Abstract

Vaikka perinteinen kiinalainen lääketiede (TCM) ja länsimainen lääketiede ovat kehittyneet erilaisilla filosofisilla perusteilla ja päättelymenetelmillä, yhä useammat tieteelliset tiedot ovat alkaneet paljastaa yhteisiä piirteitä. Kehittyvä tieteellinen näyttö on vahvistanut monien TCM:n vanhojen teorioiden paikkansapitävyyden ja tunnistanut niiden molekyylimekanismit. Yksi esimerkki on käsite ”munuaiset ohjaavat luita”. Tässä keskustelemme tätä teoriaa tukevista molekyylimekanismeista ja sen mahdollisesta merkityksestä kroonisen munuaissairauden (CKD) ja diabetes mellituksen komplikaatioiden hoidossa. Kaksi kalsium-fosfaattiaineenvaihdunnan kannalta olennaista signaalireittiä voi välittää munuaisten vaikutusta luun homeostaasiin, joista toinen edellyttää munuaisten tuottamaa bioaktiivista D-vitamiinia ja toinen liittyy endokriiniseen akseliin, joka perustuu munuaisten ilmentämään Klothoon ja luun erittämään fibroblastikasvutekijä 23:een. Kummankin reitin häiriö voi johtaa kalsium-fosfaatti-tasapainon horjumiseen ja verisuonten kalkkeutumiseen, mikä kiihdyttää metabolisia luustohäiriöitä. Kiinalainen yrttilääketiede on lisähoito, jota käytetään laajalti CKD:n ja diabeteksen hoidossa. Tuloksemme osoittavat kiinalaisen yrttivalmisteen, Shen-An-uutteiden, terapeuttiset vaikutukset ja taustalla olevat mekanismit diabeettisessa nefropatiassa ja munuaisten osteodystrofiassa. Uskomme, että itäisten ja länsimaisten käsitteiden älykäs yhdistelmä on erittäin lupaava uusien ideoiden ja hoitomuotojen inspiroimiseksi CKD:n ja diabeteksen komplikaatioiden ehkäisemiseksi ja hoitamiseksi.

1. ”Munuaiset ohjaavat luita” -teoria perinteisessä kiinalaisessa lääketieteessä

Perinteisessä kiinalaisessa lääketieteessä (TCM) luiden kasvu ja kehitys ovat yhteydessä munuaisten toimintaan. Tämä käsite esiintyi ensimmäisen kerran Keltaisen keisarin Sisäisessä klassikossa. Tämä kirja on kirjoitettu ennen vuotta 100 eaa. mutta sitä pidetään edelleen TCM:n tärkeimpänä pilarina, koska siinä vahvistettiin TCM:n perusteoriat, jotka ovat edelleen erittäin ajankohtaisia ja inspiroivat uusia terapeuttisia ideoita nykyäänkin. Sisäisen klassikon ensimmäisessä luvussa tuotiin esiin luontainen yhteys ihmisen elämän luonnollisen etenemisen (kasvun, kehityksen, lisääntymisen ja ikääntymisen osalta) ja luustossa tapahtuvien muutosten välillä sekä se, että molempia kontrolloi munuaisesanssi (eli Kidney Jing). Tästä juontaa juurensa teoria, joka tunnetaan nimellä ”Munuaiset varastoivat Essencen ja hallitsevat luita”. Lyhyesti sanottuna kutsumme sitä nimellä ”Kidneys Govern Bones” (munuaiset hallitsevat luita).”

Merkitys ”Kidneys Govern Bones” (munuaiset hallitsevat luita) on kaksijakoinen . Laajassa mielessä munuaiset varastoivat Essencen. Munuaisten Essence koostuu Taivasta edeltävästä Essencestä ja Taivaan jälkeisestä Essencestä. Pre-Heaven Essence viittaa geneettisiin tekijöihin ja konstitutionaalisiin olosuhteisiin, jotka periytyvät vanhemmilta ennen syntymää. Post-Heaven Essence viittaa ravinnosta saatuun ravintoon ja fysiologiseen reserviin/ylijäämään, joka syntyy kehon aineenvaihduntatoiminnoista syntymän jälkeen. Kidney Essence on kriittinen aine ja perusta, joka on koko ihmisen elämän perustana, mukaan lukien kasvu, kehitys, lisääntyminen, vanheneminen ja kaikki toiminnot. Kidney Essence tuottaa Kidney Qi:tä, joka muuttuu Kidney Yiniksi ja Kidney Yangiksi. Kidney Yang edistää ja ohjaa kasvua, ja Kidney Yin kosteuttaa ja ravitsee elimiä ja kudoksia. Ne ohjaavat toisiaan ja ovat riippuvaisia toisistaan. Näiden kahden herkkä vuorovaikutus varmistaa, että keho pysyy jatkuvasti muuttuvassa mutta välittömästi tasapainoisessa tilassa. Kidney Essencen puute tai häiriö Yin-Yang-tasapainossa voi vaikuttaa kroonisten sairauksien etenemiseen ja nopeuttaa ikääntymisprosessia. Toisaalta suppeassa mielessä Kidney Essence on kriittinen luuston kehitykselle. Runsaana munuaisesanssi voi ravita luuydintä ja vahvistaa luun rakennetta. Munuaisessanssin puute voi edistää fontanelin myöhäistä sulkeutumista ja osteomalasiaa lapsilla sekä osteoporoosia ja lisääntynyttä murtumariskiä iäkkäillä.

Tämän teorian perusteella TCM-lääkäreiden sukupolvet ovat painottaneet munuaisessanssin tonisoimista erilaisten luustohäiriöiden ja kroonisten sairauksien hoidossa ja käyttäneet tätä strategiaa myös ikääntymisprosessien hidastamiseen. Tämä lähestymistapa on osoittautunut johdonmukaisesti tehokkaaksi kliinisessä käytännössä. Esimerkiksi Gu Sui Bu (Drynaria fortunei), munuaisia tonisoiva yrtti, voi edistää osteoblastien erilaistumista ja kypsymistä sekä parantaa luun massaa ja lujuutta . Yrtit, jotka tonisoivat Kidney Yangia, esimerkiksi Xian Mao (Curculigo orchioides), Yin Yang Huo (Herba Epimedii), Ba Ji Tian (Morinda officinalis), Rou Cong Rong (Cistanche deserticola), Du Zhong (Eucommia ulmoides), Bu Gu Zhi (Psoralea corylifolia), Huang Qi (Astragalus membranaceus), Tu Si Zi (Cuscuta chinensis) ja Xu Duan (Dipsacus asper) sekä yrtit, jotka tonisoivat munuaisten Yiniä, esimerkiksi Nu Zhen Zi (Fructus Ligustri Lucidi), tarjoavat merkittävää suojaa ikään liittyvää ja lääkkeiden aiheuttamaa osteoporoosia vastaan. Liao et al. tutkivat 115 327 taiwanilaista potilasta, joilla oli äskettäin diagnosoitu murtuma . Viisi prosenttia näistä potilaista käytti kiinalaisia kasvirohdoslääkkeitä murtumien hoitoon. Näillä potilailla toipuminen oli huomattavasti nopeampaa ja hoitokulut olivat pienemmät kuuden kuukauden aikana murtuman jälkeen kuin potilailla, jotka eivät käyttäneet yrttejä. Mielenkiintoista on, että sydän- ja verisuonikomplikaatioiden, kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden, diabeteksen ja aivohalvauksen esiintyvyys oli myös huomattavasti alhaisempi yrttihoitoa saaneilla potilailla.

2. Molekyylimekanismit ”Kidneys Govern Bones”: D-vitamiini ja FGF23-Klotho

”Munuaiset ohjaavat luita” on ikivanha teoria, joka on kestänyt aikaa kiinalaisen lääketieteen kliinisessä käytännössä. Se, miten tämä teoria ymmärretään modernin tieteen biokemiallisten ja molekulaaristen mekanismien yhteydessä, on kuitenkin ollut kiehtova kysymys.

Lasten riisitaudin ja aikuisten osteomalasian menestyksekäs hoito D-vitamiinin avulla havainnollistaa munuaisten tärkeää roolia luuston homeostaasissa. D3-vitamiini syntetisoidaan epidermiksessä UV-B:n vaikutuksesta, muunnetaan maksassa 25(OH)D3:ksi ja kuljetetaan sitten munuaisiin, jossa se muunnetaan biologisesti aktiiviseksi D-vitamiiniksi, 1,25(OH)2D3:ksi, joka tunnetaan myös nimellä kalsitrioli. Kalsitrioli ja lisäkilpirauhashormoni (PTH) säätelevät tiukasti plasman kalsiumpitoisuuksia negatiivisen takaisinkytkennän avulla, joka säätelee kolmea reittiä: kalsiumin ja fosfaatin imeytymistä suolistosta, imeytymistä munuaisten kautta ja kalsiumin ja fosfaatin vapautumista luustosta. Kalsitrioli voi nostaa plasman kalsium- ja fosfaattipitoisuuksia, mikä johtaa luuston mineralisaatioon ja suurempaan luuntiheyteen (tarkasteltu artikkelissa ). Kiinalaisessa lääketieteessä Kidney Qi Deficiency eli munuaisten heikko toiminta johtaa patologisesti alhaisiin kalsitriolitasoihin, mikä johtaa osteoporoosiin ja osteomalasiaan. Siksi D3-vitamiini ei ole yhtä tehokas kroonisen munuaisten vajaatoiminnan aiheuttamien luusairauksien hoidossa, koska munuaiset eivät voi tehdä sitä aktiiviseksi. Näille potilaille kalsitrioli tai sen aktiiviset analogit ovat parempi hoitovaihtoehto.

Vuoden 2000 jälkeen tehdyissä löydöksissä on tunnistettu uusi luun ja munuaisten välinen endokriininen akseli, mikä on antanut lisää tietoa molekyylimekanismeista, jotka ovat taustalla teoriassa ”Munuaiset ohjaavat luita”. Tämä luun ja munuaisten välinen akseli, joka perustuu luun erittämään FGF23:een ja munuaisten ilmentämään Klothoon, on ratkaisevassa asemassa kalsium-fosfaattiaineenvaihdunnassa ja D-vitamiinin säätelyssä .

Fibroblastien kasvutekijät (FGF) ovat monimuotoinen solunsisäisten, autokriinisten/parakriinisten ja endokriinisten tekijöiden perhe, jotka säätelevät solujen kasvua, transformaatiota ja aineenvaihduntaa. FGF23, joka kuuluu endokriinisten FGF:ien FGF19-alaperheeseen, erittyy pääasiassa osteoblasteista ja osteosyyteistä . Endokriiniset FGF:t tarvitsevat kofaktoreita, jotta ne voivat sitoutua vakaasti FGF-reseptoreihin (FGFR:iin) ja sen jälkeen tapahtuvaan paikalliseen signalointiin. Kofaktoreiden ilmentymisprofiilit määräävät endokriinisten FGF:ien signaalispesifisyyden .

Yksi FGF:ien kofaktoreista on Klotho, joka on vuonna 1997 löydetty ”ikääntymistä estävä” proteiini . Klotho on transmembraaniproteiini ja FGF23:n kofaktori, ja se on tärkeä kalsium-fosfaatti-homeostaasissa. Klotho ilmentyy pääasiassa munuaisissa, aivojen suonikalvopleksissä ja lisäkilpirauhasessa . Munuaisten distaalisissa kierteisissä tubuluksissa ilmentyvä Klotho sitoutuu FGF-reseptoriin 1c (FGFR1c), joka muuntaa FGFR1c:n FGF23-spesifiseksi reseptoriksi . Munuaisista tulee näin ollen luiden erittämän FGF23:n kohde-elin.

FGF23:n sitoutumisella Klotho/FGFR1c:hen on kaksi merkittävää fysiologista vaikutusta . Ensinnäkin fosfaatin reabsorptio munuaisissa estyy, mikä lisää fosfaatin erittymistä ja laskee seerumin fosfaattipitoisuuksia. Toiseksi FGF23 alentaa kalsitriolin tuotantoa munuaisissa, kun taas kalsitrioli säätelee FGF23:n luustoekspressiota. Näin ollen PTH:n ja D-vitamiinin tunnetun negatiivisen takaisinkytkennän lisäksi FGF23 ja D-vitamiini muodostavat toisen negatiivisen takaisinkytkentämekanismin, joka mahdollistaa seerumin kalsiumin tarkan säätelyn. Lyhyesti sanottuna FGF23 vähentää D-vitamiinitasoja säätelemällä 25(OH)D3:n entsymaattista muuntumista 1,25(OH)2D3:ksi (biologisesti aktiivinen kalsitrioli) ja 24,25(OH)2D3:ksi (biologisesti inaktiivinen). Yhdessä FGF23-Klotholla, D-vitamiinilla ja PTH:lla on keskeinen rooli kalsium-fosfaatti-homeostaasin ylläpitämisessä (kuva 1).

Kuva 1

Yhdennetty kaavio, jossa esitetään seerumin kalsiumin ja fosfaatin säätelyä lisäkilpirauhashormonilla, D-vitamiinilla ja FGF23:lla. PTH: lisäkilpirauhashormoni; PTG: lisäkilpirauhanen; Ca: kalsium; P: fosfaatti.

FGF23:lla ja Klotholla on merkitystä myös kehityksen edistämisessä ja ikääntymisen hidastamisessa . Klotho knockout -hiirillä ja FGF23 knockout -hiirillä on samanlainen hyperfosfatemia ja laaja verisuonten kalkkeutuminen . Lisäksi Klotho knockout -hiirillä esiintyy kasvun hidastumista ja ennenaikaista vanhenemista . Ikääntymiseen liittyviä fenotyyppejä ovat osteoporoosi , keuhkoemfyseema, hypogonadismi, ihon surkastuminen ja ennenaikainen kuolema . Viimeaikaiset tutkimukset ovat alkaneet viitata siihen, että Klotholla on samanlaisia tehtäviä ihmisillä . Esimerkiksi orgaanista kasvuhormonin puutosta sairastavilla lapsilla on huomattavasti alhaisemmat seerumin Klotho-pitoisuudet kuin normaaleilla lapsilla . Laajamittainen tutkimus, johon osallistui 2734 iäkästä aikuista (71-80-vuotiaita), osoitti suoran korrelaation plasman Klotho-pitoisuuksien ja polven voiman välillä ajan myötä, mikä viittaa Klothon mahdolliseen rooliin luustolihaksen voiman muokkaamisessa .

Nämä tieteelliset havainnot muistuttavat TCM:n teoriaa ”Munuaiset ohjaavat luita” . Kidney Essence Deficiencyn kliiniset ilmenemismuodot, mukaan lukien väsymys, kasvun ja kehityksen viivästyminen, kipu ja heikkous alaselässä ja polvissa sekä varhainen ikääntyminen , ovat hämmästyttävän samankaltaisia kuin Klothon puutteen fenotyyppi. Siksi ehdotamme, että Klotho on ainakin osittain Kidney Essence -käsitteen taustalla. Tämän teorian mukaan Kidney Essence muuntuu Kidney Qi:ksi, joka molekyylitasolla vastaa sitä, että Klotho muuntuu FGFR1c:n toimesta korkea-affiniteettiseksi FGF23-reseptoriksi, joka sitoutuu FGF23:een täyttääkseen tehtävänsä kalsium-fosfaattiaineenvaihdunnan säätelyssä. Toisin sanoen ”Munuaiset ohjaavat luita” -prosessi toteutuu osittain munuaisissa ilmenevän Klothon ja luusta peräisin olevan FGF23:n avulla. Kidney Qi tuottaa edelleen Kidney Yangia ja Kidney Yiniä. 1,25(OH)2D3 muistuttaa Kidney Yangin toimintaa kasvun ja luun lujuuden edistämisessä, kun taas biologisesti inaktiivinen 24,25(OH)2D3 muistuttaa Kidney Yiniä 1,25(OH)2D3:n tuotannon rajoittamisessa. Kiinalainen lääketiede pitää yksinkertaistettuna kalsium-fosfaatti-homeostaasin monimutkaista säätelyä osana Kidney Essencen säätelemää Yin-Yang-tasapainoa.

Klotho esiintyy myös liukoisessa muodossa. Vakuuttavat tutkimukset osoittavat, että liukoisen Klothon pääasiallinen lähde on munuaiset . Liukoisen Klothon pitoisuudet virtsassa ja veressä korreloivat voimakkaasti munuaisten Klotho-ekspression kanssa jyrsijöillä . Vaikka myös lisäkilpirauhanen voi tuottaa Klothoa, lisäkilpirauhasen kirurginen poisto ihmisillä, joilla on krooninen munuaisten vajaatoiminta, ei vaikuttanut merkittävästi liukoisen Klothon pitoisuuksiin . Koska liukoinen Klotho on helposti havaittavissa ja koska sen tason lasku on osoittanut merkittäviä korrelaatioita sydän- ja verisuonitautien ja munuaissairauksien varhaisvaiheissa , se on saanut huomiota mahdollisena näiden sairauksien varhaisdiagnostisena merkkiaineena.

3. Krooninen munuaissairaus, diabeettinen mellitus, metabolinen luustohäiriö ja FGF23-Klotho

TCM:n teorioiden perusteella, koska munuaiset hallitsevat luustoa, voimme päätellä, että mikä tahansa krooninen tila, jossa on munuaisessanssin puutos, johtaa todennäköisesti luustohäiriöihin. Viimeaikaiset tieteelliset tutkimukset ovatkin antaneet vakuuttavia todisteita tämän käsityksen tueksi. Krooninen munuaissairaus (CKD) ja diabetes mellitus ovat kaksi esimerkkiä, jotka osoittavat munuaisten vajaatoiminnan ja epänormaalin luustoaineenvaihdunnan välisen yhteyden.

CKD, joka määritellään munuaistoiminnan asteittaiseksi heikkenemiseksi ajan myötä, on maailmanlaajuinen kansanterveysongelma, joka vaikuttaa 5-10 prosenttiin maailman väestöstä. CKD etenee viidessä vakavuusasteessa, joille on ominaista glomerulussuodatusnopeuden (GFR), proteinurian ja munuaisten patologisten poikkeavuuksien tasot. Vaiheen 5 CKD, joka tunnetaan myös loppuvaiheen munuaistaudiksi (ESRD), edellyttää dialyysiä tai munuaisensiirtoa. TCM:n näkökulmasta katsottuna munuaisten essenssipuutos on CKD:n pääpiirre.

Diabetes mellituksesta on tullut nykyajan epidemia. Erityisesti tyypin 2 diabetes mellitus (T2DM) vaikuttaa 370 miljoonaan ihmiseen maailmanlaajuisesti . Kiina oli yksi ensimmäisistä kulttuureista, jotka tunnistivat diabeteksen . TCM:n teoria määrittelee munuaisesanssin puutteen diabeteksen pääasialliseksi syyksi, joka johtuu kyvyttömyydestä synnyttää riittävästi munuaisten Qi:tä glukoosiaineenvaihdunnan hallitsemiseksi. Tämä Kidney Essencen puute korostuu diabeettisessa nefropatiassa. Huolimatta verensokerin paremmasta hallinnasta lääkkeillä 42 prosentille yhdysvaltalaisista diabetesta sairastavista potilaista kehittyy munuaissairaus. Diabeettinen nefropatia on yleisin CKD:n syy kehittyneissä maissa, ja sen osuus on 25-40 % ESRD-tapauksista.

Metabolinen luustosairaus on yleinen CKD:ssä ja diabeteksessa. Se voi ilmetä eri muodoissa, kuten epänormaalissa kalsium-fosfaattiaineenvaihdunnassa, verisuonten kalkkeutumisessa ja munuaisten osteodystrofiassa.

Vaskulaarinen kalkkeutuminen on yleinen, mutta peitelty luusairauden ilmenemismuoto, joka on itse asiassa intravaskulaarinen, ekstraskooppinen, ektooppinen luutuminen. Vaskulaarinen kalkkeutuminen on itsenäinen sairastuvuuden ja kuolleisuuden riskitekijä, ja se on erityisen yleistä ESRD:ssä ja T2DM:ssä, ja se edistää diabeteksen mikro- ja makrovaskulaarisia komplikaatioita . Vaikka sitä pidettiin aikoinaan passiivisena prosessina, jossa kalsiumia kertyy verisuonten seinämään, lukuisat tutkimukset 1990-luvulta lähtien ovat selvästi osoittaneet, että verisuonten kalkkeutuminen on aktiivisesti säädelty patofysiologinen prosessi, joka toistaa kondroosteogeneesin ateroskleroottisissa valtimoissa ja läpissä (katsaus ).

Klotho-puutos, joka on osa munuaisten essentiaalipuutosta, esiintyy laajalti CKD:ssä ja diabeteksessa, ja sillä voi olla tärkeä rooli metabolisen luustohäiriön kehittymisessä. Monet tutkimukset ovat osoittaneet Klotho-ekspression ja munuaisten toiminnan samanaikaisen heikkenemisen CKD-potilailla . Liukoisen Klothon pitoisuuksien on todettu korreloivan positiivisesti GFR:n kanssa ja negatiivisesti virtsan albumiinipitoisuuden kanssa. Seerumin alhaisempia Klotho-tasoja havaitaan usein myös diabeetikoilla, ja tämä on erityisen ilmeistä diabeettisen nefropatian yhteydessä, kun munuaisten toiminta on heikentynyt .

Kuten edellä käsiteltiin, Klothon puute munuaisissa johtaa FGF23-välitteisen signaloinnin vähenemiseen. Näin ollen munuaisten ja luiden välinen ristikkäisviestintä katkeaa. Kalsium-fosfaattihomeostaasia säätelevät ja erityisesti hyperfosfatemiaa ehkäisevät mekanismit häiriintyvät. Tämän seurauksena syntyy kalsium-fosfaattitasapainon häiriö, joka ilmenee hyperfosfatemia ja hypokalsemia. Toisaalta tämä epätasapaino edistää kalsiumin ja fosfaatin intravaskulaarista kertymistä ja osteokondrosyyttien erilaistumista, mikä kiihdyttää verisuonten kalkkeutumista, mikä puolestaan pahentaa diabeteksen mikro- ja makrovaskulaarisia komplikaatioita. Toisaalta normaali luun mineralisaatioprosessi häiriintyy, mikä nopeuttaa CKD:n mineraali- ja luustohäiriön (CKD-MBD) kehittymistä (katsaus artikkelissa ).

Klothon ja FGF23:n merkitys on osittain siinä, että niiden säätelyhäiriöt ovat varhaisimpia muutoksia CKD:ssä ja diabeettisessa nefropatiassa ennen D-vitamiinin ja PTH:n havaittavissa olevien muutosten syntymistä ja paljon aikaisemmin kuin hyperfosfatemian ja hyperkalsiakemian ilmeneminen . Klothon puutos, joka johtuu joko vähentyneestä ilmentymistasosta tai geenipolymorfismista, joka vähentää FGF23:n sitoutumiskykyä , voi johtaa FGF23-resistenssiin ja seerumin FGF23:n kompensoivaan lisääntymiseen. Tämä puolestaan edistää kalsitriolin vähenemistä ja PTH:n sekundaarista nousua, mikä edelleen häiritsee kalsium-fosfaattiaineenvaihduntaa (kuva 2). Näin ollen Klothon puutos on keskeinen varhaisvaihe munuaissairauden etenemisessä ja ratkaiseva tekijä diabeettisten komplikaatioiden kehittymisessä . Siksi Klotho ei ole vain varhainen diagnostinen merkkiaine vaan myös lupaava hoitokohde CKD:n ja diabeteksen hoidossa. Muista, että kyseessä on monitekijäinen monivaiheinen monimutkainen prosessi.

4. Kiinalainen kasvirohdosvalmiste diabeettisen nefropatian ja CKD:n hoidossa

Koska munuaisessanssin puutos on diabeteksen syy sekä diabeettisen nefropatian ja CKD:n seuraus, munuaistoimintojen parantaminen tonisoimalla munuaisessanssia kasviperäisillä lääkeaineilla on tärkeä TCM:n hoitostrategia. Tällaisia kasvirohdosvalmisteita on käytetty laajalti Manner-Kiinassa ja Taiwanissa lisähoitona diabeteksen ja CKD:n hoidossa.

Tuore tutkimus osoitti, että vuosina 1998-2008 4 prosentilla Taiwanin väestöstä oli T2DM, ja 13,9 prosenttia heistä käytti kiinalaisia kasvirohdosvalmisteita täydentämään perinteisiä hoitoja. Näillä T2DM-potilailla oli huomattavasti pienempi munuaisten vajaatoiminnan riski verrattuna niihin, jotka eivät käyttäneet kasvirohdoslääkkeitä. Toisessa tutkimuksessa testattiin Tianqi-kapseleita, 10 yrttiainesosaa sisältävää kiinalaista kasvirohdosvalmistetta, 420:lla heikentyneestä glukoosinsietokyvystä kärsivällä henkilöllä kaksoissokkoutetussa, satunnaistetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa. Kahdentoista kuukauden mittaisen hoidon lopussa niiden koehenkilöiden osuus, joilla oli normaali glukoosinsieto, oli huomattavasti suurempi Tianqi-ryhmässä (63,13 %) kuin lumelääkeryhmässä (46,60 %). Tianqi vähensi T2DM:n kehittymisen riskiä 32,1 %. Toksisuutta tai vakavia haittavaikutuksia ei havaittu. Tämä tutkimus osoitti Tianqin turvallisuuden ja sen mahdollisuudet ehkäistä diabetesta henkilöillä, joilla on heikentynyt glukoosinsieto.

Kliiniset tutkimuksemme ovat myös osoittaneet kiinalaisen kasvirohdosvalmisteen terapeuttisen arvon CKD:n hoidossa ja ehkäisyssä. Yksi esimerkki on Shen-An-uutteet, munuaisia tonisoiva, toksiineja puhdistava kasvirohdosvalmiste, joka, kuten olemme osoittaneet, parantaa munuaisten toimintaa ja kliinisiä oireita kroonista munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla.

TCM:n mukaan diabeettisessa nefropatiassa ja CKD:ssä esiintyvä munuaisten ytimen (Kidney Essence) puutos johtaa siihen, että munuaiset eivät kykene pidättämään elintärkeitä aineksia (esim. albumiinia ja punasoluja) ja poistamaan sameutta (eli aineenvaihdunnan jätetuotteita). Tämän seurauksena syntyy proteinuriaa ja hematuriaa, ja vereen kertyy suuria määriä jätetuotteita. Tämä käsitys vastaa länsimaisen lääketieteen käsitystä CKD:n patogeneesistä. Siksi TCM:n strategia CKD:n hoidossa on munuaisten voimistaminen ja sameuden poistaminen, toisin sanoen munuaisten toiminnan parantaminen ja jätetuotteiden poistumisen helpottaminen. Shen-Anin koostumus heijastaa tätä ajatusta.

Shen-An-uutteet koostuvat kolmesta ainesosasta, Yin Yang Huosta (Herba Epimedii), Huang Qistä (Astragalus membranaceus) ja Da Huangista (Rheum officinale, joka tunnetaan myös nimellä kiinalainen raparperi). Herba Epimedii toimii pääyrttinä, Astragalus membranaceus apuyrttinä ja Rheum officinale apu- ja lähettiläsyrttinä niiden tärkeysjärjestyksessä. Herba Epimedii, Astragalus membranaceus ja Rheum officinale sekoitetaan suhteessa 2 : 2 : 1 kuivien yrttien painon mukaan. Semibionista uuttamisprosessia (SBE) käytettiin pää- ja varayrttien uuttamisasteen maksimoimiseksi. Optimaalinen uutto-olosuhde oli 5 tunnin vesiuutto, joka sisälsi kolme peräkkäistä vaihetta, eli pH2-uutto 2 tuntia, pH7-uutto 2 tuntia ja pH9-uutto 1 tunti. Herba Epimedii ja Astragalus membranaceus uutettiin 95,95-prosenttisesti ja 95,62-prosenttisesti.

Herba Epimedii on tärkeä yrtti TCM-käytännössä munuaisjangin tonisoimiseksi ja luiden vahvistamiseksi. Icariinilla, Herba Epimediin tärkeimmällä bioaktiivisella yhdisteellä, on lukuisia terapeuttisia vaikutuksia, jotka ovat osteoprotektiivisia, neuroprotektiivisia, immunoprotektiivisia ja kardioprotektiivisia ja jotka tukevat lisääntymistoimintoja . Suojaavia vaikutuksia on osoitettu myös kokeellisessa diabeettisessa nefropatiassa . Samoin Astragalus membranaceus sisältää monenlaisia ainesosia, joilla on biologisia vaikutuksia . Niistä astragaluksen saponiini IV (tunnetaan myös nimellä astragalosidi IV) voi parantaa proteinuriaa ja munuaisten fibroosia diabeettisen nefropatian jyrsijämalleissa . Rheum officinale -kasvin perinteinen käyttö on sameuden poistaminen ja elimistön puhdistaminen. Viimeaikaisissa tutkimuksissa on tunnistettu sen nefroprotektiivisia mekanismeja, lähinnä edistämällä ureemisen toksiinin erittymistä paksusuolen kautta ja lievittämällä munuaisten interstitiaalista fibroosia . Kaiken kaikkiaan nämä kolme ainesosaa parantavat munuaisten toimintaa ja puhdistavat jätetuotteita.

Toteutimme useita kokeita ymmärtääksemme Shen-Anin terapeuttisia mekanismeja diabeettisessa nefropatiassa ja CKD:ssä. Ensinnäkin tutkimme Shen-Ania streptotsotosiinin aiheuttaman diabeettisen nefropatian hiirimallissa vertailemalla kolmea Shen-Anin ja irbesartaanin (angiotensiini II -reseptorin antagonisti) annosta . Kun Shen-An-uutetta oli annettu 4 viikon ajan ruokatorven kautta, sillä ei ollut vaikutusta verensokeriin, mutta se vähensi merkittävästi virtsan albumiinia, seerumin kreatiniinia (SCr) ja glomerulaarisen skleroosin indeksiä. Edullisin tulos havaittiin korkeammalla Shen-An-annoksella, joka oli verrattavissa irbesartaanin annokseen. Lisäkokeet osoittivat, että Shen-Anin nefroprotektiivinen vaikutus korreloi sen transkription aktivaattoriproteiini 1:n (AP-1), transformoivan kasvutekijä β1:n (TGF-β1) ja pitkälle edenneen glykoitumisen lopputuotteen (AGE) ilmentymisen tukahduttamiseen munuaisissa.

Tutkimme sen jälkeen Shen-Anin vaikutusta rotan mallissa, jossa munuaisten osteodystrofia on indusoitunut 5/6-nefektomialla ja korkealla fosforipitoisuudella varustetulla vedensaannilla. Kuukausi 5/6 -nefrektomian jälkeen runsaasti fosforipitoista vettä saaneille jäännösmunuaisrotille alkoi kehittyä munuaisten vajaatoiminta (mikä näkyi veren ureatypen (BUN) ja SCr:n huomattavana kohoamisena sekä kreatiniinipuhdistuman (CCR) ja hemoglobiinin merkittävänä vähenemisenä), hyperfosfatemia, hypokalsemia ja hyperparatyreoosi, jotka kaikki pahenivat edelleen tutkimusjakson aikana. Näillä rotilla havaittiin myös laajoja histopatologisia muutoksia jäännösmunuaisissa ja niille kehittyi osteodystrofia, johon liittyi luun mineraalitiheyden (BMD) menetys. Odotetusti munuaisten Klotho-ekspressio väheni merkittävästi ja luuston FGF23-ekspressio lisääntyi. Kaksi Shen-An-annosta ja yksi kalsitrioliannos aloitettiin kuukausi 5/6 nefrektomian jälkeen ja niitä jatkettiin 8 viikon ajan. Tutkimuksen lopussa Shen-An korjasi osittain seerumin kalsium-, fosfaatti- ja emäksisen fosfataasin pitoisuuksien epänormaalit muutokset, vähensi munuaisten patologista heikkenemistä ja paransi merkittävästi munuaistoimintoja (BUN, SCr ja CCR), anemiaa (hemoglobiini) ja luuntiheyttä (BMD). Näihin parannuksiin liittyi munuaisten osittain palautunut Klotho-ekspressio ja epänormaalin suuren FGF23-tuotannon estyminen. On syytä huomata, että molemmat Shen-An-annokset antoivat suuremman suojan kuin kalsitrioli, ja matala Shen-An-annos oli parempi kuin korkea annos.

Tutkimuksemme on siis osoittanut, että Shen-An-uutteet voivat tehokkaasti viivästyttää diabeettisen nefropatian etenemistä ja parantaa kalsium-fosfaattiaineenvaihduntaa ja munuaisten toimintaa munuaisten osteodystrofiassa. Sen vaikutus on verrattavissa irbesartaanin ja kalsitriolin vaikutukseen tai parempi. Sen suojavaikutuksen taustalla oleviin mekanismeihin voi liittyä munuaisten Klotho-ekspression säätelyä, luuston FGF23-ekspression alenevaa säätelyä ja AP-1:n, TGF-β1:n ja AGE:n vähentämistä munuaisissa.

5. Yhteenveto

D-vitamiini ja FGF23-Klotho-signalointireitit ovat antaneet tärkeää tietoa TCM:n teorian ”Munuaiset ohjaavat luita” tieteellisestä perustasta ja auttaneet meitä ymmärtämään, miten verisuonikomplikaatiot ja metabolinen luustohäiriö kehittyvät CKD:ssä ja diabetes mellituksessa. Kiinalainen kasvirohdosvalmiste, kuten Shen-An-uutteet, näyttää harjoittavan terapeuttisia vaikutuksiaan diabeettisen nefropatian ja munuaisten osteodystrofian hoidossa ainakin osittain näiden mekanismien kautta.

On tärkeää huomauttaa, että diabeteksen tunnettuuden ja diabeteksen diagnosoinnin parantuessa sekä glukoosia alentavien lääkkeiden laajamittaisen käytön myötä suurimmalla osalla diabeettisista potilaista on hyvin hoidetut verensokeriarvot. Tyypillisiä oireita, esimerkiksi polyuriaa, polydipsiaa ja polyfagiaa, ei enää esiinny. Tästä edistyksestä huolimatta mikro- ja makrovaskulaarisia komplikaatioita kehittyy edelleen, ja niistä on tullut diabeetikoiden johtavia sairastuvuuden ja kuolleisuuden syitä. Myöskään CKD:n hoidon nykytilanne ei ole rohkaiseva. CKD:hen ei ole parannuskeinoa. Nykyiset strategiat, jotka perustuvat reniini-angiotensiinijärjestelmän (RAS) estoon, voivat vain viivästyttää vajaatoiminnan puhkeamista ja aiheuttaa usein vakavia sivuvaikutuksia. Siksi molempiin sairauksiin tarvitaan kiireellisesti parempia hoitoja.

Toivomme, että TCM:n teorioiden, kasviperäisten formulaatioiden ja ainesosien uudistettu tutkimus inspiroi uusia ideoita ja hoitomuotoja diabeteksen ja CKD:n hoitoon. Integratiivinen lääketiede voi parantaa verensokeriarvoja ja munuaisten toimintaa, mutta uskomme myös, että itäisten ja länsimaisten käsitteiden älykäs yhdistäminen lupaa paljon sellaisten uusien lähestymistapojen löytämisen helpottamiseksi, jotka ehkäisevät ja hoitavat tehokkaasti diabeteksen ja CKD:n pitkäaikaisia komplikaatioita.

Kilpailevat intressit

Tekijät ilmoittavat, että heillä ei ole kilpailevia intressejä.

Kiitokset

Tämä tutkimus sai tukea Kiinan kansalliselta luonnontieteelliseltä säätiöltä (National Natural Science Foundation of China), hanke nro 81573907, ja Hubein maakunnan luonnontieteelliseltä säätiöltä (Natural Science Foundation of Hubei Province), avainhankkeelta nro 2010CDA033.