Abstract

TAUSTAA: Syklin 3. päivän FSH-pitoisuus on suosittu seulontatyökalu, jonka avulla voidaan ennustaa, miten onnistutaan saavuttamaan raskaus IVF:n jälkeen. Tämän testin tulkintavaikeudet ovat johtuneet siitä, että kohonneen FSH-pitoisuuden määrittelystä ei ole päästy yksimielisyyteen, määritysmenetelmissä on tapahtunut muutoksia ja FSH-pitoisuuden ja raskauden välistä yhteyttä mahdollisesti sekoittavia tekijöitä ei ole pystytty kontrolloimaan. MENETELMÄT: Arvioitiin kohtalaisen kohonneen (10-11,4 mIU/ml, Maailman terveysjärjestön 2. kansainvälinen standardi (IRP 78/549)) ja kohonneen FSH-pitoisuuden (>11,4 mIU/ml, muuntokerroin SI-yksiköihin 1,00) kykyä ennustaa raskautta IVF:n ja alkionsiirron avulla sekä itsenäisesti että sen jälkeen, kun oli saatu kontrolloiduksi sekaannusvaikutuksia aiheuttavia muuttujia, kuten ikää, diagnoosia ja vastetta gonadotropiineihin. TULOKSET: Yhteensä 293 IVF-sykliä tarkasteltiin takautuvasti. FSH-arvo (>11,4) oli vahvasti yhteydessä kyvyttömyyteen saavuttaa raskaus IVF:n jälkeen sekä itsenäisesti (P < 0,01) että monimuuttuja-analyysin jälkeen (P < 0,01), ja sillä oli vahva ennustearvo (100 %). Kohtalaisen kohonnut FSH (10-11,4) ei ollut tilastollisesti yhteydessä raskauden tulokseen itsenäisesti eikä monimuuttuja-analyysin jälkeen, ja sen ennustearvo oli alhainen (71 %). PÄÄTELMÄT: Suuri osa kohonneen FSH:n ennustearvosta sekoittuu huonoon vasteeseen gonadotropiinistimulaatiolle, joka saattaa olla voitettavissa nuoremmilla naisilla.

Esittely

Naisen ikääntyessä hänen kykynsä saavuttaa raskaus vähenee maltillisesti 35 ikävuoteen asti ja sen jälkeen nopeammin (Barnhart ja Osheroff, 1998). Syklin kolmannen päivän FSH-pitoisuus on suosittu seulontatyökalu IVF-syklin onnistumisen ennustamiseksi iästä riippumatta, ja Muasher ehdotti sitä ensimmäisenä (Muasher ym., 1988). Sittemmin on osoitettu, että naisilla, joilla on kohonnut päivän 3 FSH-pitoisuus, munasarjojen toiminta on heikentynyt (Lenton ym., 1988) ja että hoidon onnistuminen avusteisessa lisääntymismenetelmässä on heikentynyt (Navot ym., 1987; Scott ym., 1989,1990; Tanbo ym., 1989; Toner ym., 1991; Khalifa ym., 1992; Pearlstone ym., 1992; Martin ym., 1996; Evers ym., 1998). Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että naisilla, joiden FSH-pitoisuudet ovat iästä riippumatta koholla, on huono vaste munasarjojen stimulaatioon, mikä johtaa alhaisempiin raskauslukuihin. Vaikeudet tämän seulontatestin tulkinnassa ovat johtuneet siitä, että kohonneen FSH-pitoisuuden määritelmästä ei ole päästy yksimielisyyteen ja että ei ole pystytty kontrolloimaan tekijöitä, jotka voivat sekoittaa FSH-pitoisuuden ja raskauden välistä yhteyttä. Lisäksi kirjallisuuden tulkintaa vaikeuttavat yksittäisissä laboratorioissa käytettävien määritysten väliset erot ja toisen kansainvälisen vertailuvalmisteen (Second International Reference Preparation, IRP) muuttuminen ihmisen menopausaalisen gonadotropiinin (HMG) standardista Maailman terveysjärjestön toiseen kansainväliseen standardiin (IRP 78/549). Jos FSH-arvo (mIU/ml) muunnetaan toisesta IRP-HMG-standardista toiseen IRP 78/549-standardiin, se kerrotaan luvulla 0,67. Vastaavasti, jos FSH-arvo (mIU/ml) muunnetaan 2. IRP 78/549-standardista 2. IRP-HMG-standardiin, se kerrotaan luvulla 1,49.

Eräässä ensimmäisistä laajamittaisista tutkimuksista, joissa arvioitiin FSH:n perusarvon ennustearvoa, kynnysarvot luokiteltiin seuraavasti: matala <15 mIU/ml; kohtalainen 15-24,9 mIU/ml; korkea ≥25 mIU/ml (Scott ym., 1989). Tämä tutkimus osoitti, että raskaustiheys laski FSH:n peruspitoisuuden kasvaessa; raskaustiheys laski kohtalaisesti naisilla, joiden FSH oli 15-24,9 mIU/ml, ja raskaustiheys laski dramaattisesti, jos FSH oli ≥25 mIU/ml. Toiset (Licciardi ym., 1995; Evers ym., 1998) ovat käyttäneet 17 mIU/ml:n raja-arvoa kohonneen FSH:n peruspitoisuuden määrittämiseksi. Kun nämä luvut muunnetaan uuteen 78/549-standardiin, saadaan huomattavasti alhaisempi FSH-kynnysarvo. FSH-arvo 25 mIU/ml vastaisi 16,7 mIU/ml (Maailman terveysjärjestön 78/549-standardi), arvo 17 mIU/ml vastaisi 11,4 mIU/ml ja arvo 15 mIU/ml vastaisi 10 mIU/ml.

Tässä tutkimuksessa määritettiin FSH:n ennustearvo eri pitoisuuksilla optimaalisen raja-arvon määrittämiseksi. Raja-arvot määriteltiin siten, että ne vastasivat kirjallisuudessa vahvistettuja arvoja ottaen huomioon viitestandardin muutoksen. Kohtalaisen kohonneen ja kohonneen päivän 3 FSH:n ennustuskykyä arvioitiin sekä itsenäisesti että sen jälkeen, kun sekoittavat tekijät, kuten diagnoosi, ikä ja follikkelin vaste gonadotropiineille, oli kontrolloitu.

Aineisto ja menetelmät

Pennsylvanian yliopiston lääketieteellisen keskuksen reproduktiivisen endokrinologian ja hedelmättömyyden osastolla suoritettiin kaavakarttatarkastelu 315:stä naisen kohdalla, jotka olivat aloittaneet IVF-menettelyn helmikuusta 1997 marraskuuhun 1998 välisenä ajanjaksona. Koska kerätyt ja analysoidut tiedot saatiin tavanomaisen potilashoidon aikana, eivätkä ne vaikuttaneet potilaan hoitoon tai luottamuksellisuuteen, tutkimushenkilöiden käyttöä käsittelevän komitean suorittama tarkastelu on vapautettu laitoksessamme.

Mukaan otettiin yhteensä 293 koehenkilöä (94 %), joiden tiedot olivat täydelliset. Syklipäivän 3 FSH-pitoisuudet mitattiin kaikilta potilailta spontaanin syklin aikana. Kaikki edellisen 12 kuukauden FSH-pitoisuudet käytiin läpi, ja korkeinta kirjattua arvoa käytettiin tässä tutkimuksessa FSH-pitoisuutena. Muita kerättyjä tietoja olivat: potilaan ikä, hedelmättömyyden etiologia, käytetty lääkitys, käytettyjen ampullien lukumäärä, ihmisen koriongonadotropiinin antopäivä, estradiolipitoisuus ihmisen koriongonadotropiinin (HCG) antopäivänä, kohdun limakalvon paksuus, suoritettiinko intrasytoplasminen sperman injektio (ICSI), otettujen munasolujen lukumäärä, siirrettyjen alkioiden lukumäärä ja saavutettiinko raskaus vai ei. Kaikille potilaille tehtiin stimulaatio iästä tai FSH-pitoisuudesta riippumatta.

Stimulaatioprotokolla

Ovulaation induktio aloitettiin joko luteaalivaiheen tai flare-protokollalla. Potilailla, joille tehtiin luteaalivaiheen protokolla, aloitettiin leuprolidiasetaatti (Lupron; TAP Pharmaceuticals, Deerfield, IL, USA) 10 U:n (0,5 mg) annoksella päivittäin 7-8 päivää LH-pyrähdyksen jälkeen. Vieroitusverenvuodon jälkeen potilaalle tehtiin lähtötason ultraääni-, estradioli- ja LH-mittaukset munasarjasuppression vahvistamiseksi. Kierto sai jatkua, jos estradioli oli <50 pg/ml (muuntokerroin SI-yksiköihin 3,67), LH oli suppressoitunut ja ultraääni osoitti, ettei kystia ollut. Kun gonadotropiinit oli aloitettu, Lupronin annos pudotettiin 5 yksikköön (0,25 mg) päivässä. Potilaiden käyttämät lääkkeet olivat: rekombinantti (rFSH, Gonal-F; Serono, Norwell, MA, USA), virtsan FSH (uFSH, Metrodin; Serono) tai erittäin puhdistettu (hp) FSH (Fertinex; Serono).

Potilaat, jotka käyttivät flare-protokollaa, aloittivat 5 yksikön (0,25 mg) Lupronin annostelun vuorokaudessa syklin ensimmäisenä päivänä, kun ultraäänitutkimus oli tehty ja veriarvot laskettu kuten edellä. Jos kaikki oli normaalia, potilaat aloittivat gonadotropiinit syklipäivänä 2.

Potilaat tuotiin takaisin syklipäivänä 5-7 ultraääni-, estradioli- ja LH-mittauksia varten. Edellä mainittujen testien tulosten perusteella lääkitysannosta säädettiin tarpeen mukaan. HCG:tä, 10 000 U (Profasi; Serono), annettiin, kun johtavien follikkelien keskihalkaisija oli >20-22 mm ja sopiva estradiolipitoisuus ~200 pg/ml kypsää follikkelia kohti. Ultraääniohjattu munasolujen talteenotto suoritettiin 36 tuntia HCG:n antamisen jälkeen, ja alkionsiirto tehtiin kolmantena päivänä talteenoton jälkeen. Luteaalivaihetta tuettiin öljyssä olevalla progesteronilla, 50 mg i.m. päivittäin, alkaen munasolujen talteenoton yöstä, ja sitä jatkettiin, kunnes raskaustesti oli negatiivinen tai raskausviikolle 10 asti. Seerumin HCG-testi otettiin 14 päivää alkionsiirron jälkeen.

Tulosten määrittely

Raskaus määriteltiin käyttäen tavanomaisia SART-määritelmiä. Raskaus luokiteltiin kemialliseksi raskaudeksi, jos alkuvaiheen HCG-pitoisuus ylitti 5 mIU/ml, mutta ultraäänitutkimuksessa ei todettu hedelmämunaa. Elävänä syntynyt lapsi määriteltiin raskaudeksi, joka johti elinkelpoisen lapsen syntymään. Kohdunulkoinen raskaus määriteltiin kohdun limakalvon ontelon ulkopuolella tapahtuvaksi, ja spontaani abortti määriteltiin ennen raskausviikkoa 20 menetetyksi raskaudeksi.

Erilaisen iän ja FSH-arvojen ennustearvon arvioimiseksi aineisto jaettiin ikäryhmiin seuraavasti: <35, 35-40 ja >40 vuotta, ja FSH-luokkiin normaali (<10 mIU/ml, muuntokerroin SI-yksiköihin 1,00), kohtalaisen kohonnut (10-11,4 mIU/ml), kohonnut (>11,4 mIU/ml) ja selvästi kohonnut (>16,7 mIU/ml). Nämä luokat valittiin siten, että ne heijastavat FSH-pitoisuuksia, joiden on osoitettu olevan ennustavia muissa tutkimuksissa, ja ne mukautettiin vastaavissa määrityksissä käytettyjen vertailuvalmisteiden mukaan (Scott ym., 1989; Licciardi ym., 1995; Evers ym., 1998).

Aineiston analyysi

Kuvailevat analyysit suoritettiin aluksi kaikelle kelpoisuusehdot täyttävälle kohortille, jotta voitiin tutkia lähtötilanteen assosiaatioita ja jotta voitiin arvioida sitä, oliko jatkuvien muuttujien jakaumat sopusoinnussa parametrisissa tilastollisissa testeissä vaadittavan normaalisuusolettaman kanssa. Elävänä syntyneiden ja FSH-arvon sekä elävänä syntyneiden ja muiden muuttujien välisiä yhteyksiä arvioitiin STATA-ohjelmistolla (College Park, TX, USA) laskettujen kertoimien (OR) avulla. Muuttujaa pidettiin merkittävänä raskauden ennustajana, jos OR:n 95 prosentin luottamusväli ei sisältänyt arvoa 1,0. Herkkyys, spesifisyys ja ennustearvot laskettiin. Useita 2×2-taulukoita käytettiin herkkyyksien, spesifisyyksien sekä positiivisten ja negatiivisten ennustearvojen prosenttiarvojen saamiseksi, ja sairaudeksi määriteltiin se, ettei elävänä syntynyt lasta. Erilliset taulukot laadittiin arvioimaan FSH-pitoisuuden herkkyyttä ja ennustearvoa tässä tutkimuksessa käytetyllä raja-arvolla. Kohonneen FSH-arvon testiominaisuudet laskettiin käyttäen kutakin raja-arvoa (>10,0 ja >11,4) koko väestössä. Sen arvioimiseksi, onko hyödyllistä käyttää FSH:n raja-arvoa >10 olettaen, että kohonnut FSH oli ennustava, arvioitiin myös FSH-arvon >10,0 testiominaisuudet, pois lukien naiset, joilla oli kohonnut FSH-arvo (>11,4). Kaikki laskelmat suoritettiin koko otokselle ja iän ja FSH-pitoisuuden mukaan ositetuissa alaryhmissä.

Sekä oikaisemattomat että ositetut analyysit suoritettiin myös elävänä syntymän saavuttamisen lopputulokseen mahdollisesti vaikuttavien sekoittavien muuttujien tunnistamiseksi. Tämän jälkeen käytettiin monimuuttujaista logistista regressiota FSH-arvon (tietyn raja-arvon yläpuolella) ja raskauden välisen yhteyden OR:n arvioimiseksi, korjattuna kaikista mahdollisista sekoittavista tekijöistä. Muuttujat sisällytettiin logistiseen regressiomalliin, jos: (i) ne olivat biologisesti uskottavia, (ii) ne osoittivat P < 0,20 yhteydelle lopputulokseen oikaisemattomissa analyyseissä tai (iii) kyseisen muuttujan mukauttaminen muutti FSH-arvon ja raskauden välistä yhteyttä kuvaavaa OR-arvoa 10 prosenttia (Mickey ja Greenland, 1989; Maldonado ja Greenland, 1993). P < 0,05 katsottiin tilastollisesti merkitseväksi käyttämällä kaksinapaisia testejä. Tiedot esitetään keskiarvoina ± SD, ellei toisin mainita.

Laboratoriomenetelmät

FSH-pitoisuus määritettiin Bayer Technicon Immuno 1 System -järjestelmällä, joka on heterogeeninen sandwich-magneettierotusmääritys, jonka herkkyys on 0,1 mIU/ml. Se on standardoitu Maailman terveysjärjestön (WHO) toista kansainvälistä standardia (IRP 78/549) vastaan. Normaali FSH-arvo hedelmällisessä iässä olevalle naiselle follikulaarivaiheessa on 1,5-11,4 mIU/ml tätä määritystä käyttäen. Määrityksen sisäinen kerroin (within-run SD; mIU/ml) on 0,13, kun FSH on 5,5, 0,22, kun FSH on 12,3, ja 0,49, kun FSH on 30,3. Tutkimusten välinen kerroin (kokonais-SD; mIU/ml) on 0,18 FSH:n ollessa 5,5, 0,34 FSH:n ollessa 12,3 ja 0,85 FSH:n ollessa 30,3.

Tulokset

Kullakin koehenkilöllä oli keskimäärin yhdestä kuuteen FSH-arvoa, jotka oli kirjattu taulukkoon IVF-syklin aloittamista edeltäneiden 12 kuukauden aikana. Suurimman FSH-arvon perusteella 293 potilaan kohortti jaettiin FSH-luokkiin seuraavasti: normaali: FSH <10 mIU/ml (keskimääräinen FSH-arvo 7,0 ± 1,5, n = 245); kohtalaisen kohonnut: FSH 10-11,4 mIU/ml (keskimääräinen FSH-arvo 10,7 ± 0,4, n = 24); ja kohonnut: FSH >11,4 mIU/ml (keskimääräinen FSH-arvo 16,2 ± 5,3, n = 24). Vain seitsemällä koehenkilöllä oli FSH-arvo >16,7 mIU/ml, joten nämä koehenkilöt sisällytettiin ryhmään >11,4 mIU/ml. Keskimääräinen FSH-pitoisuus kummassakin ryhmässä oli merkitsevästi erilainen (P < 0,001). Keski-ikä kussakin FSH-ryhmässä oli samanlainen (normaali, 35,0 ± 4,5; kohtalaisen kohonnut, 36,0 ± 2,8; kohonnut, 36,0 ± 4,2). Potilaiden osuus <35, 35-40 ja >40-vuotiaista oli samanlainen kaikissa FSH-ryhmissä lukuun ottamatta suuntausta, jonka mukaan kohonneen FSH:n ryhmässä oli enemmän >40-vuotiaita naisia (30,4 %) kuin kohtalaisen kohonneen (12 %) ja normaalin FSH:n ryhmässä (17,6 %). FSH-ryhmien välillä ei ollut merkittävää eroa niiden potilaiden prosentuaalisessa osuudessa, joilla ei ollut aiempia IVF-syklejä, verrattuna niihin, joilla oli ollut vähintään yksi aiempi sykli. Vaste stimulaatioon iän ja FSH:n mukaan jaoteltuna on lueteltu taulukossa I.

Tutkituilla 293 potilaalla oli yhteensä 104 raskautta. Näistä raskauksista 76 johti elävänä syntymiseen, kaksi oli kohdunulkoisia raskauksia, 13 johti spontaaniin aborttiin ja 13 oli biokemiallisia raskauksia. Kokonaisraskausprosentti (mitattuna lisääntyneellä HCG:llä; HCG+) aloitettua sykliä kohti oli 35,5 %. Taulukossa II esitetään HCG+:n kokonaismäärät ja elävänä syntyneiden osuudet sekä iän että FSH-arvon mukaan jaoteltuina. HCG+:n kokonaismäärät ja elävänä syntyneiden osuudet iän mukaan (kaikki FSH-ryhmät yhteensä) olivat: Ikä <35 vuotta: 46,9 ja 34,4 %; ikä 35-40 vuotta: 30,5 ja 23,7 %; ikä >40 vuotta: 11,8 ja 2,9 %. Yleiset HCG+- ja elävänä syntyneiden osuudet FSH:n mukaan (kaikki ikäryhmät yhteensä) olivat: FSH <10 mIU/ml: 37,1 ja 28,2 %; FSH 10-11,4 mIU/ml: 37,5 ja 29,2 %; FSH >11,4 mIU/ml: 16,7 ja 0 %.

<35-vuotiailla potilailla syklin peruuntumisprosentti oli korkeampi potilailla, joiden FSH oli koholla, verrattuna potilaisiin, joiden FSH oli alhainen (33,3 vs. 7,3 %; P < 0,004). Syklin peruuntumisprosentti >40-vuotiailla naisilla, joilla oli korkea FSH-arvo, oli merkittävästi korkeampi kuin naisilla, joilla oli matala FSH-arvo (71,4 vs. 14,3 %; P < 0,005). Kussakin ikäryhmässä ei ollut tilastollisesti merkitsevää suuntausta siihen, että naisten, joiden FSH-arvo oli alhainen, spontaanien raskaudenkeskeytysten määrä väheni verrattuna naisiin, joiden FSH-arvo oli koholla: ikä <35 vuotta: 10,1 % spontaanien aborttien määrä normaalilla FSH:lla verrattuna 22,2 % spontaanien aborttien määrään korkealla FSH:lla; ikä 35-39 vuotta: 6,4 vs. 12,5 % ja ikä ≥40 vuotta: 7,1 vs. 14,3 %.

Taulukossa III esitetään herkkyys, spesifisyys, positiivinen ja negatiivinen ennustearvo kohtalaisesti kohonneelle FSH-arvolle (10-11,4 mIU/ml), kohonneelle FSH-arvolle (>11,4 mIU/ml) kaikilla naisilla ja FSH-arvolle >10 mIU/ml lukuun ottamatta naisia, joiden arvo oli >11,4 mIU/ml. Tiedot esitetään kokonaisuutena ja ikäryhmittäin. Kohtalaisen kohonneen ja kohonneen FSH-arvon herkkyys IVF:n epäonnistumisen ennustamisessa on alhainen kaikissa ikäryhmissä (6,7-19,5 %). Kohtalaisen kohonneen ja kohonneen FSH-pitoisuuden spesifisyys on kaikissa ikäryhmissä korkea, 90,1-100 %. Kohtalaisen kohonneen FSH-pitoisuuden positiivinen ennustearvo on 60-100 %. Kohonneen FSH-pitoisuuden positiivinen ennustearvo oli 100 %.

Taulukossa IV on lueteltu merkitseviä raskauden ennustetekijöitä naisilla, joilla oli kohtalaisen kohonnut ja kohonnut FSH-pitoisuus. Muuttujat on lueteltu, jos ne olivat ennustavia koko kohortissa (ilman sekoittavien muuttujien kontrollointia) ja sen jälkeen, kun sekoittavat muuttujat oli kontrolloitu moninkertaisella logistisella regressiolla. Erityinen lapsettomuusdiagnoosi tai ICSI:n käyttö eivät ennustaneet raskauden lopputulosta. Kohtalaisen kohonnut FSH-arvo ei ennustanut raskauden lopputulosta oikaisemattomassa eikä oikaistussa analyysissä. Kohonnut FSH-arvo ennusti sekä sopeuttamattomassa että sopeutetussa analyysissä. Stimulaatiovaste (talteen otettujen munasolujen määrä, maksimaalinen estradiolipitoisuus) ennusti raskautta oikaisemattomassa analyysissä sekä kohtalaisen kohonneen että kohonneen FSH-arvon omaavilla naisilla. Ainoastaan korkea FSH-arvo (>11,4 mIU/ml) ja ikä ennustivat lopputulosta sekoittavien tekijöiden kontrolloinnin jälkeen.

Keskustelu

Syklin kolmannen päivän FSH-pitoisuuden kykyä ennustaa IVF:n lopputulosta voidaan arvioida kahdella eri tavalla: kliinisesti ja tilastollisesti. Todettiin, että kumpaakin kriteeriä käytettäessä vain kohonnut FSH:n perusarvo >11,4 mIU/ml WHO:n 78/549-standardia käytettäessä liittyi merkitsevästi huonoon ennusteeseen IVF:ssä. Kohtalaisen kohonnut FSH-arvo (10-11,4 mIU/ml) ei liittynyt merkitsevästi huonoon ennusteeseen IVF:ssä, ja sen ennustekyky oli rajallinen.

Kliinisesti basaalista FSH-arvoa kolmantena päivänä käytetään yleisesti seulontatyökaluna arvioitaessa elävän synnytyksen saavuttamisen ennustetta IVF:n avulla. Tällöin kliinikko käyttää FSH-arvoa ennen munasarjojen stimulaatiota ilman tietoa gonadotropiinistimulaation vasteesta. Näin ollen ennuste perustuu pelkästään FSH-pitoisuuteen. Seulontatesti, jota käytetään huonon ennusteen omaavien potilaiden tunnistamiseen, tunnistaisi optimaalisesti sekä hedelmälliset potilaat (korkea spesifisyys) että hedelmättömät potilaat (korkea herkkyys) (Barnhart ja Osheroff, 1998). Seulontatesteissä uhrataan kuitenkin usein joko herkkyys tai spesifisyys toisen arvon maksimoimiseksi (Barnhart ja Osheroff, 1999). Tässä esitetyt tiedot vahvistavat, että päivän 3 FSH:n spesifisyys on korkea mutta herkkyys heikko (Barnhart ja Osheroff, 1998). Erityisesti osoitettiin, että kohonneen FSH:n herkkyys oli suurin >35-vuotiailla naisilla. Tämä herkkyys oli kuitenkin vain 11,3 %. Sitä vastoin vahvistettiin, että FSH on hyvin spesifinen seulontatesti, sillä >90,1 %:lla naisista, jotka saivat aikaan elävänä syntymän, ei ollut kohonnutta FSH-arvoa. Sarjassamme yksikään nainen, jonka FSH-arvo oli >11,4 mIU/ml, ei saanut elävänä syntyvää lasta. Sitä vastoin FSH-arvo 10-11,4 mIU/ml ei ennustanut IVF:n epäonnistumista jopa 37 prosentilla potilaista. Näiden tietojen perusteella FSH:n käyttö seulontatestinä on parasta käyttää antamaan ennustetietoa potilaalle, jolle tehdään IVF ensimmäistä kertaa käyttäen korkeaa rajaarvopitoisuutta (>11,4 mIU).

Tässä artikkelissa pyrittiin arvioimaan kohtalaisen kohonneen FSH:n ja kohonneen FSH-arvon käyttökelpoisuutta perinteisten 2×2-taulukoiden ulkopuolella. Tämä saavutettiin käyttämällä logistista regressiota, jossa arvioitiin kohonneen FSH-pitoisuuden yhteyttä kykyyn saada aikaan elävänä syntymä. Monimuuttuja-analyysin käyttö mahdollistaa tilastollisen arvioinnin kohonneen FSH-pitoisuuden ja IVF:n onnistumisen välisestä yhteydestä ottaen samalla huomioon muut tekijät, jotka voivat vaikuttaa tulokseen. Tässä esitetyt tiedot osoittavat, että ilman sekoittavien muuttujien kontrollointia monet tekijät ovat tilastollisesti yhteydessä raskauden saavuttamisen todennäköisyyteen, mukaan lukien: FSH >11,4 mIU/ml, ikä, maksimaalinen estradiolipitoisuus, stimulaation kesto ja talteen otettujen munasolujen määrä. Näin ollen kukin niistä voisi toimia itsenäisenä raskaustuloksen ennustajana. Monet näistä muuttujista liittyvät toisiinsa ja ovat riippuvaisia toisistaan. Näiden tekijöiden kontrollointi logistisella regressiolla osoittaa, että kohtalaisen kohonnut FSH (>10 mIU/ml) ei ole merkitsevästi yhteydessä siihen, että IVF:n jälkeen ei saada elävää lasta. Ainoastaan kohonnut FSH (>11,4 mIU/ml) ja ikä ovat merkitsevästi yhteydessä siihen, että IVF:n jälkeen ei saada elävänä syntyvää lasta. Ilman näiden muuttujien kontrollointia tiedot olisivat voineet olla harhaanjohtavia, ja niihin olisi kohdistunut monia vääristymiä, jotka rajoittavat muita käsikirjoituksia, joissa arvioidaan FSH:n käyttökelpoisuutta hoidon tuloksen ennustajana. Nykyiset tiedot ovat yhdenmukaisia viimeaikaisten tutkimusten kanssa (Bancsi ym., 2000), mutta ne ovat ristiriidassa muiden tulosten kanssa, jotka ovat osoittaneet, että ikä ennustaa raskautta voimakkaammin kuin FSH (Sharif ym., 1998). Näin ollen, vaikka kohonnut FSH (>11,4 mIU/ml) on itsenäinen raskauden ennustaja, huono ennuste voidaan tunnistaa myös iän ja/tai aikaisemman stimulaatiovasteen perusteella. Toisin sanoen, jos tieto näistä tekijöistä on kliinikon tiedossa, päivän 3 FSH-arvosta saatava lisätieto on vähäistä.

Tässä tutkimuksessa on tärkeää se, että juuri ennen IVF-sykliä mitatun FSH-arvon lisäksi kaikki FSH:n lähtötasoarvot saatiin edeltävien 12 kuukauden aikana. Analyysissä käytettiin korkeinta kirjattua FSH-arvoa. Arvoissa havaittiin suurta vaihtelua tämän ajanjakson aikana. Korkein arvo ennusti tulosta paremmin kuin välittömästi IVF-sykliä edeltävä FSH-arvo (tietoja ei ole esitetty). Tämä on johdonmukaista aikaisemman tutkimuksen kanssa, joka osoittaa, että raskauden mahdollisuus IVF-syklin jälkeen vähenee dramaattisesti potilailla, joilla on aiemmin ollut kohonnut päivän 3 FSH-pitoisuus (Martin ym., 1996).

Johtopäätöksenä voidaan todeta, että FSH:n ennustearvoa arvioivien tutkimusten tulosten vertailu on ongelmallista. Määrityksissä, tekniikoissa ja vertailuvalmisteissa on eroja, kuten toisen IRP:n muutos vanhemmasta HMG-standardista uudempaan 78/549-standardiin. Esimerkiksi FSH 10 mIU/ml (78/549-standardi) vastaa 15 mIU/ml (HMG-standardi) ja FSH 11,4 mIU/ml (78/549-standardi) vastaa 17 mIU/ml (HMG-standardi). Tässä esitetyt tiedot osoittavat, että päivän 3 FSH-arvo ennustaa IVF:n epäonnistumista vain silloin, kun se on koholla (>11,4 mIU/ml, WHO:n 2. IRP 78/549 -standardi). Kohtalaisen kohonneella FSH-pitoisuudella (10-11,4 mIU/ml) ei ole itsenäistä ennustekykyä. Lisäksi suuri osa kohonneen FSH-pitoisuuden ennustearvosta sekoittuu muihin IVF:n onnistumiseen vaikuttaviin muuttujiin, kuten ikään, lapsettomuusdiagnoosiin ja gonadotropiinistimulaatiovasteeseen. Nuoremmilla naisilla (<35-vuotiailla) kohonneen FSH:n aiheuttama huono ennuste voidaan voittaa maksimoimalla stimulaatioprotokolla.