Hinkuyskä eli hinkuyskä on akuutti hengitysteiden tartuntatauti, jonka aiheuttaa pääasiassa Bordetella pertussis ja harvemmin Bordetella parapertussis (1). Vielä kaksi vuosikymmentä sitten aikuisten hinkuyskä oli lääketieteellinen kuriositeetti (2-4), mutta kun Bordetella-lajin spesifiset antigeenit on puhdistettu, kun on kehitetty luotettavia entsyymi-immunomäärityksiä, jotka mahdollistavat tarkan serologisen diagnoosin, ja kun on ymmärretty paremmin rokotuksesta johtuvan immuniteetin kestoa, on voitu selvästi osoittaa, että hinkuyskä on yleinen pitkittyneen yskän aiheuttaja aikuisilla. Sen esiintyvyys onkin lisääntynyt asteittain viime vuosikymmenen aikana sekä aikuisilla että nuorilla. Koska hinkuyskän merkitys aikuisten pitkittyneen yskän syynä on tunnustettu ja koska uudet solunulkoiset hinkuyskärokotteet ovat tulossa, on ajankohtaista tarkastella uudelleen nykyisiä käsityksiä hinkuyskän patogeneesistä, sen epidemiologiasta aikuisilla ja solunulkoisen rokotteen odotetun vaikutuksen hyödyllisyydestä.
Pertussis-nimen juuret (”per” tarkoittaa voimakasta tai perniittistä ja ”tussis” yskää) kuvaavat osuvasti tämän taudin kliinisiä ilmenemismuotoja, joille on ominaista etenevä, toistuva paroksismaattinen yskä, johon liittyy suhteellisen vähäisiä systeemisiä vaivoja. Termi ”hinkuyskä” tulee tyypillisestä, hengitysteitse tapahtuvasta hinkuäänestä, joka esiintyy usein lapsilla. Tauti mainittiin ensimmäisen kerran Englannissa 1500-luvulla, mutta Sydenham kuvasi sairauden ensimmäisen kerran selkeästi 1600-luvulla (5). Vasta vuonna 1906 Bordet ja Gengou eristivät taudinaiheuttajan sairastuneiden lasten hengitysteistä (6).
B pertussis ja B parapertussis ovat liikkumattomia, gramnegatiivisia kokkibakteereja, jotka kuuluvat bakteereista pienimpiin, sillä niiden leveys ja pituus on alle 1 µm. Viime vuosina on saatu paljon tietoa B pertussiksen tuottamista virulenssitekijöistä, niiden ilmentymisen säätelystä ja molekulaarisista vaikutusmekanismeista. B pertussis -bakteerin virulenssitekijöitä on hiljattain tarkasteltu (7), ja tässä esitetään vain lyhyt kuvaus. Tärkeitä virulenssitekijöitä ovat adheiinit, adenylaattisyklaasitoksiini (AC-toksiini), trakeaalinen sytotoksiini (TCT) ja pertussistoksiini (PT). Adhesiineillä tai agglutinogeeneillä (mukaan lukien filamenttinen hemagglutiniini , peraktiniini ja fimbriat) ja mahdollisesti TCT:llä ja PT:llä on redundantti sarja vuorovaikutussuhteita säikeisten hengitysteiden epiteelisolujen kanssa, jotka alkavat nenänielusta ja laskeutuvat syvemmälle henkitorven ja keuhkoputken syvemmille alueille (8). FHA näyttää välittävän B-pertussiksen sitoutumista useisiin solutyyppeihin vuorovaikutuksessa solun pinnalla olevien spesifisten integriinien kanssa, ja se on useimpien akellulaaristen rokotteiden komponentti. Pertactiini on ulkokalvon proteiini, joka edistää sitoutumista, ja se on sisällytetty uusiin akellulaarisiin rokotteisiin. Fimbriat osallistuvat myös sitoutumiseen solun pintaan, mutta vasta prosessin myöhemmässä vaiheessa. Koska solun pintaan kiinnittyvien adheesiinejä on redundanttisesti ja PT ja TCT osallistuvat sitoutumisprosessiin, on ollut vaikea määrittää tarkasti tapahtumien kulkua ja kunkin tekijän suhteellista roolia infektioprosessissa.
Adheesiotekijöiden ilmentymisen jälkeen proteiinieksotoksiinien ja TCT:n ajoitetun ja säädellyn tuotannon uskotaan olevan hinkuyskän kliinisten ilmenemismuotojen molekulaarinen perusta (9). AC-toksiinin, TCT:n ja PT:n tuotannolla on syvällisiä vaikutuksia isäntään, ja jälkimmäisen ehdotetaan olevan tärkein tekijä, joka on vastuussa hinkuyskän tyypillisestä kliinisestä kuvasta. B-pertussiksen AC-toksiini on myös hemolysiini, ja sillä on kyky katalysoida hyvin korkeiden syklisen AMP:n pitoisuuksien tuotantoa, millä on syvällinen vaikutus fagosyyttien antibakteerisiin toimintoihin. Tämä toksiini aiheuttaa myös apoptoosia makrofageissa ja muissa soluissa. TCT:n, joka on peptidoglykaanikerroksen kierrätysprosessin hajoamistuote, molekyylirakenne on määritetty (10), ja sillä on kyky aiheuttaa värekarvojen pysähtymistä ja tappavia vaikutuksia hengitysteiden epiteelisoluihin. Molekyylitasolla TCT indusoi interleukiini-1:n tuotantoa ja typpioksidisyntaasia. PT kuuluu bakteerien ribosyylitransferaasien ryhmään, joilla on kyky muuttaa tiettyjä isännän proteiineja, erityisesti isäntäsolun G-proteiineja, estämällä signaalinsiirtoa. Koska se vaikuttaa useisiin kohdesoluihin, se aiheuttaa monenlaisia vaikutuksia (7). Puhtaiden Bordetella-lajin organismien ja PT-puutteellisten Bordetella-lajin organismien antaminen intratrakeaalisesti rotan mallissa viittaa siihen, että PT:llä on merkitystä yskän induktiossa hinkuyskän yhteydessä (11,12). Yskän pitkittynyt kesto tukee käsitystä pitkävaikutteisen toksiinin osallisuudesta. PT:llä on muitakin biologisia vaikutuksia, kuten lymfosytoosin induktio, herkistyminen histamiinin vaikutuksille ja glukoosin käytön tehostuminen. Ei ole täysin selvitetty, toimiiko PT yksin patogeenisessä roolissaan vai tarvitaanko siihen muita tekijöitä tai promoottoreita. PT sisältyy kaikkien acellulaaristen hinkuyskärokotteiden osana.
Hinkuyskä on maailmanlaajuisesti levinnyt tauti. Suuri osa sen epidemiologiaa ja luonnonhistoriaa koskevista tiedoista saatiin 1900-luvun alkupuolella, ennen kuin ensimmäinen rokote otettiin käyttöön 1940-luvun lopulla. Sitä esiintyy ympäri vuoden, ja tautitartuntojen määrä riippuu suurelta osin alttiiden henkilöiden läheisyydestä ja altistumistiheydestä. Alttiiden henkilöiden perheensisäisten tartuntamäärien on usein raportoitu olevan jopa 70-80 prosenttia, mikä on sopusoinnussa sen kanssa, että kyseessä on hyvin tarttuva taudinaiheuttaja. Tauti ei ollut ainoastaan endeeminen, vaan sillä oli myös epidemiahuippuja joka toinen tai viides vuosi. Rokotuksia edeltävällä aikakaudella keskimääräisen tartuntaluvun Yhdysvalloissa ilmoitettiin olevan 157/100 000 asukasta. Koska raportointiasteeksi arvioitiin kuitenkin vain 18 prosenttia, oikaistu tartuntaluku oli huomattavasti korkeampi, 872/100 000 asukasta. Tapauksista 60-80 prosenttia raportoitiin alle viisivuotiaille lapsille, ja alle 3 prosenttia tapauksista esiintyi 15-vuotiailla tai sitä vanhemmilla henkilöillä (5). Hinkuyskä oli merkittävä imeväiskuolleisuuden aiheuttaja, ja kuolemantapausten määrä oli aikoinaan korkeimmillaan 4,3/1000 asukasta. Aikuisväestön hinkuyskää pidettiin ennen rokotteita harvinaisena ja sen oireet olivat usein lievempiä. Tämä johtuu todennäköisesti siitä, että hinkuyskälle altistuttiin toistuvasti lapsena ja nuorena, mikä johti aikuisiän korkeaan immuniteettiin. Aikuisten merkitystä Bordetella-lajien reservoaareina korostettiin kuitenkin useissa julkaisuissa, ja Cherry (5) esitti otteen vinjetistä Luttingerin alkuperäisestä vuoden 1916 kuvauksesta ”Pertussis Pete”. Useiden viikkojen ajan eri sukulaisten luona asuessaan hän levitti hinkuyskää useisiin lapsiin ennen kuin hän lähti armeijaan värväytyneenä Italiaan.
Rokotuksen jälkeisenä aikana hinkuyskän ilmaantuvuus väheni dramaattisesti, mutta se pysyi matalalla endeemisyystasolla jatkuvien jaksottaisten epidemiajaksojen myötä. Tämä havainto viittasi siihen, että immunisaatio kontrolloi tautia mutta ei välttämättä organismin kiertoa väestössä. Rokotuksen jälkeinen aika on myös muuttanut taudin huippuikää verrattuna rokotusta edeltävään aikaan. Yhdysvalloissa vuosina 1982-1997 hinkuyskätartuntojen määrä osoitti vaatimatonta kasvua, ja merkittävän osuuden katsottiin johtuvan hinkuyskän todellisesta lisääntymisestä aikuisilla tai ainakin lisääntyneestä tunnistamisesta tässä väestössä (13). Tuoreessa tutkimuksessa, joka koski hinkuyskän puhkeamista Vermontissa Yhdysvalloissa, kävi ilmi, että 23 prosenttia tapauksista todettiin 20-vuotiailla tai sitä vanhemmilla henkilöillä (14). Ilmoitettu hinkuyskän esiintyvyys nuorilla Massachusettsissa, Yhdysvalloissa, nousi 13:sta 100 000 asukasta kohti vuonna 1989 121:een 100 000 asukasta kohti vuonna 1996; se nousi myös aikuisilla 0,4:stä 100 000 asukasta kohti 6:een 100 000 asukasta kohti samana ajanjaksona (14). Centers for Disease Control and Prevention -laitoksen tiedoista kävi ilmi, että 10-vuotiailla tai sitä vanhemmilla henkilöillä esiintyneiden tapausten osuus kaikista ilmoitetuista tapauksista kasvoi 13 prosentista vuonna 1980 47 prosenttiin vuonna 1998 (14). Kaikkien näiden lisäysten ei katsottu liittyvän parantuneeseen tunnistamiseen ja raportointiin. Näissä ja muissa aikuisten hinkuyskän esiintymistä koskevissa raporteissa (15-21) yleisiä piirteitä olivat yskänkohtaukset ja yli kaksi viikkoa kestänyt yskä. Näin ollen on selvää, että aikuiset muodostavat todennäköisesti suurimman osan B-pertussispotilaista ja tärkeimmän tartuntareservoarin.
Pertussiksen ilmaantuvuus myös Kanadassa väheni dramaattisesti sen jälkeen, kun kokosolurokote otettiin käyttöön, mutta se on lisääntynyt viime vuosikymmenen aikana (22,23), vaikka rokotuskattavuus on ollut korkea alle seitsemänvuotiailla lapsilla. Keskimääräinen vuosittainen ilmaantuvuus oli 1990-luvulla 24/100 000 asukasta 10-19-vuotiailla ja 2,7/100 000 asukasta 20-vuotiailla tai sitä vanhemmilla. Kolmessa kanadalaisessa tutkimuksessa arvioitiin, että kotikontaktista johtuva hinkuyskän sekundaaritartuntojen osuus nuorilla ja aikuisilla vaihteli 11 prosentista 18 prosenttiin 18-29-vuotiailla ja 8 prosentista 33 prosenttiin 30-vuotiailla tai sitä vanhemmilla (24-26). Äskettäin on arvioitu, että 10-25 prosenttia kanadalaisista nuorista ja aikuisista on alttiita hinkuyskälle (27). Selityksenä näille tuloksille on immuniteetin heikkeneminen niillä, jotka olivat saaneet kokosolurokotteen lapsuudessa, sen väestön väheneminen, joka on saattanut saada luonnollisen infektion, jolla on pidempiaikainen immuniteetti, diagnosoinnin ja seurannan parantuminen sekä mahdolliset geneettiset muutokset nykyisissä kannoissa verrattuna niihin B-kantoihin, joista alkuperäinen kokosolurokote valmistettiin.
Etsintä vähemmän reaktogeenisten rokotteiden löytämiseksi imeväisille ja lapsille johti acellulaaristen hinkuyskärokotteiden kehittämiseen, jotka sisältävät yhtä tai useampaa hinkuyskäorganismin puhdistettua proteiinia, mukaan lukien PT, FHA, pertactiini ja fimbrioiden agglutinogeenit. Näiden valmisteiden turvallisuus ja immunogeenisuus osoitettiin aluksi aikuisilla ennen niiden antamista imeväisille ja lapsille (28-36). Nämä tutkimukset tasoittivat tietä akellulaaristen rokotteiden käytölle tehosterokotuksena vanhemmille lapsille ja aikuisille. Kanadan kansallinen neuvoa-antava immunisaatiokomitea julkaisi hiljattain suositukset akellulaarisen hinkuyskärokotteen käytöstä aikuisille, joka on yhdistetty jäykkäkouristus- ja kurkkumätä-toksoidiin (27). Nämä suositukset annettiin ottaen huomioon, että hinkuyskärokotteen akellulaarisen valmisteen tehosteannoksen vaikutuksesta hinkuyskän epidemiologiaan on vain vähän tietoa. Yhdistettyä jäykkäkouristus-difteria-akellulaarista hinkuyskärokotetta, joka on ensimmäinen Kanadassa hyväksytty tällainen valmiste, suositellaan tällä hetkellä korvaamaan tavanomainen jäykkäkouristus-difteria-kerta-annos, jota käytetään aiemmin rokotetuille aikuisille ja vähintään 12-vuotiaille nuorille. Rokotetta ei suositella ensisijaiseksi sarjaksi. Tavoitteena on vähentää hinkuyskäinfektioon liittyvää sairastuvuutta ja kuolleisuutta Kanadassa. Kiinnostavaa on keskustella siitä, pitäisikö uutta yhdistelmärokotetta tarjota yleisesti aikuisille 10 vuoden välein, jolloin se voisi vähentää aikuisten kantajuutta ja tartuntaa imeväisiin ja lapsiin, vai olisivatko valikoivat kohdennetut ohjelmat (päivähoitohenkilökunta, terveydenhuoltohenkilökunta) kustannustehokkaampia. Kun uusia tietoja saadaan, näihin kysymyksiin pitäisi saada vastauksia, jotta poliittiset päättäjät voivat valita parhaat vaihtoehdot väestökohtaisesti. Riippumatta siitä, mihin toimiin ryhdytään, viimeisten kahden vuosikymmenen aikana havaittu hinkuyskän lisääntynyt esiintyvyys ei todennäköisesti enää jatku, ja toivottavasti lääketieteellisessä kirjallisuudessa ei enää esiinny ”hinkuyskäpeteä”.