Tilaa
Click Here to Manage Email Alerts
Click Here to Manage Email Alerts
Back to Healio
Takaisin Healioon
Kymmenien kehitteillä olevien hengitystieoireyhtymävirusrokotteiden ja monoklonaalisten vasta-aineiden ansiosta monet asiantuntijat ovat yhtä mieltä siitä, että tuleva vuosikymmen saattaa vihdoin tuoda mukanaan uusia välineitä tämän merkittävän globaalin hengitystiepatogeenin ehkäisemiseksi.
Infectious Diseases in Children kysyi neljältä asiantuntijalta – lääketieteen tohtori Pedro A. Piedralta, joka on virologian, mikrobiologian ja lastentautien professori Baylor College of Medicinessä; lääketieteen tohtori Jennifer E. Schusterilta, MSCI:ltä, joka on lasten infektiosairauksien erikoislääkäri Children’s Mercy Kansas Cityn sairaalassa ja apulaisprofessori lastenlääketieteessä Missourin ja Kansas Cityn lääketieteellisessä yliopistossa (Missouri-Kansas Cityn lääketieteellinen tiedekunta); lääketieteen apulaisprofessorilta, joka työskentelee yliopistossa, ja lääketieteen laitoksella, joka on John St. Williams, MD, Pittsburghin UPMC Children’s Hospital of Pittsburgh -sairaalan lasten infektiosairauksien osaston päällikkö, ja Peter F. Wright, MD, Dartmouthin Geisel School of Medicine -lääketieteellisen tiedekunnan lastenlääketieteen professori – kuka hyötyisi eniten RSV-rokotteesta ja miksi.
Lue lisää RSV-rokotteen kehittämisestä kansijutustamme.
Piedra: RSV on maailmanlaajuisesti tärkein alle 5-vuotiaisiin lapsiin vaikuttava hengitysteiden taudinaiheuttaja, ja se on pienten lasten keuhkokuumeen ja keuhkoputkentulehduksen johtava syy. Lähes puolet kuolemantapauksista tapahtuu alle 6 kuukauden ikäisillä lapsilla, ja suurin osa RSV:hen liittyvistä sairaalahoitojaksoista tapahtuu kuuden ensimmäisen elinkuukauden aikana, ja ne ovat suurimmillaan toisella ja kolmannella elinkuukaudella, jolloin äidin vasta-aineet ovat hajoamassa.
Sen jälkeen kun RSV löydettiin vuonna 1956, epidemiologiset tutkimukset tunnistivat RSV:n nopeasti tärkeäksi pienten lasten hengitystiepatogeeniksi. Ensimmäiset suuret rokotetutkimukset tehtiin 1960-luvun puolivälissä formaliini-inaktivoidulla, alunalla saostetulla RSV-rokotteella, joka johti alle 2-vuotiaiden lasten lisääntyneeseen hengitystiesairauteen RSV:n myöhemmän tartunnan jälkeen. Tämä tehostunut hengitystiesairausilmiö vaimensi innostuksen kehittää RSV-rokotteita pikkulapsille moneksi vuodeksi.
Seuraavien 60 vuoden aikana RSV:n epidemiologiassa, patogeneesissä, immunologiassa, molekyylivirologiassa ja lainsäädäntötutkimuksessa on saavutettu huomattavaa tietämyksen lisääntymistä, joka on ohjannut rokotustutkimusta uudelle tasolle. Suuret määrät RSV-spesifisiä neutraloivia vasta-aineita, jotka annettiin joko infuusiona immunoglobuliinina tai monoklonaalisena vasta-ainevalmisteena, osoittautuivat tehokkaiksi vakavien RSV-infektioiden ehkäisyssä imeväisillä. Nämä kliiniset tutkimukset tarjosivat tiekartan immunisointistrategioille, jotka kohdistuivat imeväisiin heidän ensimmäisten kuuden elinkuukauden aikana äidin antaman immunisoinnin tai erittäin voimakkaiden monoklonaalisten vasta-aineiden käytön avulla.
Äitiysimmunisaatiomenetelmä RSV-F-rokotteella on parhaillaan päättymässä raskaana olevilla äideillä suoritettavassa vaiheen 3 tutkimuksessa, jonka tarkoituksena on suojata imeväisiä RSV:n aiheuttamalta alempien hengitysteiden infektiolta, johon liittyy hypoksemia, ainakin ensimmäisten 90 elinpäivän ajan. Väliaikaisen tehoanalyysin tuloksia odotetaan alkuvuodesta 2019. Vaiheen 2b tutkimuksessa arvioidaan erittäin tehokasta monoklonaalista vasta-ainetta, jonka puoliintumisaika on pidentynyt, terveillä ennenaikaisilla imeväisillä, jotka ovat 29-35 raskausviikon ikäisiä ja joilla on alkamassa ensimmäinen RSV-kausi, RSV:n LRTI:n ennaltaehkäisemiseksi lääketieteellisessä hoidossa.
Muut nuorille imeväisille suunnatut rokotteet ovat varhaisessa vaiheessa (vaihe 1) kliinisessä kehityksessä, jossa käytetään eläviä RSV-rokotteita, tai myöhemmässä vaiheessa (vaihe 2) kliinisessä kehityksessä, jossa käytetään rekombinanttivektorrokotetta.
Nämä ovat lupaavia aikoja sikäli, että RSV-rokotteet ja erittäin tehokkaat, pidennetyn puoliintumisajan omaavat monoklonaaliset vasta-aineet ovat edenneet myöhäisvaiheen kliiniseen kehitykseen imeväisten RSV LRTI:n ehkäisemiseksi. Innostus on suuri sen suhteen, että nämä toimenpiteet osoittautuvat hyvin siedetyiksi, turvallisiksi ja erittäin tehokkaiksi keskivaikeaa tai vaikeaa RSV-tautia vastaan terveillä imeväisillä. Jos sääntelyviranomaiset myöntävät näille tuotteille luvan, ne on lisäksi saatava kohtuuhintaisiksi ja tasapuolisesti maailmanlaajuisen yhteisön saataville, jotta voidaan ehkäistä RSV:hen liittyvää kuolleisuutta ja sairastavuutta imeväisikäisillä.
Schuster: RSV on johtava lääketieteellisesti hoidettujen akuuttien hengitystiesairauksien syy sekä lapsilla että yli 65-vuotiailla aikuisilla, ja virus kiertää vuosittain. Ensisijainen infektio tapahtuu tyypillisesti imeväis- ja pikkulapsilla, mutta uusintatartuntaa voi esiintyä koko elämän ajan, ja myös aikuisilla on riski RSV:hen liittyvään sairastuvuuteen ja kuolleisuuteen. RSV soveltuu hyvin rokotteen kehittämiskohteeksi, koska se aiheuttaa vuosittaisia epidemioita, uudelleeninfektioita koko elämän ajan sekä suurta sairastuvuutta ja kuolleisuutta useilla eri isännillä, kuten pienillä lapsilla ja iäkkäillä aikuisilla. Monet rokotteet ovat parhaillaan tutkimuskokeissa.
Suurimmat vaikutukset RSV-tautiin kohdistuvat pikkulapsiin. Alle 5-vuotiailla lapsilla RSV aiheuttaa vuosittain yli 2 miljoonaa avohoitokäyntiä ja yli 57 000 sairaalahoitoa. Suurin osa tartunnan saaneista avohoito- ja sairaalahoidossa olevista lapsista on alle 24 kuukauden ikäisiä, ja sairaalahoitoja on keskimäärin 5,2/1000 lasta kohti. Suurin osa RSV-infektion vuoksi sairaalahoitoon joutuneista lapsista (66-79 %) oli aiemmin terveitä, mikä viittaa siihen, että tehokkaasta rokotteesta olisi todennäköisesti laajaa hyötyä kaikille pienille vauvoille sekä korkean riskin vauvoille, kuten niille, jotka ovat ennenaikaisia tai joilla on kardiopulmonaalisia perussairauksia. Rokottaminen olisi kuitenkin aloitettava varhain imeväisiässä, jotta se tarjoaisi optimaalisen suojan nuorille imeväisille.
Äitien rokottaminen on vaihtoehtoinen strategia, jossa keskitytään nuorimpien imeväisten suojaamiseen. Alle 6 kuukauden ikäisillä lapsilla on eniten sairaalahoitoja (17/1000 lasta kohti), ja sairaalahoitojen määrä kasvaa edelleen iän pienentyessä. Korkeimmat sairaalahoitoluvut ovat alle 1 kuukauden ikäisillä lapsilla – väestöryhmässä, joka ei hyötyisi imeväisikäisten rokottamisesta, mutta voi hyötyä äidin rokottamisesta. RSV-vasta-aine siirtyy tehokkaasti äidiltä lapselle transplacentaalisesti äidin tartunnan jälkeen, joten äidin RSV-immunisaatiosta saatava passiivinen immuniteetti voi äidin hinkuyskäimmunisaation tavoin suojata lapsia, jotka ovat liian nuoria RSV-rokotussarjan saamiseksi. Lisäksi RSV on johtava kuumeisen akuutin alempien hengitysteiden infektion aiheuttaja raskaana olevilla naisilla. Näin ollen äidin antama immunisaatio voisi olla hyödyllinen strategia, sillä se antaisi sekä aktiivisen että passiivisen immuniteetin äidille ja lapselle.
Vaikka RSV:tä pidetään yleisesti lastentautina, aikuisten sairastuvuus ja kuolleisuus ovat suuria, sillä 65 vuotta täyttäneillä aikuisilla on vuosittain 177 000 sairaalahoitoa ja 14 000 kuolemantapausta. Iäkkäillä ja korkean riskin aikuisilla sairaalahoidossa olevien potilaiden tautitaakka kilpailee influenssa A:n kanssa; suuressa kohortissa 15 % RSV-tartunnan saaneista potilaista tarvitsi tehohoitoa ja 8 % kuoli. Näin ollen iäkkäät ja korkean riskin aikuiset ovat edelleen yksi ryhmä, joka voi hyötyä RSV-rokotteesta.
Tämä on jännittävää aikaa RSV:n alalla. Kun monia uusia rokotteita on kehitteillä, olemme yhä lähempänä tehokasta ainetta tätä tautia vastaan. Tarvitaan kuitenkin lisää epidemiologisia tutkimuksia, jotta voidaan määrittää optimaaliset kohderyhmät näille ennaltaehkäiseville toimenpiteille.
Williams: Vakavimmat RSV:n aiheuttamat sairaudet esiintyvät hyvin pienillä imeväisillä ja riskilapsilla, kuten ennenaikaisesti syntyneillä tai astmaa tai sydänsairautta sairastavilla lapsilla, yli 65-vuotiailla aikuisilla, joilla voi olla perussairauksia, sekä immuunipuutteisilla potilailla.
Vaikeasta ja kuolemaan johtavasta RSV-taudista kärsiviä potilasryhmiä on useita erilaisia, mutta osa haastetta on se, että yksi rokotetyyppi ei voi suojata kaikkia näitä eri ryhmiä erilaisten immuunivasteiden vuoksi.
Sairaalahoidon huippuikä RSV:n vuoksi muuten terveillä imeväisillä Yhdysvalloissa on noin 2-3 kuukauden iässä. Nämä imeväiset olisivat avainryhmä suojattavaksi. Paras lähestymistapa on luultavasti äidin rokottaminen, kuten tehdään jäykkäkouristuksen ja hinkuyskän osalta. Näissä tapauksissa emme rokota vauvoja, vaan rokotamme äidit raskauden aikana.
Iäkkäämmät imeväiset ja lapset, joilla on riskitekijöitä, kuten sydän- ja keuhkosairauksia, synnynnäisiä sydänsairauksia, astmaa ja kystistä fibroosia, saattaisivat saada erilaisia rokotteita myöhemmin ensimmäisen elinvuoden aikana. Tämä ryhmä aloittaisi rokotukset 2-6 kuukauden iässä.
Toinen suuri riskiryhmä, joka olisi rokotteen kohteena, ovat iäkkäät aikuiset, joilla on perusterveydenhuollon ongelmia, kuten keuhkoahtauma ja sydänsairaus. Tämä on kasvava ryhmä, kun suuret ikäluokat jäävät eläkkeelle ja ikääntyneitä aikuisia tulee yhä enemmän.
Vaikka näille eri ryhmille saatetaan tarvita erilaisia rokotteita, tästä on olemassa ennakkotapaus. Esimerkkinä on iäkkäille aikuisille tarkoitettu vyöruusurokote, jota on markkinoitu jo useita vuosia. Se on pohjimmiltaan tehokkaampi versio lapsuuden vesirokkorokotteesta.
On todennäköistä, että iäkkäille aikuisille tarkoitettu rokote olisi erilainen kuin lapsille kehitetty rokote, ja on täysin mahdollista, että rokotteita voisi olla kaksi tai kolme erilaista.
Pienimpien lasten suojaamiseksi tarvitaan rokote, jota voidaan käyttää myöhään raskauden aikana. Turvallisuus on äärimmäisen tärkeää raskauden takia. Eläviä rokotteita ei yleensä käytetä raskaana oleville naisille.
Vahemmilla imeväisillä tai aikuisilla elävä rokote saattaa kuitenkin olla tehokkaampi kuin ei-elävä tai tapettu rokote.
Iäkkäämmät aikuiset saattavat tarvita tehokkaampaa ja vahvempaa rokotetta kuin nuoremmat imeväiset ja lapset, samanlaista kuin vyöruusurokotteessa. Toinen haaste rokotteen kehittämisessä iäkkäille aikuisille on se, että tämä väestö on saanut RSV-tartunnan koko elämänsä ajan, joten immuniteettia on kehittynyt jonkin verran, mutta se ei välttämättä riitä suojaamaan heitä. Tämä saattaa vaikuttaa rokotteen kehittämiseen tälle väestöryhmälle.
Yhteenvetona voidaan todeta, että RSV-rokotteen keskeisillä kohderyhmillä on huomattavan erilaiset immuunivasteet ja turvallisuusongelmat; sen vuoksi on todennäköistä, että tarvitaan kaksi tai kolme erilaista rokotetta ja rokotusstrategiaa.
Monet yritykset tekevät parhaillaan rokotekokeita, joista useat ovat faasissa 1 ja 2 ja ainakin yksi on faasin 3 kehityksessä. On mahdollista, että myyntiluvan saanut rokote saadaan markkinoille 5 vuoden kuluessa, mutta on todennäköistä, että rokote on saatavilla 10 vuoden kuluessa
Wright: Kenelle rokotteen tulisi kohdistua? Se riippuu onnistuneen rokotteen lopullisesta formulaatiosta. Meillä ei ole tällä hetkellä yhtään rokotetta, joka olisi osoittautunut toimivaksi.
Yleispätevää rokotusstrategiaa varten tutkitaan useita skenaarioita. Yksi on pelkkä äidin rokottaminen. Toinen on imeväisikäisen immunisointi, ja kolmas on yhdistetty äidin ja imeväisikäisen immunisointi.
Yksi strategiaksi voisi olla pelkkä äidin immunisointi, jolla yritettäisiin lisätä vasta-ainetasoa imeväisessä syntymän jälkeen ja ehkäistä vakavampia sairauksia. Toinen olisi imeväisten immunisointi suoraan melko nuorena, koska suurin osa RSV:n aiheuttamista sairaalahoitojaksoista tapahtuu kuuden ensimmäisen elinkuukauden aikana, ja monet niistä kolmen ensimmäisen elinkuukauden aikana.
Kolmanneksi yhdistettäisiin äidin ja lapsen immunisointi, jolloin äiti immunisoitaisiin raskauden kolmannella kolmanneksella niin, että hänen vasta-ainetasonsa syntymän aikaan siirtyisi puolestaan istukan kautta lapseen. Imeväisen vasta-ainetasot olisivat korkeammat kahden ensimmäisen elinkuukauden aikana, minkä uskotaan antavan suojan vakavampaa RSV-tautia vastaan. Tämän jälkeen imeväisille annettaisiin rokote, joka vahvistaisi heidän vastustuskykyään entisestään.
Yleismaailmallinen rokotusstrategia perustuisi siihen, mikä lähestymistapa on tehokkain.
Voi olla tilaa useammalle kuin yhdelle rokotteelle tai yhdelle strategialle, mutta viime kädessä jokin näistä rokotusstrategioista osoittautuisi tehokkaimmaksi. Ja siitä tulisi valittava rokotusmenetelmä.
Valvotaan, että menee ainakin 10 vuotta ennen kuin meillä on rokote, joka on hyväksytty ja jota käytetään säännöllisesti. Saamme tietää huomattavasti aikaisemmin, onko jokin näistä rokotteiden lähestymistavoista todella tehokas. Mutta myöhemmät vaiheet, mukaan lukien laajemmat kokeet turvallisuuden ja valmistuskapasiteetin määrittämiseksi Yhdysvalloissa ja kenties maailmanlaajuisesti, vievät aikaa.
Koska RSV-sairaus on lähes yleinen pienten lasten keskuudessa, ja noin 50 prosenttia lapsista saa tartunnan ensimmäisen elinvuotensa aikana, hyvin suuri osa heistä sairastuu jollakin kolmesta tavasta. He tarvitsevat lastenlääkärin käyntiä, he tulevat päivystykseen tai he joutuvat sairaalahoitoon.
Tämä on sairaus, joka esiintyy melko ennustettavasti hyvin kausiluonteisesti, talvikuukausina Yhdysvalloissa. Muualla maailmassa RSV-kausi voi vaihdella. Hengitystieoireyhtymävirusinfektio (RSV). Suuntaukset ja seuranta. https://www.cdc.gov/rsv/research/us-surveillance.html. Käytetty elokuussa. 27, 2018
ClinicalTrials.gov. Identifier: NCT02878330. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02878330. Viitattu 29. elokuuta 2018.
Disclosures: Piedra ilmoittaa saaneensa avustustukea ja toimineensa tieteellisenä neuvonantajana Novavaxille; saaneensa avustustukea Janssenilta; olevansa Pfizerin tietojen ja turvallisuuden seurantalautakunnan jäsen; toimineensa tieteellisenä neuvonantajana AstraZenecalle ja Sanofi-Pasteurille; ja toimineensa neuvonantajana Merckille. Schuster ilmoittaa, että hän odottaa saavansa Janssenilta ja Merckiltä tutkimustukea RSV:hen liittyviin kliinisiin tutkimuksiin. Williams ilmoittaa olevansa Quidel Corporationin tieteellisessä neuvoa-antavassa komiteassa ja toimivansa GlaxoSmithKlinen riippumattomassa tietojen seurantakomiteassa. Wright ilmoittaa toimineensa neuvonantajana useiden RSV-rokotteen kehittämiseen pyrkivien yritysten, kuten GlaxoSmithKlinen ja Sanofi Pasteurin, tieteellisissä lautakunnissa.
Tilaa
Click Here to Manage Email Alerts
Click Here to Manage Email Alerts
Back to Healio
Takaisin Healioon