SSRI-lääkkeet, kuten fluoksetiini (Prozacin muu kuin tuotenimi), joita määrätään jo laajalti masennuslääkkeinä, ovat saaneet viimeisten 20 vuoden aikana yhä enemmän hyväksyntää kuukautisia edeltävän oireyhtymän (PMS) hoidossa.

Uudemmat tutkimukset ovat antaneet meille käsityksen siitä, miten nämä lääkkeet toimivat, minkä pitäisi tasoittaa tietä hoidon parantamiselle.

SSRI-lääkkeiden, jotka ovat lyhenne sanoista selective serotonin re-uptake inhibitors (selektiiviset serotoniinin takaisinoton estäjät), ajatellaan toimivan lisäämällä serotoniinipitoisuutta, joka on hermovälittäjäaine, joka välittää tietoa aivojen hermosolujen välillä. Kun viesti on lähetetty, serotoniini imeytyy takaisin, mutta SSRI-lääkkeet estävät tämän, jolloin kemikaalia jää enemmän aivoihin. Koska serotoniini liittyy hyvään mielialaan, sitä käytetään laajalti masennus- ja ahdistuneisuushäiriöiden hoitoon.

PMS:n hoidossa nämä lääkkeet näyttävät kuitenkin sen sijaan tekevän jotakin muuta: ne estävät entsyymiä, joka osallistuu munasarjojen steroidihormoni progesteronin aineenvaihduntaan.

Premenstruaaliset häiriöt

Naisten enemmistö on kokenut joitakin PMS-oireita, joihin kuuluvat ärtyneisyys, ahdistuneisuus, väsymys, unihäiriöt ja lisääntynyt kipuherkkyys, normaalina osana kuukautiskiertoaan. Noin neljännes hakeutuu hoitoon väljemmin määritellyn premenstruaalisen oireyhtymän vuoksi, mutta arviolta 5 prosenttia naisista kokee lisääntymisvuosiensa aikana vakavaa ja heikentävää muotoa, jota kutsutaan premenstruaaliseksi dysforiseksi häiriöksi (PMDD).

Me tiedämme, että PMS:n aiheuttavat muutokset munasarjahormonien tuotannossa kuukautiskierron aikana, erityisesti progesteronin noin kymmenkertainen nousu ovulaation jälkeen, jota seuraa sen erityksen jyrkkä lasku kuukautisia edeltävällä viikolla. Tärkeää on, että munasarjojen progesteronin erityksen nopeaan laskuun liittyy sen aineenvaihduntatuotteen allopregnanolonin väheneminen, joka on steroidi, joka toimii voimakkaana rauhoittavana ja rauhoittavana aineena.

Toisin sanoen kuukautisia edeltävät naiset vieroittautuvat sisäisestä rauhoittavasta allopregnanolonista. Tämä on merkittävä PMS:ään vaikuttava tekijä.

Miten sitä sitten hoidetaan?

Jos PMS johtuu munasarjojen syklisestä toiminnasta, yksi mahdollinen parannuskeino on ovulaation lopettaminen. Näin tapahtuu tietysti raskauden aikana, ja yksi mielenkiintoinen ajatus on, että PMS on kehittynyt ajamaan naiset pois hedelmättömästä parisuhteesta.

On olemassa lääkkeitä, jotka myös estävät ovulaation, mutta jos niitä käytetään pitkäaikaisesti, ne vaativat lisähoitoa synteettisillä hormoneilla korvaamaan puuttuvat munasarjojen estrogeenit ja progesteroni. Sitten on ehkäisysteroideja, jotka voivat estää ovulaation ja aiheuttaa jonkin verran helpotusta PMS:ään, mutta oireet voivat toistua vieroitusverenvuodon aikana.

Korvaushoito progesteronilla on myös ongelmallista, sillä se voi pahentaa oireita ja tehdä joistakin potilaista uneliaita, luultavasti siksi, että progesteroni metaboloituu liiallisiksi määriksi rauhoittavaa allopregnanolonia.

Fluoksetiinin käyttö

Ihanteellinen PMS:n hoito olisi lääke, joka hidastaa allopregnanolonin laskua kuukautiskierron loppupuolella. Näin näyttää fluoksetiini vaikuttavan. Hoito fluoksetiinilla ja muilla SSRI-lääkkeillä voi lisätä allopregnanolonin pitoisuutta rottien ja hiirten aivoissa, ja tämä vaste voidaan havaita tunnin kuluessa ja pienemmillä annoksilla kuin ne, joita tarvitaan serotoniinin takaisinoton estämiseen. Pienet SSRI-lääkeannokset voivat myös lisätä allopregnanolonia ihmisen aivoissa.

Naarasrotilla äskettäin tehty tutkimus osoitti, että pienet fluoksetiiniannokset, jotka eivät estäneet serotoniinin takaisinottoa mutta lisäsivät allopregnanolonia aivoissa, estivät myös PMS:n kaltaisten oireiden kehittymisen. Mielenkiintoista oli, että ne estivät myös pelkoreaktioita välittävien aivopiirien kiihtyvyyden lisääntymisen.

Fluoksetiini vaikuttaa biokemialliseen kytkimeen

Munasarjassa ja aivoissa progesteroni muutetaan allopregnanoloniksi kahdessa vaiheessa, joita kumpaakin valvovat entsyymit. Ensimmäisessä vaiheessa progesteroni muuttuu steroidiksi nimeltä 5α-dihydroprogesteroni – inaktiiviseksi esiasteeksi. Toista vaihetta säätelee entsyymipari, joista toinen muuttaa tämän esiasteen allopregnanoloniksi, kun taas toinen muuttaa allopregnanolonin takaisin inaktiiviseksi esiasteeksi. Allopregnanolonin määrää säätelee siis näiden vastakkaisten toimintojen tasapaino – pohjimmiltaan biokemiallinen kytkin.

Rotta-aivoissa fluoksetiini estää entsyymin, joka muuttaa allopregnanolonin takaisin inaktiiviseksi esiasteeksi. Sillä on sama vaikutus myös ihmisen entsyymiin. Fluoksetiinin pitäisi siis vaimentaa allopregnanolonin premenstruaalista laskua.

Sukupuoli- ja ikäerot

Jos fluoksetiini nostaa allopregnanolonia aivoissa tällä tavoin, voimme ymmärtää, miksi nuoremmat hedelmällisessä iässä olevat naiset, joilla allopregnanolonin pitoisuus vaihtelee säännöllisesti, ovat herkempiä SSRI-lääkkeille kuin miehet, jotka tuottavat jatkuvasti alhaisia määriä tätä steroidia.

Tämä sukupuoliero voidaan havaita rotilla. Eläinkokeista saadaankin yhä enemmän näyttöä siitä, että aivojen allopregnanolonin kohoaminen voi olla tärkeä osa SSRI-lääkkeisiin liittyvää masennuslääkitysvasteeseen.

Allopregnanolonin kohoaminen aivoissa jo pienistä fluoksetiiniannoksista selittää myös sen, miksi PMS:stä kärsivät naiset reagoivat niin nopeasti – kahden päivän kuluessa – tähän lääkkeeseen. Sitä vastoin täydelliset masennuslääkkeelliset vasteet suurempiin fluoksetiiniannoksiin, jotka muuttavat aivojen serotoniinitoimintaa, voivat kestää jopa kaksi kuukautta.

Tässä on siis perusta PMS:n hoidolle pienillä SSRI-lääkeannoksilla, joita annetaan ajoittain näiden lääkkeiden sivuvaikutusten vähentämiseksi, joihin kuuluvat pahoinvointi, ripuli, ruokahaluttomuus, unettomuus, väsymys ja seksuaaliset toimintahäiriöt. Allopregnanolonia metaboloivan entsyymin löytyminen kohteena tarkoittaa, että voimme myös toivoa spesifisempien lääkkeiden kehittämistä PMS:n hoitoon.