeitä ja humoristisia yleisöä miellyttäviä efektejä. Epäilemättä hänen räväkkä tyylinsä aiheutti kriitikoille pahaa mieltä, mutta seurallinen ja rääväsuinen Paul ei siitä juurikaan välittänyt; hän oli taipuvainen pitämään yleisölleen hauskaa.

Vaikka Paul ei osannut lukea nuotteja, hänellä oli loistava korva ja synnynnäinen rakennetaju, ja hän suunnitteli täydelliset sovitukset kokonaan päässään ennen kuin hän kirjoitti ne raita kerrallaan levylle tai nauhalle. Jopa hänen monissa pop-hiteissään Capitolille 40-luvun lopulla ja 50-luvun alussa voi aina kuulla jazzin herkkyyden nopeissa soololinjoissa ja bluesmaisissa taivutetuissa sävelissä – eikä kukaan osannut sulkea levyä yhtä sulavasti kuin Les. Ja tietysti hänen varhainen sähkökitaran käyttönsä ja uraauurtavat kokeilunsa moniraitaäänittämisen, massiivikitaran muotoilun ja elektronisten efektilaitteiden parissa ovat periytyneet lukemattomille jazzmuusikoille. Hänen vaikutuksensa tunnustavat muun muassa George Benson, Al DiMeola, Stanley Jordan (jonka kaulaa napauttava soundi muistuttaa suuresti Paulin levyjä), Pat Martino ja Bucky Pizzarelli.

Paulin kiinnostus musiikkiin alkoi, kun hän kahdeksanvuotiaana ryhtyi soittamaan huuliharppua Waukeshan ojankaivajan innoittamana. Paulin ainoa virallinen koulutus koostui muutamista epäonnistuneista pianotunneista lapsena – ja vaikka hän myöhemmin aloitti pianonsoiton uudelleen ammattimaisesti, altistuminen muutamalle Art Tatumin levylle lopetti sen. Banjon harrastamisen jälkeen Paul ryhtyi kitaransoittajaksi Nick Lucasin, Eddie Langin ja alueellisten soittajien kuten Pie Plant Peten ja Sunny Joe Wolvertonin vaikutuksesta, joka antoi Lesille taiteilijanimen Rhubarb Red. 17-vuotiaana Les soitti Rube Tronson’s Cowboys -yhtyeessä ja jätti sitten lukion kesken liittyäkseen Wolvertonin radiobändiin St. Louisissa KMOX-asemalla. Vuoteen 1934 mennessä hän oli Chicagossa, ja ennen pitkää hän omaksui kaksoisradiopersoonan: hän esiintyi Rhubarb Red -nimisenä hillbillynä ja soitti Les Paul -nimisenä jazzia, usein Django Reinhardtia jäljittelevän kvartetin kanssa. Hänen ensimmäiset levynsä vuonna 1936 julkaistiin Montgomery Ward -levymerkillä Rhubarb Red -nimellä ja Decca -levymerkillä tukenaan blues-huutelija Georgia White akustisella kitaralla. Tyytymätön 30-luvun puolivälissä liikkeellä olleisiin sähkökitaroihin, Paul alkoi teknisesti suuntautuneiden ystävien avustamana kokeilla omia mallejaan.

Vuoteen 1937 mennessä Paul oli perustanut trion, ja seuraavana vuonna hän muutti New Yorkiin ja sai paikan Fred Waring’s Pennsylvanians -yhtyeestä, joka antoi hänelle maanlaajuista näkyvyyttä lähetystensä kautta. Tämä työ päättyi vuonna 1941 pian sen jälkeen, kun hän sai melkein sähköiskun onnettomuudessa jamisession aikana Queensin kellarissa. Pitkän toipumisjakson ja useampien radiotöiden jälkeen Paul muutti vuonna 1943 Hollywoodiin, jossa hän muodosti uuden trion, joka teki useita V-levyjä ja transkriptioita MacGregorille (osa saatavilla Laserlightilla). Oscar Mooren viime hetken sijaisena Paul soitti Jazz at the Philharmonicin avajaiskonsertissa Los Angelesissa 2. heinäkuuta 1944; hänen nokkela takaa-ajosekvenssinsä Nat Colen kanssa kappaleessa ”Blues” ja fleet-työskentely muualla (nyt Verven Jazz at the Philharmonic: The First Concert -albumilla) ovat lähtemättöminä muistutuksina Paulin kyvyistä jazzmiehenä. Myöhemmin samana vuonna Paul sai yhteyden Bing Crosbyyn, joka esitteli trion radio-ohjelmassaan, sponsoroi Lesin levytyskokeiluja ja levytti hänen kanssaan kuusi puolta, mukaan lukien vuoden 1945 listaykköshitin ”It’s Been a Long, Long Time”. Paul teki trionsa kanssa myös useita levyjä Deccalle vuosina 1944-1947, muun muassa jazz-, country- ja havaijilaislevyjä, ja hän toimi Dick Haymesin, Helen Forrestin ja Andrews Sistersin kaltaisten laulajien tukena.

Samaan aikaan, vuonna 1947, kokeiltuaan autotallistudiossaan ja heitettyään pois noin 500 testilevyä, Paul keksi hullunkurisen version ”Loverista” kahdeksalle sähkökitaralle, jotka kaikki olivat hänen itsensä soittamia huimilla moninopeustehosteilla. Hän suostutteli Capitol Recordsin julkaisemaan tämän futuristisen levyn, josta tuli hitti seuraavana vuonna. Valitettavasti paha auto-onnettomuus Oklahomassa tammikuussa 1948 jätti Lesin taas puoleksitoista vuodeksi toimintakyvyttömäksi; amputoinnin vaihtoehtona hänen oikea kätensä oli asetettava pysyvästi kitaransoittoon soveltuvaan oikeaan kulmaan. Toipumisensa jälkeen hän lyöttäytyi yhteen pian tulevan toisen vaimonsa, nuoren countrylaulaja-kitaristi Colleen Summersin kanssa, jonka hän nimesi Mary Fordiksi, ja he tekivät Capitol-yhtiölle lukuisia näyttäviä ja monikerroksisia pop-levyjä, joissa jazz-standardeista, kuten ”How High the Moon” ja ”Tiger Rag”, tehtiin hittejä. Hitit loppuivat yhtäkkiä vuonna 1955, eikä edes Mitch Millerin Columbia-levy-yhtiössä vuosina 1958-1963 jatkunut Mitch Millerin promoottoriputki saanut sarjaa uudelleen käyntiin. Katkeran avioeron Fordin kanssa vuonna 1964, Tokiossa järjestetyn keikan seuraavana vuonna ja pääosin remake-levyjä sisältävän lontoolaisen LP:n vuonna 1967 jälkeen Paul jäi puoliksi eläkkeelle musiikista.

Lukuun ottamatta paria ihanan rentoa country/jazz-albumia Chet Atkinsin kanssa RCA:lle vuosina 1976 ja 1978 ja loistavaa duettoa DiMeolan kanssa kappaleella ”Spanish Eyes” jälkimmäisen vuoden 1980 Splendido Hotel -CD:ltä, Paul oli pitkään poissa levytystoiminnasta (jotkut huhutut sessiot Epicille 90-luvulla eivät ole toteutuneet). Vuonna 1991 ilmestynyt neljän CD:n retrospektiivi The Legend & the Legacy sisälsi kuitenkin kokonaisen levyn 34 julkaisematonta kappaletta, mukaan lukien henkeäsalpaavan sähköistetyn kunnianosoituksen Benny Goodman Sextetille, ”Cookin'”. Vielä merkittävämpää on, että Paul aloitti säännöllisen maanantai-illan esiintymisten sarjan New Yorkin Fat Tuesday’s -klubilla vuonna 1984 (vuodesta 1996 lähtien Les piti hovia Iridium-klubilla Lincoln Centeriä vastapäätä), johon osallistui vierailevia julkkiksia ja faneja, joille hänestä tuli 80-luvulla ikoni.

Vuonna 2005 julkaistiin American Made World Played by Les Paul & Friends. Toisin kuin useimmat ”kuuluisien” ystävien albumit, tämä sisälsi poikkeuksellista musiikkia. Osallistujien lista oli vaikuttava: Keith Richards, Buddy Guy, Eric Clapton, Richie Sambora, Jeff Beck ja jopa samplattu Sam Cooke. Yksi kohokohdista oli duetto Steve Millerin (jonka lapsenvahtina Les Paul oli ollut vuonna 1950) kanssa kappaleessa ”Fly Like an Eagle”. Vaikka niveltulehdus hidasti Paulin soittamista myöhempinä vuosinaan, hän jatkoi esiintymistä, ja hänen ohjelmistonsa pysyi pitkälti muuttumattomana 30- ja 40-luvuilta, käytännössä aina kuolemaansa asti, joka johtui keuhkokuumeen komplikaatioista vuonna 2009 94-vuotiaana. Millä tahansa keikalla Waukeshan velholta saattoi yhä oppia paljon. Paul oli huomattavan lahjakas ja kaukonäköinen kitaristi, ja hänen panoksensa populaarimusiikkiin on väistämättä keskityttävä hänen uraauurtavaan työhönsä moniraidoituksen parissa ja massiivirunkoisen kitaran luomiseen. Olisi kuitenkin surullista, jos hänen ponnistelunsa näillä aloilla peittäisivät kokonaan hänen huomattavat kykynsä esiintyjänä.