Kirjallisuuskatsauksessa löydettiin 71 tapausta SSRI-lääkkeisiin liittyviä ekstrapyramidaalioireita (EPS) (Leo, 1996) (taulukko). Akatisia oli yleisin, jonka jälkeen seurasivat dystonia, parkinsonismi ja tardiivisen dyskinesian kaltaiset tilat. Lisäksi 16 tapauksessa todettiin pahenevaa parkinsonismia potilailla, joilla oli jo ennestään Parkinsonin tauti.
Kaikkeen tapausraporttien tarkasteluun liittyy luonnostaan rajoituksia. Ensinnäkin joitakin tapausraportteja rajoittavat epäselvät kuvaukset, joiden vuoksi liikehäiriöitä on vaikea erottaa muista psykiatrisista häiriöistä tai muista mahdollisista SSRI:n sivuvaikutuksista. Tämä on huomattavinta tapausselostuksissa, joissa SSRI-valmisteiden käytön aiheuttama akatemia on todettu syyksi. Toisinaan akatisiaa on vaikea erottaa ahdistuksesta tai hermostuneisuudesta (Amsterdam ym., 1994; Maany ja Dhopesh, 1990). Komorbidien ahdistuneisuusoireiden sekoittaminen SSRI-hoitoon liittyvään akatemiaan voi viivästyttää tai haitata potilaan ahdistuneisuushäiriön asianmukaista hoitoa.
Toisekseen, vain harvoissa tapauskertomuksissa SSRI oli ainoa annosteltu aine. Usein myös samanaikaisesti annetut lääkkeet kykenivät aiheuttamaan EPS:ää. Koska liikehäiriöt näyttivät ilmenevän vasta SSRI-lääkkeen lisäämisen jälkeen, on mahdollista, että on esiintynyt farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia – jotka ovat johtaneet SSRI-lääkkeen, samanaikaisesti annetun lääkkeen tai molempien lisääntyneeseen biologiseen hyötyosuuteen – mikä on johtanut dyskinesian syntyyn (Leo, 1996). Esimerkiksi paroksetiinin (Paxil) kanssa samanaikaisesti annettuna seerumin perfenatsiinipitoisuudet (Trilafon) nousivat merkittävästi, ja niihin liittyi akatsian ja parkinsonismin lisääntyminen (Ozdemir ym., 1997). Lisäksi lääkkeet, jotka eivät normaalisti aiheuta EPS:ää, voivat SSRI:n kanssa yhdistettynä altistaa potilaat dyskinesialle (Leo ym., 1995).
Kolmanneksi, useissa raporteissa oli ilmeistä, että potilaalla oli jo ennestään neurologinen sairaus. Tilat, kuten päävamma (Coulter ja Pillans, 1995) tai Parkinsonin tauti (Jimenez-Jimenez ym., 1994; Steur, 1993), voivat selittää liikehäiriöiden kehittymisen tai syntymisen. On myös epäselvää, kuinka monella kirjallisuudessa raportoiduista potilaista oli diagnosoimattomia tai huomiotta jätettyjä neurologisia sairauksia, jotka ilmenivät sattumalta SSRI-altistuksen aikaan.
Neljänneksi, raportit SSRI:n uudelleenkytkennöistä ovat harvinaisia (Coulter ja Pillans, 1995; Reccoppa ym., 1990). Sekoittavien muuttujien olemassaolosta huolimatta SSRI-hoidon uudelleenaltistuminen vahvistaisi SSRI-hoidon ja liikehäiriöiden ilmaantumisen välistä syy-yhteyttä. Nämä tekijät rajoittavat kykyä tehdä varmoja johtopäätöksiä SSRI-hoidon ja liikehäiriöiden ilmaantumisen ja/tai pahenemisen välisestä kausaalisuhteesta.
Patofysiologia
Kuvassa on esitetty yksinkertainen kaavamainen malli liikehäiriöistä. Normaalisti tahdonalaiset liikkeet syntyvät, kun kortikospinaaliset radat tuottavat impulsseja selkäytimen etusarven soluihin, joita basaaliganglioiden tuotos moduloi. Tyvitumakkeista peräisin oleva gamma-aminovoihappo (GABA) on inhiboiva, mikä tarkentaa kortikospinaalisten ratojen aktivaatiota. GABA:n ulosvirtauksen puutteelle, esim. Huntingtonin taudille, on ominaista herkey-jerky ja ulkopuoliset liikkeet.
GABA:n ulosvirtausta basaaliganglioista ohjaa puolestaan kahden välittäjäainejärjestelmän, eli substantia nigrasta peräisin olevan dopamiinin (DA) ja asetyylikoliinin (ACh) välinen tasapaino. Jälkimmäisillä on vastakkaisia vaikutuksia aktiivisuuteen ja siten basaaliganglioiden ulosvirtaukseen. ACh:n ja DA:n välisen tasapainon häiriöt muuttavat nettovirtausta basaaliganglioista, mikä aiheuttaa liikehäiriöitä (kuva). Idiopaattinen parkinsonismi johtuu siis substantia nigran solukatosta, joka vähentää tyvitumakkeisiin tulevan inhiboivan DA:n määrää. ACh, jota nyt on suhteellisesti vähemmän vastassa, stimuloi basaaliganglioita lisäten inhiboivaa ulostuloa kortikospinaaliratoihin, mikä tuottaa bradykinesiaa, jäykkyyttä, naamion kaltaisia kasvoja, huojuvaa kävelyä ja muita Parkinsonin taudille tyypillisiä oireita.
Kuva (Kuva) kuvaa siis myös tavanomaisten korkeapotentiaalisten antipsykoottien vaikutusta dyskinesian synnyttämisessä. Nämä aineet, kuten haloperidoli (Haldol), sitovat DA-reseptoreita tyvitumakkeissa (basaaliganglioissa) ja estävät siten pääsyn substantia nigrasta peräisin olevaan DA:han. Nettovaikutus, kuten Parkinsonin taudissa, on ACh:ta sisältävistä neuroneista tuleva kiihdyttävä tulo, jota ei voida estää. Näin ollen hoito koostuu antikolinergisen aineen, kuten benztropiinin (Cogentin), lisäämisestä, joka palauttaa DA:n ja ACh:n välisen tasapainon ja palauttaa normaalin estävän ulosvirtauksen tyvitumakkeista.
Serotoniinia (5-HT:tä) sisältävät raphe-ytimet laajentavat diffuusiakin yhteyksiä DA-rikkaaseen substantia nigraan (Dray, 1981). Neurofysiologiset ja sähköiset stimulaatiotutkimukset osoittivat, että raphe-ytimien vapauttama 5-HT estää striatumin neuroneja, ja tämä vaikutus kumoutuu 5-HT-antagonisteilla (Davies ja Tongroach, 1978). Näin ollen on uskottavaa, että neuronaalisen 5-HT:n takaisinoton estäjien voidaan odottaa tuottavan 5-HT:n saatavuutta lisäämällä samanlaisen vaikutuksen kuin DA:ta estävillä aineilla (kuva). Itse asiassa suurten fluoksetiiniannosten (Prozac) on osoitettu estävän DA-synteesiä etuaivoissa, hippokampuksessa ja osissa basaaliganglioita, erityisesti caudate-putamenissa (Baldessarini ja Marsh, 1990). Näin ollen voidaan olettaa, että SSRI-valmisteiden käytöstä saattaa aiheutua liikehäiriöitä.
Akatesian kehittymisen taustalla oleviin fysiologisiin prosesseihin saattaa liittyä mesolimbisia järjestelmiä innervoivien serotonergisten ja DA-ratojen vuorovaikutus. Vaikka sitä ei ole kuvattu tässä, on ehdotettu, että näiden DA-reittien inhiboiva tulo tuottaa akatsialle ominaisen avoimen ja peitellyn levottomuuden. Myös noradrenergiset mekanismit voivat olla osallisina.
SSRI:n aiheuttamien liikehäiriöiden taustalla olevat mekanismit ovat todennäköisesti monimutkaisempia kuin edellä on esitetty. Muutamat tapausselostukset viittaavat parkinsonismin ja dystonian paranemiseen SSRI-lääkkeiden käytön myötä (Durif ym., 1995; Keppel Hesselink, 1993; Meerwaldt, 1986). On mahdollista, että muut 5-HT:tä sisältävien sisäsynnyttimien ja GABA:n ja ACh:n sisäsynnyttimien väliset yhteydet voivat vaikuttaa liikehäiriöiden kehittymiseen (Fibiger ja Lloyd, 1984; Schreiber ja Pick, 1995). Näitä yhteyksiä ei kuitenkaan ole vielä selvitetty.
Miten SSRI-lääkkeet aiheuttavat EPS:ää ja muita liikehäiriöitä joillakin potilailla, mutta mahdollisesti parantavat parkinsonismia ja dystoniaa toisilla, on edelleen epäselvää. Lisäksi, jos SSRI-indusoitujen liikehäiriöiden taustalla olevat mekanismit olisivat niin yksinkertaisia kuin tässä on esitetty, odotettavissa olisi, että SSRI-indusoidut liikehäiriöt olisivat yleisiä. Tosiasiassa tällaisten liikehäiriöiden määrä on edelleen melko pieni.
Kuka on vaarassa?
On mahdollista, että jotkut potilaat ovat alttiimpia SSRI:n aiheuttamille liikehäiriöille kuin toiset. Suurempaan riskiryhmään kuuluvat a) iäkkäät; b) potilaat, jotka altistuvat suurille SSRI-pitoisuuksille (johtuen suurista annoksista tai lääkkeiden yhteisvaikutuksista johtuvasta muuttuneesta metaboliasta); c) potilaat, joilla on samanaikainen neuroleptialtistus; ja d) potilaat, joilla on heikentynyt nigro-striataalinen toiminta. Iäkkäät potilaat voivat olla alttiita hermosolujen häviämiselle, mikä tekee heidät haavoittuviksi nigro-striataalireittien lisääntyneen 5-HT-tulon vaikutuksille. Lisäksi he voivat heikentyneen maksan toiminnan vuoksi olla alttiita lisääntyneelle altistumiselle annetuille SSRI-lääkkeille. On selvää, että neuroleptialtistus lisää liikehäiriöiden riskiä, ja tällainen altistus voi lisätä niiden potilaiden haavoittuvuutta, jotka saavat samanaikaisesti SSRI-lääkkeitä.
Sukupuolen vaikutuksesta voidaan vain spekuloida. Vaikka SSRI-lääkkeiden käyttöön liittyvää dyskinesiaa sairastavia naispotilaita on raportoitu enemmän kuin miehiä (taulukko), ei voida olettaa, että naiset olisivat alttiimpia. Toisaalta havaitut sukupuolierot voivat vain heijastaa toista suuntausta eli sitä, että masennuksen esiintyvyys on suurempi naisilla ja että useammat naiset kuin miehet hakeutuvat hoitoon masennuksen vuoksi (Weissman ja Klerman, 1977). Itse asiassa voi olla mahdollista, että miehet ovat naisia alttiimpia SSRI-valmisteiden käyttöön liittyvälle dyskinesialle. Uudessa-Seelannissa toteutetussa lääkityksen seurantaohjelmassa SSRI-hoitoa saaneiden potilaiden joukossa oli enemmän naisia (n=3 539) kuin miehiä (n=1 917) (Coulter ja Pillans, 1995). Siitä huolimatta liikehäiriöitä sairastavien miesten osuus (n=8, 0,42 %) oli suurempi kuin liikehäiriöitä sairastavien naisten osuus (n=7, 0,2 %).
Vaikka suurin osa SSRI-lääkkeiden aiheuttamien liikehäiriöiden tapauksista liittyi fluoksetiiniin, alkuperäisen katsaukseni tekohetkellä fluoksetiini oli ylittänyt muiden SSRI-lääkkeiden myynnin, ja se oli ollut saatavana pidempään kuin muut. Näin ollen fluoksetiinia koskevien raporttien määrä on saattanut olla yksinkertaisesti näiden suuntausten artefakti.
Toisaalta SSRI-lääkkeiden vaikutuksissa DA:n takaisinoton estoon on eroja. Esimerkiksi sertraliinilla (Zoloft) on suora lisäävä vaikutus DA:n takaisinoton estoon (Koe et al., 1983); tällainen suora lisääminen lieventäisi estävää serotonergistä panosta dopaminergisiin järjestelmiin. Paroksetiinin ja fluoksetiinin teho DA:n takaisinoton estoon in vitro on pienempi kuin sertraliinin (Richelson, 1994). Paroksetiinilla on myös antikolinergisiä ominaisuuksia in vitro, mikä saattaa osaltaan vähentää EPS:n todennäköisyyttä verrattuna joihinkin muihin SSRI-lääkkeisiin.
Hoitovaihtoehdot, johtopäätökset
Varovaisimmat hoitotoimenpiteet saattaisivat olla SSRI-lääkkeen annoksen pienentäminen tai lopettaminen, siirtyminen vaihtoehtoiseen masennuslääkkeeseen ja/tai sellaisten samanaikaisesti annettavien lääkkeiden vähentäminen, jotka ovat saattaneet johtaa lääkeaineiden välisiin yhteisvaikutuksiin ja liikehäiriöiden tehostumiseen SSRI-lääkkeen antamisen jälkeen. Taulukossa on yhteenveto muista SSRI-lääkkeiden käyttöön liittyvien dyskinesioiden lievittämiseen käytetyistä toimenpiteistä.
Kun otetaan huomioon, että potilaiden altistuminen edellä mainituille SSRI-lääkkeille on tällä hetkellä arviolta yli 85 miljoonaa, SSRI-lääkkeiden käyttöön liittyvät liikehäiriöt ovat harvinaisia. Tietyt potilaat voivat olla alttiimpia dyskinesian ilmaantumiselle SSRI-hoidon jälkeen, esim. iäkkäät tai neurologisia vammoja sairastavat potilaat. Lääkäreiden on ehkä kiinnitettävä erityistä huomiota SSRI-lääkkeillä hoidettuihin potilaisiin, jotka tarvitsevat useita lääkkeitä samanaikaisten sairauksien tai komplisoivien psykiatristen oireiden vuoksi. Koska saattaa esiintyä farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia, jotka tekevät potilaat alttiiksi dyskinesialle, potilaat on tutkittava usein alkavan liikehäiriön merkkien varalta.
Amsterdam JD, Hornig-Rohan M, Maislin G (1994), Efficacy of alprazolam in reducing fluoxetine-induced jitteriness in patients with major depression. J Clin Psychiatry 55(9):394-400.
Baldessarini RJ, Marsh E (1990), Fluoksetiini ja sivuvaikutukset. Arch Gen Psychiatry 47(2):191-192 .
Coulter DM, Pillans PI (1995), Fluoksetiini ja ekstrapyramidaaliset sivuvaikutukset. Am J Psychiatry 152(1):122-125 .
Davies J, Tongroach P (1978), Neurofarmakologiset tutkimukset nigro-striatal- ja raphe-striatal-järjestelmästä rotalla. Eur J Pharmacol 51(2):91-100.
Dray A (1981), Serotoniini basaaliganglioissa: Toiminnot ja vuorovaikutukset muiden hermoratojen kanssa. J Physiol (Paris) 77:393-403.
Durif F, Vidailhet M, Bonnet AM ym (1995), Levodopan aiheuttamat dyskinesiat paranevat fluoksetiinilla. Neurology 45(10):1855-1858.
Fibiger HC, Lloyd KG (1984), Neurobiological substrates of tardive dyskinesia: the GABA hypothesis. Trends Neurosci 7:462-464.
Jimenez-Jimenez FJ, Tejeiro J, Martinez-Junquera G ym. (1994), Parkinsonism exacerbated by paroxetine. Neurology 44(12):2406.
Keppel Hesselink JM (1993), Serotoniini, masennus ja Parkinson. Neurology 43(8):1624-1625 .
Koe BK, Weissman A, Welch WM, Browne RG (1983), Sertraliini, 1S,4S-N-metyyli-4-(3,4-dikloorifenyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naftyyliamiini, uusi serotoniinille selektiivinen otonestäjä. J Pharmacol Exp Ther 226(3):686-700.
Leo RJ (1996), Movement disorders associated with the serotonin selective reuptake inhibitors. J Clin Psychiatry 57(10):449-454 .
Leo RJ, Lichter DG, Hershey LA (1995), Fluoksetiiniin ja simetidiiniin liittyvä parkinsonismi: tapausselostus. J Geriatr Psychiatry Neurol 8(4):231-233.
Maany I, Dhopesh V (1990), Akatemia ja fluoksetiini. J Clin Psychiatry 51(5):210-212 .
Meerwaldt JD (1986), Hypokineettisen jäykän oireyhtymän hoito fluvoksamiinimaleaatilla. Lancet 1(8487):977-978 .
Ozdemir V, Naranjo CA, Herrmann N ym. (1997), Paroksetiini voimistaa perfenatsiinin keskushermostoon kohdistuvia haittavaikutuksia: sytokromi P4502D6:n eston osuus in vivo. Clin Pharmacol Ther 62(3):334-347.
Reccoppa L, Welch WA, Ware MR (1990), Acute dystonia and fluoxetine. J Clin Psychiatry 51(11):487 .
Richelson E (1994), Masennuslääkkeiden farmakologia synapsissa: painopiste uudempiin yhdisteisiin. J Clin Psychiatry 55(suppl A):34-39 .