Vakiintuneessa tilassa BC-solut ovat suhteellisen hiljaisia, koska histologisesti ehjän hengitysteiden epiteelin vaihtuvuus on hidasta. Vaurion seurauksena hengitysteiden BC-solut kuitenkin aktivoituvat ja omaksuvat joukon vaurioon liittyviä fenotyyppejä, joita tarvitaan normaalisti erilaistuneen epiteeliesteen nopeaan palautumiseen ja sen jälkeiseen regeneroitumiseen. Tähän prosessiin liittyy muutoksia sytoskelettiorganisaatiossa siten, että näiden solujen konstitutiivisesti ilmentämän keratiini (KRT)5:n lisäksi BC:t saavat käyttöönsä mesenkyymisoluihin liittyvän vimentiinin, erilaisia matriksin metalloproteinaaseja, jotka ovat välttämättömiä migraatiolle vaurioituneen tyvikalvon yläpuolelle, sekä levyepiteelisoluihin liittyviä KRT6-, KRT13- ja KRT14-molekyylejä, jotka ovat välttämättömiä tilapäisen esteen muodostamiseksi. Täydellinen korjaus edellyttää kuitenkin hengitysteiden BC:n kantasolujen/progenitorisolujen toimintaa, johon liittyy BC:stä peräisin olevien ”varhaisten progenitorien”, jotka tunnetaan myös nimellä välikerroksen solut ja jotka erilaistuvat erityisten niche-peräisten signaalien, mukaan lukien Notch-reittiin liittyvät signaalit, ohjaamina säikeisiksi ja erittäviksi soluiksi .

Miten hengitystiet pysyvät suojattuina patogeeneiltä vamman aikana, kun erilaistuneet solut, jotka normaalisti huolehtivat isännän puolustustoiminnoista, vaurioituvat ja BC:t, jotka ovat paljon vähemmän ”kokeneita” välittämään isännän ja patogeenin vuorovaikutusta, altistuvat suoraan mikrobeja täynnä olevalle ulkoiselle ympäristölle? Vastaus tähän kysymykseen saatiin Amatngalimin ja muiden hiljattain tekemässä tutkimuksessa, jossa kirjoittajat osoittivat, että hengitysteiden BC-solut voivat tunnetun kantasolujen/progenitorisolujen roolinsa lisäksi toimia ainutlaatuisena isännän puolustustekijöiden lähteenä. Tässä tutkimuksessa ihmisen hengitysteiden BC-solut, mutta ei erilaistunut hengitysteiden epiteeli, reagoivat Haemophilus influenzae -bakteerin, joka on yleinen hengitysteiden patogeeni, aiheuttamaan stimulaatioon siten, että RNaasi 7, alun perin ihon keratinosyyteistä puhdistettu antimikrobinen proteiini, reguloitui. Lisäksi useat muut synnynnäisen immuunijärjestelmän välittäjäaineet, kuten antimikrobinen peptidi humaani β-defensiini (hBD)-2, lipokaliini 2, pro-inflammatoriset sytokiinit interleukiini (IL)-6 ja IL-8 sekä kemokiini CCL20, säätäytyivät hengitysteiden BC:ssä. Vaikka epiteelisolujen rooli synnynnäisten immuunivasteiden välittäjänä on vakiintunut , havainto siitä, että epiteelin kantasolut voivat kudoksen ylläpitoon ja korjaamiseen liittyvän roolinsa lisäksi osallistua synnynnäiseen immuunipuolustukseen, on uusi, ja sillä on merkittäviä vaikutuksia sekä isännän ja mikrobien vuorovaikutuksen että epiteelin uudistumisen parempaan ymmärtämiseen.

Monissa aiemmissa tutkimuksissa on kuvattu hengitysteiden BC-soluja hengitystiepatogeenien kohteena. Opportunistinen patogeeni Pseudomonas aeruginosa, joka aiheuttaa vakavia hengitystieinfektioita kystistä fibroosia ja muita keuhkosairauksia sairastavilla potilailla, kiinnittyy voimakkaasti KRT13:aa ilmentäviin BC:iin korjautuvassa hengitysteiden epiteelissä . Tämä sitoutuminen tapahtuu α5β1-integriinin välityksellä, jota säännellään ylöspäin haava-alueelle siirtyvissä hengitysteiden BC:ssä . Kun tiukka liitoseste on rikkoutunut, useat virukset voivat päästä BC:iin, mukaan lukien rinovirus, joka sitoutuu solujen väliseen adheesiomolekyyliin (ICAM)-1 proliferoiviin KRT14:ää ilmentäviin BC:iin . Mielenkiintoista on, että BC:iden infektio rinoviruksella säätelee hermokasvutekijän ja sen reseptorin ilmentymistä, joka on hengitysteiden BC:n kantasolujen merkkiaine ja jolla voi olla merkitystä BC:iden eloonjäämisen säätelyssä ja viruksen pääsyn edistämisessä edelleen. Hengitysteiden epiteelivaurion jälkeen hengitysteiden BC:t voivat infektoitua hengitystiesynktioviruksella, joka muuttaa BC:iden kohtaloa kohti limaa tuottavaa solulinjaa ja estää erilaistumisen sädesoluiksi, mikä johtaa ihmisen keuhkosairauksissa, kuten astmassa ja kroonisessa obstruktiivisessa keuhkosairaudessa (COPD), yleisesti havaittavaan limakalvojen hyperplasiaan. Amatngalim et al. kyseenalaistavat tämän perinteisen näkemyksen, jonka mukaan hengitysteiden BC:t ovat vain patogeenien kohde, joita jälkimmäiset käyttävät mikrobipatogeneesin ja infektiivisen kudosvaurion helpottamiseksi, ja Amatngalim et al. esittivät todisteita siitä, että hengitysteiden BC:t voivat aistia patogeenien läsnäolon ja reagoida niihin tuottamalla antimikrobisia tekijöitä ja sytokiinejä, jotka aktivoivat immuunivasteen eri osa-alueita, mikä viittaa siihen, että BC:t pystyvät synnynnäisinä immuunijärjestelmän soluina osallistumaan isännän ja mikrobien välisiin vuorovaikutuksiin.

Solun kyvyllä tunnistaa ”ei-itse” reseptorien avulla, jotka aistivat pikemminkin yhteisiä mikrobimalleja kuin spesifisiä antigeenejä, mikä on synnynnäisen immuniteetin keskeinen piirre , voi olla aivan ainutlaatuinen merkitys, kun tämä solu on kudoksen kantasolu. Se voisi olla strategia, jonka avulla kantasolut voivat suorittaa useita tehtäviä korjausprosessin aikana niin, että yksi ainoa tapahtuma, eli mikrobiologisen vaaran havaitseminen, mahdollistaisi kahden suojaavan vasteen, kudoksen uudistumisen ja mikrobien vastaisen puolustuksen, samanaikaisen esiintymisen tilanteessa, jossa molemmat vasteet ovat yhtä tärkeitä. Vaikka Amatngalim et al. eivät arvioineet hengitysteiden BC-solujen synnynnäisen immuunijärjestelmän aktivaation vaikutusta niiden kykyyn tappaa bakteereja tai välittää kudoksen korjausta, tiedetään, että hengitysteiden epiteelisolujen mikrobimallien tunnistaminen Tollin kaltaisten reseptoreiden (Toll-like receptors, TLR) välityksellä voi stimuloida proliferaatiota ja kudoksen korjausta . Tämän käsitteen mukaisesti Lgr5-suolen kantasolujen stimulointi bakteerien peptidoglykaanilla, joka on yleinen bakteerimotiivi, jonka sytosolinen synnynnäisen immuunijärjestelmän sensori Nod2 tunnistaa, suojaa tätä kantasolupopulaatiota oksidatiivisen stressin aiheuttamalta kuolemalta ja tehostaa epiteelin uudistumista . Viime aikoina on osoitettu, että TLR2-signalointi suoliston ja rintojen epiteelin kantasoluissa edistää näiden solujen itseuudistumista ja regeneratiivista kapasiteettia .

Toinen mielenkiintoinen havainto, jonka Amatngalim ym. tekivät, oli se, että tupakansavun aiheuttamat ohimenevät epiteelivauriot lisäsivät RNaasi 7:n ilmentymistä hengitysteiden BC-soluissa, vaikka patogeenejä ei olisi esiintynyt. Tämä vaste oli riippuvainen epidermisen kasvutekijän reseptorin (EGFR) kautta tapahtuvasta signaloinnista, joka ilmentyy voimakkaasti hengitysteiden BC:ssä ja jonka tiedetään välittävän kudoksen korjaantumista ja tulehduksellisten sytokiinien tuotantoa hengitysteiden epiteelissä mikrobimallien ja tupakansavun indusoimana sekä edistävän hengitysteiden BC:n patologista ohjelmointia vasteena tupakointiin. Näin ollen BC:n antimikrobisen potentiaalin lisääntyminen EGFR-signaalin aktivoitumisen kautta voi edustaa BC:n puolustusreaktiota vaurioon, joka valmistaa tätä kantasolupopulaatiota/progenitorisolupopulaatiota mahdolliseen mikrobihyökkäykseen, joka on kudosvaurion yleinen ”kumppani”. Samanlainen strategia on kuvattu ihmisen epidermiksen osalta, jossa steriili vaurio edistää antimikrobisten peptidien, kuten hBD-3:n, ilmentymistä, mikä voi suojata ihon yleistä patogeeniä Staphylococcus aureusta vastaan. Tämä vaste on riippuvainen EGFR:stä, joka aktivoituu ihon haavoittumisen jälkeen keratinosyyteistä vapautuvan hepariinia sitovan epidermisen kasvutekijän vaikutuksesta . EGFR:n rooli epiteelin isäntäpuolustuksen lisäämisessä vasteena vammoihin on edelleen johdonmukainen, sillä EGFR:n estäjä, jota käytetään yleisesti keuhkosyövän hoidossa, vähentää selvästi ihmisen keratinosyyttien epidermisen esteen eheyttä, RNaasi 7:n ilmentymistä ja antimikrobista aktiivisuutta . Mikrobimallien ja vammojen lisäksi myös antimikrobiset peptidit, jotka indusoituvat vasteena näihin ärsykkeisiin, edistävät kudoksen korjautumista ja synnynnäisen immuunijärjestelmän sytokiinituotantoa EGFR-riippuvaista mekanismia hyödyntäen . Kun otetaan huomioon, että EGFR:n lisäksi hengitysteiden BC-solut ilmentävät laajaa joukkoa EGFR-ligandeja , on mahdollista, että tämä kantasolupopulaatio/progenitorisolupopulaatio voi samanaikaisesti osallistua kudoksen korjaamiseen ja synnynnäisiin immuunivasteisiin aktivoimalla auto-/parakriinisen EGFR-signaalin (kuva 1).

Hengitysteiden BC-kantasolujen uudenlaisella synnynnäisellä immuunitoiminnalla voi olla merkitystä sairauksien patogeneesin kannalta. Tiiviin liitosesteen häiriö, joka on yleinen piirre astmassa ja tupakoinnin aiheuttamassa hengitystiesairaudessa ja jota usein välittää muuttunut EGFR-signalointi , voi tehdä hengitysteiden BC-kasvustot patogeenien ulottuville. Tämän mekanismin kautta tapahtuva synnynnäisten immuunivasteiden jatkuva aktivoituminen hengitysteiden BC:ssä voi osaltaan aiheuttaa näille sairauksille ominaista kroonista tulehdusta. Keuhkoahtaumatautia sairastavien potilaiden hengitysteissä on yleisesti havaittu vammojen seurauksena syntyvää levyepiteelimetaplasiaa ja epiteeli-mesenkymaalisen siirtymän kaltaista uudelleenmuodostusta, johon liittyy tulehdussytokiinien, kuten IL-1β:n, IL-8:n ja IL-33:n, säätelyä. Kantasolujen/progenitorisolujen liioiteltu synnynnäisen immuunijärjestelmän signalointi voi johtaa lisääntyneeseen itseuudistumiseen ja mahdollisesti karsinogeneesiin, mikä on erityisen tärkeää tupakoinnin aiheuttaman keuhkosyövän kannalta, jonka alkuperäsoluna pidetään hengitysteiden BC-soluja.

Ymmärrys siitä, miten BC:t osallistuvat isännän puolustukseen ja korjaukseen ihmisen hengitysteissä ja miten nämä kaksi prosessia koordinoidaan, antaa tärkeää tietoa ihmisen keuhkosairauksien mekanismeista ja tunnistaa kohteita uusille terapeuttisille lähestymistavoille, joiden avulla voidaan palauttaa normaali hengitysteiden epiteelieste näissä sairauksissa normalisoimalla sekä kantasolujen että synnynnäisen immuunijärjestelmän funktioita hengitysteiden BC:ssä.