Tapauksen esittely
Kuudentoista vuoden ikäinen miespuolinen nuori tuotiin osastollemme valituksin ”ärtyneisyydestä, taantumuksellisesta käytöksestä, apaattisuudesta, itkemisestä ja lintsaamisesta”. Vanhempia kuulusteltaessa selvisi, että valitukset olivat jatkuneet viimeisen vuoden ajan. Potilas oli alkanut ahdistua äidistään erossa ollessaan, itki usein ja valitti epämääräisiä kipuja, uneliaisuutta, unohdusta ja keskittymiskyvyn heikkenemistä vuorotellen ajatusten kiihtymisen, ärtyneisyyden, anhedonian, hajamielisyyden, unen ja ruokahalun vähenemisen kanssa. Puhekyky heikkeni ja hän eristäytyi vähitellen ikätovereistaan. Hän kieltäytyi menemästä kouluun, ja kun hänet lähetettiin kouluun, hän lintsasi usein. Hänen vanhempansa kertoivat, että hän oli usein kiihtynyt, vietti vapaa-aikaansa tietokoneen ääressä ja että hän velkaantui liikaa luottokortillaan ostamalla tavaroita verkosta. Aiemmin ei ollut havaittu pakonomaista ostoskäyttäytymistä tai ostoskierroksia. Nuorukaisen persoonallisuutta kuvailtiin ekstrovertiksi, euthymiseksi ja aktiiviseksi. Ystävät pitivät hänestä, vaikka koulun henkilökunta raportoikin tarkkaavaisuusongelmista toisesta luokasta lähtien. Hänen opettajansa raportoivat myös levottomuudesta ja impulsiivisuudesta, joka korostui erityisesti matematiikan oppitunneilla.
Mielentilatutkimuksessa todettiin tarkkaavaisuus- ja keskittymiskyvyn heikkenemistä sekä unettomuutta, työ- ja lyhytkestoisen muistin heikkenemistä, alkeellisia kuuloharhoja (esim. koputusta ja soittoa), hajuharhoja (esim. palanutta kumia, hajuvesiä ja tupakkaa) ja visuaalisia hallusinaatioita (esim. valkoista, miehen näköistä muotoa, joka esiintyi erityisesti iltaisin) sekä passivoivaa itsemurha-aikomusta. Arviointikyky, abstrakti ajattelu ja todellisuuden testaaminen olivat heikentyneet. Puhe oli hypofonista ja ajattelu hidasta. Ajatussisällön todettiin olevan köyhtynyt, ja sitä hallitsivat somaattiset vaivat, viittausharhat, syyllisyys ja ajatusten lähettäminen. Mieliala oli tylsistynyt ja affektit olivat rajoittuneita. Psykomotorinen aktiivisuus ja ruokahalu olivat vähentyneet.
Potilas kertoi, että nämä vaivat olivat ilmaantuneet viimeisen vuoden aikana ja että hallusinaatiot olivat lisääntyneet viimeisten kolmen kuukauden aikana. Viimeisen kuukauden aikana ilmeni viittausharhoja (eli ajatusta siitä, että muut katsovat häntä ja puhuvat hänestä), syyllisyysharhoja (eli sitä, että hän oli tehnyt syntiä ja häntä rangaistaan), ja potilas kertoi, että hänen ajatuksensa lähetettiin niin, että muut voivat lukea ja ymmärtää hänen ajatuksiaan. Potilaalla ei ollut aiemmin ollut psykoaktiivisten aineiden käyttöä, enkefaliittia, antipsykoottien/antimetikkojen käyttöä, altistumista hiilimonoksidille tai orgaanisille fosfaattiyhdisteille tai stressitekijöille. Potilas ei ollut kasvissyöjä. Aiemmassa sairaushistoriassa ja perhehistoriassa ei ollut havaittavissa psykopatologisia tai kroonisia sairauksia. Fyysisessä ja neurologisessa tutkimuksessa todettiin glossiittia, ataksiaa, jäykkyyttä molemmissa olkapäissä, hammasratasjäykkyyttä vasemmassa kyynärpäässä, molemminpuolisia koordinaatiohäiriöitä pikkuaivojen tutkimuksessa, vähentynyttä käsien heilumista ja naamioituneita kasvoja. Rombergin merkki oli läsnä, vaikka perifeerisen neuropatian merkkejä tai oireita ei havaittu. Ekstrapyramidaalisten oireiden arviointiasteikolla (ESRS) saatiin 19 pistettä, ja bradykinesiaa ja parkinsonismia koskevat kohdat olivat positiivisia.
Elektroenkefalografia, elektromyografia, somatosensoriset provosoidut potentiaalit, aivo-selkäydinnesteanalyysi, kallon magneettikuvaus (MRI), kilpirauhas- ja maksan toimintakokeet, haiman entsyymit, elektrolyyttiarvot, parathormonipitoisuus, seruloplasmiinipitoisuus ja koko verenkuva olivat normaaleissa rajoissa. HIV (ELISA) oli negatiivinen. Virtsan 24 tunnin kuparipitoisuus oli normaaliarvojen rajoissa. Silmätutkimuksessa suljettiin pois Kayser Fleischerin rengas. Perifeerinen verinäyte Wrightin värjäyksellä todettiin normaaliksi. Endoskopiassa todettiin mahalaukun limakalvon surkastuminen, ja endoskopian aikana otetussa biopsianäytteessä todettiin Helicobacter Pylori -bakteerin aiheuttama kolonisaatio. Schillingin testi tehtiin B12-vitamiinin puutteen etiologian selvittämiseksi, ja havaittiin, että radiomerkityn B12-vitamiinin pitoisuudet olivat alhaiset sekä testin vaiheessa I että II, minkä arveltiin heijastavan imeytymishäiriötä.
Psykometriset testit Beckin masennus- (BDI) ja ahdistuneisuusinventaariolla (BAI) osoittivat, että pistemäärät olivat 35 (raja-arvo = 17, vakavat masennusoireet) ja 36 (kliinisesti määrittelemätöntä raja-arvoa ei ole määritelty, vaikkakin se tarkoittaa vakavaa ahdistuneisuutta). Young Mania Rating Scale (YMRS) -asteikon turkkilaisella versiolla, jolla ei ole kliinisesti määriteltyä raja-arvoa, tehty arviointi antoi tulokseksi 13 pistettä. Psykoottisia oireita arvioitiin positiivisen ja negatiivisen oireyhtymän asteikolla, ja potilas sai 20, 23 ja 56 pistettä positiivisen, negatiivisen ja yleisen psykopatologian osa-asteikoilla (yhteensä 99 pistettä). B 12 -vitamiinipitoisuuden todettiin olevan 166 ng/ml kahdessa myöhemmässä testissä 6-8 tunnin paaston jälkeen Advia Centaur XTTM:n immunomääritysmenetelmällä (normaali 197-400 ng/ml), kun taas folaatti- ja transkobalamiinipitoisuudet olivat normaalit. Hemoglobiinin todettiin olevan 10 g/dl (normaali 14-18 g/dl) ja MCV:n 98 fL (normaali 80-100 fL). Luuydintutkimuksessa ei havaittu megaloblastisia muutoksia.
Anamneesin ja arvioiden perusteella sekä huomioiden, että psykoottiset oireet olivat päällekkäisiä affektiivisten ja ahdistuneiden oireiden kanssa, potilaalla diagnosoitiin B12-vitamiinin puutteesta johtuva sekamuotoinen mielialahäiriö, johon liittyy psykoottisia piirteitä, DSM-IV-TR-kriteerien mukaisesti, ja hoidoksi aloitettiin risperidoni 0,5 mg/vrk ja intramuskulaarinen B12-vitamiinihoito, jonka teho on 500 mcg/vrk . Risperidoni valittiin, koska se on yksi yleisimmin käytetyistä epätyypillisistä psykoosilääkkeistä psykoosien, laaja-alaisten kehityshäiriöiden, kehitysvammaisuuden, mielialahäiriöiden ja häiriökäyttäytymishäiriöiden hoidossa lapsilla ja nuorilla, eikä sillä ole tunnettuja yhteisvaikutuksia B12-vitamiinin kanssa. Akuutin psykoosin ja mielialahäiriön hoidossa risperidonin tavanomaisen annosalueen on raportoitu olevan 2-8 mg/vrk, kun taas me olemme aloittaneet risperidonin annoksella 0,5 mg/vrk auttaaksemme vakauttamaan potilasta, kun lääketieteellinen tutkimus ja hoidot saatiin päätökseen. Ainoa aloitettu vitamiinilisä oli B12-vitamiini.
Samaan aikaan potilas ohjattiin Helicobacter pylorin hoitoon, ja hänelle määrättiin klaritromysiiniä 1000 mg/vrk, lansopratsolia 60 mg/vrk ja amoksisilliinia 2000 mg/vrk. Seurantakäynnillä toisella viikolla kävi ilmi, että psykoottisia piirteitä ei ollut, Rombergin merkki oli negatiivinen ja pikkuaivokokeet olivat normaaleissa rajoissa. Ekstrapyramidaaliset oireet olivat vähentyneet. Sekä potilas että hänen äitinsä kertoivat, että apatia, itkuisuus, regressiivinen käyttäytyminen ja lintsaaminen olivat vähentyneet. BDI:n ja BAI:n arvioinnissa saatiin pistemäärät 9 ja 15, kun taas ESRS:n ja YMRS:n arvioinnissa saatiin molemmissa pistemäärät kolme. PANSS:n positiivisen, negatiivisen ja yleisen psykopatologian osa-asteikkojen pisteet olivat 13, 15 ja 36 (yhteensä 64). B12-vitamiinipitoisuudeksi mitattiin tällä käynnillä 595 ng/ml. Toisella viikolla risperidoni lopetettiin ja parenteraalista B12-vitamiinihoitoa jatkettiin kuukausittaisilla injektioilla kolmen kuukauden ajan. BDI:n, BAI:n, PANSS:n ja sen alaskaalojen, YMRS:n ja ESRS:n muutosten ajallinen kulku B12-vitamiinipitoisuuksien mukaan on havainnollistettu kuvassa Kuva11.
Potilaiden B12-vitamiinipitoisuuksia lähtötilanteessa, 2., 4., 8., 12. ja 24. viikolla verrattiin muutoksiin psykometrisissä testeissä.
Ensimmäisen kuukauden kohdalla tehdyssä seurantaendoskopiassa ja biopsiassa todettiin, että H. pylori oli hävitetty mahalaukun limakalvolta. Potilasta seurattiin vielä kuuden kuukauden ajan kuukausittaisin väliajoin, eivätkä psykiatriset oireet toistuneet viimeisen arvioinnin aikaan.
Tässä tutkimuksessa kerrotaan B12-vitamiinin puutostapauksesta nuorella, jolla esiintyi sekamuotoisia mielialahäiriöoireita, joihin liittyi psykoottisia piirteitä sekä ekstrapyramidaalisia oireita, ja sen vasteesta B12-vitamiinihoitoon. Vaikka risperidonin samanaikaista antoa potilaallamme voidaan pitää rajoituksena, kun otetaan huomioon raportit psykoottisten oireiden paranemisesta jo ensimmäisellä viikolla, se, että annettu 0,5 mg/vrk:n annos oli pienempi kuin akuutin psykoosin ja mielialahäiriöiden hallintaan suositellut annokset, voi tukea B12-vitamiinihoidon myönteistä vaikutusta. Psykometristen mittareiden paranemisen kulku B12-vitamiinipitoisuuksien muuttuessa voi myös tukea tätä hypoteesia (kuva (kuva11).
Tähän mennessä on raportoitu vain yhdestä tapauksesta, jossa psykoottinen häiriö ja ekstrapyramidaalioireet liittyivät B12-vitamiinin ja folaatin puutteeseen 12-vuotiaalla murrosikäisellä pojalla, ja tämä tapaus raportoitiin niin ikään Turkista . Doganin ja kollegoiden raportoiman potilaan oireiden ajallinen kulku ja hoitovaste sekä oireiden sisältö vaikuttavat samankaltaisilta kuin meidän potilaallamme, ja vaikka meidän potilaamme folaattipitoisuudet olivat normaaleissa rajoissa, voidaan väittää, että B12-vitamiinin puutos on saattanut peittää alleen samanaikaisen folaattipuutoksen meidän potilaallamme.
Ei myöskään ole selvää, miksi B12-vitamiinin puutos johtaa joillakin potilailla selviin neuropsykologisiin oireisiin ja joillakin toisilla ei. Metyleenitetrahydrofolaattireduktaasigeenin (MTHFR) C677T-polymorfismi, jonka esiintyvyys Välimeren maissa on suurentunut, saattaa suojata B12-vitamiinivirheellisiä potilaita hematologisten oireiden ilmaantumiselta, ja tämän geenin homotsygoottius saattaa olla suurentunut turkkilaisissa väestöissä, erityisesti Itä-Turkissa .
Muutama mielenkiintoinen piirre sekä potilaallamme että Doganin ja kollegoiden raportoimalla potilaalla näyttäisi olevan ekstrapyramidaalisten oireiden korostuminen esittelyssä . Tämä voi johtua neurologisten ja hematologisten oireiden välisestä erosta, joka johtuu oletettavasti MTHFR-polymorfismista, tai vaihtoehtoisesti se voi johtua muutoksista basaaliganglioissa, erityisesti globus palliduksessa, kuten Methly-malonisessa akatemiassa havaittiin . Voidaan myös olettaa, että potilaat, joilla on lievempiä metyyli-malonyyli-koA-mutaasin mutaatioita, voivat olla aluksi oireettomia, ja entsyymin alentunut aktiivisuus, ehkä B12-vitamiinin puutostilanteissa, voi johtaa muutoksiin basaaliganglioissa . Voi myös olla silmiinpistävää, että sekä meidän potilaamme että kaksi muuta B12-vitamiinin puutostapausta, joihin liittyy ekstrapyramidaalisia oireita, ovat miehiä . Vaikka tyvitumakkeiden tilavuuksien arvioinnin puuttuminen potilaaltamme voi olla myös tutkimuksemme rajoitus, voidaan sanoa, että tarvitaan tulevia tutkimuksia, joissa arvioidaan tyvitumakkeiden tilavuuksia potilailla, joilla on B12-vitamiinin puutos.
B12-vitamiinin puutosta sairastavien potilaiden ekstrapyramidaalisten oireiden patofysiologia ei ole läheskään selvä, vaikka epäsuoraa näyttöä onkin olemassa. Ensinnäkin S-adenosyylimetioniini (SAM) on hiilensiirtoaineenvaihdunnassa ainoa metyylinluovuttaja keskushermostossa, ja MTHFR-entsyymin knockout-hiirillä on raportoitu vähentynyttä SAM:ia, globaalia DNA-hypometylaatiota ja pikkuaivopatologiaa . Toiseksi kysteiini, joka on tärkeimmän solunsisäisen redox-puskurin glutationin esiaste, on homokysteiinin ja siten hiilensiirtoaineenvaihdunnan hajoamistuote. Neuroneilta puuttuu tämä reitti, ja niiden tuotanto on riippuvainen glioista, jolloin ne ovat alttiimpia hapettumisvaurioille . Myös se, että MDA (malondialdehydi) on kalvojen lipidiperoksidaation mittari ja että MMA (metyylimaloniakatemia) on synnynnäinen aineenvaihduntavirhe, joka ilmenee yleensä akuutteina ekstrapyramidaalioireina imeväisillä ja reagoi joskus B12-vitamiinihoitoon, tukee B12-vitamiinin merkitystä hapettumisvaurioiden ehkäisemisessä, ehkäpä erityisesti dopaminergisten neuronien kannalta. Kolmanneksi MTHFR osallistuu myös tetrahydrobiopteriinin aineenvaihduntaan, ja jälkimmäistä tarvitaan dopamiinin ja serotoniinin synteesiin. Se vaikuttaa myös suoraan tiettyihin kalvoreseptoreihin, jotka vapauttavat monoamiinivälittäjäaineita, ja sillä on myös erityisiä suojaavia antioksidanttisia vaikutuksia dopamiinineuroneihin . Dopamiini stimuloi myös hermokalvon fosfolipidien metylaatiota, ja tämä reaktio on riippuvainen yhden hiilen folaattireitistä, mikä korostaa dopaminergisen neurotransmission ja yhden hiilen aineenvaihdunnan välisen suhteen merkitystä . Lopuksi, kolinergiset synapsit voivat myös osallistua patofysiologiaan, koska koliinisynteesi on riippuvainen SAM:sta . Globus pallidus basaaliganglioiden joukossa voi olla erityisen altis näille patofysiologisille mekanismeille . Riippumatta siitä, mikä patofysiologinen mekanismi on kyseessä, tarvitaan lisätutkimuksia, joissa on mukana suurempia otoksia, jotta voidaan määrittää ekstrapyramidaalioireiden esiintyvyys B 12 -vitamiinin puutosta sairastavilla potilailla, jotka kuuluvat eri ikäkohortteihin.