YHTEENVETO
Tämän tutkimuksen päätulokset ovat, että 1) suurimmalla osalla ei-insuliinihoitoisista tyypin 2 diabeetikkopotilaista on suositeltua korkeammat plasman/veren glukoosipitoisuudet ja/tai liioitellut glukoosin muutokset aterianjälkeisessä ajassa; 2) korkeita aterianjälkeisiä plasman/veren glukoosipitoisuuksia todettiin usein myös silloin, kun pitkäaikainen glukoosinhallinta oli tyydyttävä (HbA1c <7.0 %); 3) plasman/veren glukoosipitoisuudet päivän mittaan eivät ole niin vahvasti yhteydessä toisiinsa kuin voisi luulla; ja 4) HbA1c on enemmän yhteydessä preprandiaalisiin kuin postprandiaalisiin plasman/veren glukoosipitoisuuksiin.
Näillä havainnoilla on potentiaalisia vaikutuksia kahdesta eri näkökulmasta. Ensinnäkin ne osoittavat, että monilla diabeetikoilla, joiden aineenvaihdunta on näennäisesti hyvin hallinnassa, kuten HbA1c-tasoista <7 % tai paastoglukoosiarvoista <6,6 mmol/l (<120 mg/dl) voidaan päätellä, glukoosipitoisuudet ovat aterioiden jälkeen korkeat ja/tai glukoosipitoisuudet ovat aterioiden yhteydessä liioiteltuja, jolloin plasman glukoosipitoisuudet nousevat odottamattoman korkeiksi. Näillä henkilöillä voitaisiin harkita sellaisten lääkkeiden käyttöä, jotka ovat erityisen tehokkaita vähentämään aterianjälkeisiä glukoosin nousuja. Toiseksi ne osoittavat, että glukoosinhallinnan seurantaa ja hoidon tehokkuuden arviointia ei voida rajoittaa paastoglukoosiin ja/tai HbA1c:hen. Sekä paastoglukoosi että HbA1c ovat nimittäin huonoja indikaattoreita, jotka kuvaavat glukoosipitoisuuksia muina vuorokaudenaikoina, erityisesti postprandiaalisessa tilassa. Erityisesti preprandiaaliset glukoositasot ja HbA1c eivät anna tarkkaa tietoa postprandiaalisista glukoosipiikeistä. Jos plasman glukoosipitoisuutta pyritään hallitsemaan paastotilan lisäksi koko päivän ajan, jotta saavutettaisiin parempi pitkän aikavälin aineenvaihdunnan hallinta (HbA1c) ja minimoitaisiin kroonisten diabeettisten komplikaatioiden riski, glukoosin seurantaa ei voida rajoittaa vain paasto- tai preprandiaaliseen glukoosiin. Tämä saattaa tuntua melko itsestään selvältä, mutta monet raportit eivät tue sitä. Toisaalta tietomme ovat sopusoinnussa niiden havaintojen kanssa, joiden mukaan pelkkä paastoglukoosin seuranta ja korjaaminen parantaa HbA1c-arvoa vain osittain, kuten UKPDS-tutkimuksessa (1), kun taas glukoosipitoisuuksien seuranta ja korjaaminen koko vuorokauden ajan johtaa suurempaan HbA1c-arvon alenemiseen, kuten DCCT-tutkimuksessa (2) tai Kumamoto-tutkimuksessa (8). Itse asiassa tavanomaista ja tehohoitoa saavien potilaiden HbA1c-arvon ero oli UKPDS:ssä ∼1 % ja DCCT:ssä ja Kumamoto-tutkimuksessa ∼2 %.
Tutkimuksemme tulokset viittaavat siihen, että glukoosipitoisuudet aamiaisen jälkeisessä, aamiaista edeltävässä, lounasta edeltävässä, lounasta edeltävässä, päivällistä edeltävässä ja päivällistä edeltävässä tilassa eivät ole pelkkää paastoglukoosin (aamiaista edeltävän) ajelehtimista, vaan ne ovat seurausta haiman β-solujen kyvystä reagoida glukoosistimulaatioon ja perifeeristen kudosten kyvystä hävittää glukoosia aterioiden jälkeen. Tämän vuoksi glukoosipitoisuuksia voidaan valvoa koko päivän ajan vain erityisillä toimenpiteillä, jotka kohdistuvat sekä paasto- että aterian ulkopuolisiin glukoosipitoisuuksiin. Tietomme viittaavat esimerkiksi vahvasti siihen, että suurimmalla osalla tyypin 2 diabetesta sairastavista potilaista insuliinin eritys aterioiden jälkeen saattaa olla riittämätöntä pitämään verenkierrossa olevan glukoosin halutulla alueella. Tämä riittämättömyys on luultavasti tärkein tekijä, joka aiheuttaa liioiteltuja plasman/veren glukoosipitoisuuden nousuja aterioiden jälkeen. Nämä potilaat saattaisivat hyötyä sellaisten lääkkeiden käytöstä, jotka pystyvät parantamaan epänormaalia insuliinivastetta glukoosiin tai palauttamaan normaalin vasteen.
Havaitsimme, että HbA1c korreloi paremmin preprandiaalisten kuin postprandiaalisten glukoositasojen kanssa. Lisäksi preprandiaaliset mutta eivät postprandiaaliset glukoositasot olivat monimuuttuja-analyyseissä HbA1c:n riippumattomia ennustajia. Nämä havainnot selittyvät todennäköisesti sillä, että interprandiaalisessa ja yöllisessä jaksossa vietetään enemmän aikaa kuin postprandiaalisessa vaiheessa. Tämän seurauksena keskimääräinen päivittäinen verensokeri, joka on tärkein hemoglobiinin glykoitumisprosessin laajuuden määräävä tekijä, riippuu enemmän interprandiaalisista ja yöllisistä glukoositasoista kuin aterioiden jälkeisistä glukoosipiikeistä. Näin ollen HbA1c:n arviointi antaa huonosti tietoa aterianjälkeisen glukoosinhallinnan asteesta. Toisaalta keskimääräinen päivittäinen glukoositaso oli HbA1c:n vahvin korrelaattori, mikä vahvistaa, että glykaatioprosessi on riippuvainen keskimääräisestä altistumisesta korkealle glukoosille.
Havainto, jonka mukaan preprandiaaliset glukoositasot olivat voimakkaammin yhteydessä HbA1c:hen kuin postprandiaaliset glukoositasot, on ristiriidassa Avignonin ym. raportoimien tulosten kanssa (3). Tämä tulos on kuitenkin yhdenmukainen niiden päätelmien kanssa, joihin American Diabetes Associationin nimeämä asiantuntijaryhmä on päätynyt tarkastelemaan postprandiaalista glukoosia koskevia saatavilla olevia tietoja (9). Lisäksi tämä tulos on yhdenmukainen National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) III -tutkimuksesta saatujen tietojen kanssa, joiden mukaan HbA1c oli korkeampi henkilöillä, joilla oli paastohyperglykemia, mutta ei haasteen jälkeistä hyperglykemiaa, verrattuna henkilöihin, joilla oli vain haasteen jälkeinen hyperglykemia (10). Lisäksi useimmissa, vaikkakaan ei kaikissa (11), kliinisissä tutkimuksissa, jotka perustuivat aterianjälkeiseen glukoosiin kohdistuvien lääkkeiden käyttöön, mutta joissa jätettiin huomiotta näiden lääkkeiden lyhytaikainen vaikutus ja se, että ne eivät nostaneet tai antaneet perusinsuliinitasoja, saatiin aikaan aterianjälkeisen glukoosin vähenemistä, mutta ne eivät muuttaneet merkittävästi HbA1c:tä (12,13,14,15).
Uudemmat tutkimukset viittasivat siihen, että postprandiaaliset glukoositasot saattavat vaikuttaa sydän- ja verisuonijärjestelmään haitallisemmin kuin paastoglukoositasot (16). Mielenkiintoista on, että kun diabeteksen hoidossa pyrittiin pelkästään paastoglukoosin normalisointiin, kuten UKPDS-tutkimuksessa, makroangiopatiaa koskevat tulokset olivat vähäisiä (1). Havaintomme, jonka mukaan HbA1c on olennaisesti riippuvainen preprandiaalisista glukoositasoista, saattaa selittää, miksi HbA1c:n alentamisella oli vain marginaalinen vaikutus sydän- ja verisuonitauteihin, kun kontrolloitiin vain paastoplasman/veren glukoosipitoisuutta, kuten UKPDS:ssä (1) tai Veteraanihallinnon yhteistyötutkimuksessa (17). Toisaalta, kun myös aterianjälkeistä glukoosia kontrolloitiin, kuten Kumamoto-tutkimuksessa (8) tai Diabetes Mellitus and Insulin Glucose Infusion in Myocardial Infarction (DIGAMI) -tutkimuksessa (18), kardiovaskulaarinen tulos oli parempi. Lisäksi on olemassa lukuisia diabeetikoilla tai väestössä tehtyjä havainnointitutkimuksia, jotka osoittavat, että haasteen jälkeinen hyperglykemia ja ekstrapoloimalla postprandiaalinen hyperglykemia liittyvät lisääntyneeseen kardiovaskulaariseen riskiin (19,20,21,22). Lisäksi useat kokeelliset tiedot tukevat ajatusta, että aterianjälkeiset glukoosihuiput ovat haitallisia valtimoiden seinämälle (23,24,25,26). Tässä yhteydessä on huomionarvoista, että muut molekyylit, joilla on proaterogeenisia ominaisuuksia, ovat koholla postprandiaalisessa tilassa (27).
Onko postprandiaalisen hyperglykemian oletetut haitalliset vaikutukset yhteydessä plasman glukoosihuipun absoluuttiseen korkeuteen vai aterian jälkeisen plasman glukoosihuipun suuruuteen, on tällä hetkellä vaikea esittää hypoteesia. Ensimmäinen hypoteesi vaikuttaa uskottavammalta, joten sama plasman glukoosin nousu saattaa olla vähemmän haitallista, kun se asetetaan reilun ateriaa edeltävän glukoosiarvon päälle. Vaihtoehtoista hypoteesia ei kuitenkaan voida sulkea pois a priori, ja molempia hypoteeseja on käsiteltävä erityistutkimuksissa. Näissä tutkimuksissa olisi selvitettävä, pystyykö HbA1c edustamaan tyhjentävästi hyperglykemiaa ja kaikkia sen haitallisia vaikutuksia ja onko aterianjälkeinen hyperglykemia itsenäinen tekijä kroonisten diabeettisten komplikaatioiden patogeneesissä.
HbA1c:n ja yhden päivän glukoosipitoisuuksien välisten vahvojen korrelaatioiden puuttuminen on epäsuora todiste siitä, että plasman/veren glukoosiprofiili vaihtelee päivittäin ja että 5-6 plasman/veren glukoosin määritystä yhden päivän aikana, vaikka ne ovatkin informatiivisempia kuin satunnainen paasto- tai satunnainen glukoosimääritys, eivät voi kuvata riittävästi päivittäisiä glukoosiprofiileja, jotka esiintyvät kahdeksan- tai kymmenvuotiskauden aikana. Itse asiassa on hyviä todisteita siitä, että useat glukoosimääritykset useiden viikkojen aikana korreloivat paremmin HbA1c:n kanssa kuin yksi tai muutama glukoosimääritys yhtenä päivänä (28). Tietomme, jotka kerättiin potilailta, joita pyydettiin toistamaan verensokeriprofiilin arviointi useita kertoja kotona yhden kuukauden aikana, sopivat tällaiseen johtopäätökseen.
Keskimäärin metabolinen kontrolli oli tyydyttävä useimmilla avohoitopotilaillamme. Tämä havainto on yhdenmukainen niiden tietojen kanssa, jotka äskettäin kerättiin ∼20 000 tyypin 2 potilaalta, joita tutkittiin italialaisessa monikeskuksisessa havainnointitutkimuksessa. Tässä tutkimuksessa keskimääräinen kesto oli 8 vuotta ja keskimääräinen HbA1c oli 7,0 % (M. Velussi, henkilökohtainen tiedonanto). Tältä osin italialaiset tyypin 2 diabeetikkopotilaat poikkeavat UKPDS-tutkimuksen englantilaisista potilaista, joiden keskimääräinen HbA1c-arvo 9 vuotta diagnoosin toteamisesta oli ∼8 % tehohoitoryhmässä (1). Syyt tällaisiin eroihin eivät ole ilmeisiä, mutta niihin saattaa kuulua se, että ruokailun jälkeiseen glukoosiin kiinnitetään enemmän huomiota. HbA1c oli kuitenkin >7 % monilla tutkimillamme henkilöillä. Lisäksi useimmilla heistä aterioiden jälkeiset glukoosipitoisuudet olivat >8,9 mmol/l (160 mg/dl), mikä on Euroopan diabetespoliittisen ryhmän (European Diabetes Policy Group) ilmoittama postprandiaalisen glukoosin tavoitetason yläraja (7). Näin ollen huomattavalla osalla ei-insuliinihoitoisista tyypin 2 diabeetikoista, joista monilla oli tyydyttävä HbA1c-taso, glukoosinhallinta aterioiden jälkeen oli todellakin huono. Koska postprandiaalinen hyperglykemia on itsenäinen sydän- ja verisuonitautien riskitekijä tyypin 2 diabeteksessa (16), postprandiaalisen glukoosin erityinen säännöllinen arviointi tyypin 2 diabeteksessa yhdessä paastoglukoosin ja HbA1c:n mittaamisen kanssa vaikuttaa perustellulta.
Sulfonyyliureoilla (yksinään tai yhdistelmähoitona metformiinin kanssa) hoidetuilla potilailla aineenvaihdunnan säätely oli huonompaa ja aterioiden yhteydessä esiintyi selvempiä glukoosin ekskursioita verrattuna potilaisiin, joita hoidettiin ruokavaliohoidolla tai yksinään metformiinilla. Tulos ei ole yllättävä, jos otetaan huomioon, että näiden potilaiden diabeteksen kesto oli pidempi ja että he olivat näin ollen taudin edistyneemmässä vaiheessa. UKPDS-tutkimus osoitti selvästi, että tyypin 2 diabeteksen luonnolliseen kehitykseen kuuluu glukoosinhallinnan asteittainen heikkeneminen (1). Tuloksemme kuitenkin myös dokumentoivat selvästi, että tyypin 2 diabeteksen hoidossa nykyisin käytettävillä lääkkeillä ei useimmissa tapauksissa saavuteta diabeteksen hoidon tavoitteita.
Vaikka heitä pyydettiin noudattamaan tavanomaista ruokavaliotaan tutkimuspäivänä/tutkimuspäivinä, on mahdollista, että diabetespoliklinikalla tutkimamme avohoitopotilaat olivat noudattaneet ruokavaliotaan tavanomaista paremmin. Tämä olisi voinut alentaa heidän aterianjälkeisiä glukoosipiikkejään ja vähentää aterianjälkeisen glukoosin korrelaatiota HbA1c:n kanssa. Löysimme kuitenkin johdonmukaisia tuloksia avohoitopotilailla, jotka arvioivat glukoosiprofiilit kotona. Lisäksi havaitsimme, että preprandiaalisilla glukoosiarvoilla oli vahvempi yhteys HbA1c:hen kuin postprandiaalisilla arvoilla, kun tarkastelimme retrospektiivisesti glukoosiprofiileja niillä potilailla, jotka säännöllisesti seurasivat verensokeria kotona ja näyttivät glukoosipäiväkirjaansa Veronan diabetesklinikan määräaikaiskäyntien aikana (M.M., B.E., julkaisemattomat tiedot). Nämä koehenkilöt eivät varmastikaan olleet seuranneet ruokavaliotaan tarkemmin.
Johtopäätöksenä voidaan todeta, että glukoosiseuranta tyypin 2 diabeteksessa näyttää olevan monimutkaisempaa kuin aiemmin on luultu, koska paastoplasman glukoosi on melko huono indeksi glukoosipitoisuuksista koko päivän aikana. HbA1c näyttää antavan huonoa tietoa postprandiaalisista glukoositasoista, eikä se anna tietoa glukoosin noususta aterioiden yhteydessä. Huomattavan suurella osalla tyypin 2 diabeetikoista glukoosinhallinta on huono muussa kuin aamiaistilassa, lähinnä aterianjälkeisenä aikana, vaikka HbA1c-arvo olisikin tyydyttävä. Nämä potilaat saattaisivat hyötyä sellaisten lääkkeiden käytöstä, jotka soveltuvat erityisesti fysiologisempaan insuliiniprofiiliin aterian jälkeen. Näin ollen glukoosipitoisuuksien tyhjentävä ja kattava kuvaus koko vuorokauden ajalta, kun otetaan huomioon niihin mahdollisesti liittyvä riski, olisi perustuttava paastoglukoosi- ja/tai HbA1c-pitoisuuksien lisäksi myös glukoosipitoisuuksien seurantaan muina vuorokaudenaikoina, erityisesti aterianjälkeisen jakson aikana. Verensokerin seuranta kotona näyttää soveltuvan tämän vaatimuksen täyttämiseen. Postprandiaalisen glukoosin valvonta on todennäköisesti hyödyllistä alhaisemman HbA1c-arvon saavuttamiseksi. Postprandiaalisen glukoosin tiukempi valvonta saattaa myös johtaa parempaan lopputulokseen tyypin 2 diabeteksessa. Erityisesti tätä kysymystä varten suunniteltujen interventiotutkimusten tuloksia odotetaan.