Abstract

Background: Paksusuolen divertikuloosi on ihmisen paksusuolen yleisin anatominen muutos, mutta sen patofysiologisia mekanismeja ei täysin tunneta. Yhteenveto: Ummetusta on pidetty divertikuloosin esiintymisen avaintekijänä. Useat hienot artikkelit ovat kuitenkin kyseenalaistaneet tämän patogeneettisen hypoteesin ja osoittaneet päinvastoin, että suolen vähäisen liikkeiden määrän ja divertikuloosin esiintymisen välillä on käänteinen yhteys. Viime vuosina useat artikkelit ovat osoittaneet matala-asteisen tulehduksen merkityksen divertikuloosia sairastavien henkilöiden oireiden esiintymisessä sekä sen merkityksen oireiden pysyvyydessä akuutin divertikuliitin jälkeen, vaikka käytettävissä oleva näyttö ei olekaan kovin vahvaa. Vaikka tämän matala-asteisen tulehduksen laukaisijasta keskustellaan tällä hetkellä, joidenkin alustavien todisteiden mukaan paksusuolen dysbioosi on yhteydessä oireiden esiintymiseen näillä potilailla. Keskeiset viestit: Ummetus ei enää näytä olevan johtava syy divertikuloosin ilmaantumiseen, kun taas matala-asteisella tulehduksella voi olla merkitystä oireiden ilmaantumisessa.

© 2018 S. Karger AG, Basel

Esittely

Paksusuolen divertikuloosin ja divertikulaarisen sairauden esiintyvyys lisääntyy maailmanlaajuisesti, ja siitä on tulossa merkittävä taakka kansallisille terveydenhuoltojärjestelmille välittömien ja välillisten kustannusten osalta. Divertikuloosia esiintyy yleisesti kehittyneissä maissa, hieman useammin Yhdysvalloissa kuin Euroopassa, ja se on harvinainen sairaus Afrikassa. On kuitenkin viitteitä siitä, että paksusuolen divertikuloosin esiintyvyys on lisääntymässä kaikkialla maailmassa, mikä johtuu todennäköisesti elintapojen muutoksista. Vaikka etenevä ikä ilmeisesti liittyy divertikuloosiin, tämä yhteys ei sinänsä ole vahva, sillä kyse ei ole iästä vaan pitkittyneestä ajasta, jonka aikana paksusuolen seinämä on alttiina ja tekee paksusuolen alttiimmaksi muille patogeneettisille tekijöille.

Euroopan maissa, joissa on alhaisempi sosioekonominen asema, ilmoitetaan divertikuloosin esiintyvyydestä 5,3 %:lla potilaista, jotka ovat iältään 30-39-vuotiaita, 8,7 %:lla iältään 40-49-vuotiaista, 19,4 %:lla iältään 50-59-vuotiaista potilaista, ja 29-vuotiaiden ikäryhmään asti.6 % yli seitsemän vuosikymmenen ikäisillä henkilöillä, kun taas 70-79-vuotiailla potilailla esiintyvyys oli suurimmillaan 40,2 % ja yli 80-vuotiailla 57,9 % .

Vaikka suurin osa paksusuolen divertikuloosia sairastavista ihmisistä pysyy oireettomina, noin 20 %:lle kehittyy oireita ilman komplikaatioita, jolloin he kokevat niin sanotun symptomaattisen komplisoitumattoman divertikulaariperäisen taudin (symptomatic uncomplicated diverticular disease (SUDD)). 15 %:lla näistä ihmisistä kehittyy viime kädessä divertikuliitti komplikaatioiden kera tai komplikaatioitta . Taudin merkittävästä taakasta huolimatta sen patogeneesi tunnetaan huonosti, ja useilla etiologisilla tekijöillä voi olla merkitystä sen puhkeamisessa.

Terminologia

Divertikuloosi on pelkkä paksusuolen divertikkelien esiintyminen; ne voivat muuttua oireellisiksi tai komplisoitua tai olla muuttumatta. Divertikkelitauti määritellään kliinisesti merkittäväksi ja oireilevaksi divertikuloosiksi; tämä voi johtua aidosta divertikuliitista tai muista vähemmän ymmärretyistä ilmenemismuodoista (esim. viskeraalinen yliherkkyys ilman todennettavissa olevaa tulehdusta). Yleisnimitys ”divertikkelitauti” viittaa siihen, että anatominen vaurio (divertikuloosi) nousee sairauden tasolle. SUDD on divertikkelitaudin alatyyppi, jossa esiintyy pysyviä vatsaoireita, jotka johtuvat divertikuoleista, vaikka makroskooppisesti ilmeistä koliittia tai divertikuliittia ei ole. Tämä määritelmä on yleisesti yhteinen Euroopassa, mutta ei muissa maissa, kuten Yhdysvalloissa.

Divertikuliitti on divertikkelien makroskooppinen tulehdus ja siihen liittyvät akuutit tai krooniset komplikaatiot. Divertikuliitti voi olla komplisoitumaton tai komplisoitunut. Se on komplisoitumaton, kun tietokonetomografiassa (CT) nähdään paksusuolen seinämän paksuuntuminen ja rasvakerrostumia, kun taas se on komplisoitunut, kun CT:ssä havaitaan komplisoivia piirteitä, kuten paise, vatsakalvotulehdus, obstruktio, fisteli tai verenvuoto.

Divertikuloosin esiintymisen patofysiologiset mekanismit

Divertikuloosille on ominaista pussimaisten ulokkeiden (divertikkelien) esiintyminen, jotka muodostuvat, kun paksusuolen limakalvo ja submucosa hernioituvat paksusuolen seinämän lihaskerroksessa olevien vikojen läpi . Divertikkelien ajatellaan kehittyvän limakalvon seinämän ikään liittyvästä rappeutumisesta ja paksusuolen paineen segmentaalisesta noususta, joka johtaa pullistumiseen heikkouskohdissa, tyypillisesti vasa recta -kanavan kohdalla.

Paksusuolen divertikkelien muodostumisen taustalla olevat patologiset mekanismit ovat edelleen epäselviä. Ne ovat todennäköisesti seurausta iän, ruokavalion, paksusuolen mikrobiston, geneettisten tekijöiden, paksusuolen motiliteetin ja paksusuolen rakenteen muutosten monimutkaisesta vuorovaikutuksesta. Tässä artikkelissa keskityimme tarkastelemaan tulehduksen ja paksusuolen motiliteetin roolia osana divertikuloosin fysiopatologiaa.

Tulehdus

Kuten todettiin, divertikuloosi on pelkästään paksusuolen divertikkelien esiintyminen ilman oireita tai makroskooppisia/mikroskooppisia tulehdusmerkkejä. Näin ollen tulehduksen merkkejä ei pitäisi havaita sekä endoskooppisessa että histologisessa arvioinnissa. Kahdessa tämän vuosikymmenen alussa julkaistussa eurooppalaisessa julkaisussa todettiin, että paksusuolen divertikuloosia sairastavilla henkilöillä ei havaittu histologisia tulehduksen merkkejä. Nämä tiedot on äskettäin vahvistettu Yhdysvalloissa tehdyssä tutkimuksessa. Peery ym. analysoivat tietoja paksusuolen limakalvon biopsianäytteistä ihmisiltä, joilla oli divertikuloosi. Arvioidessaan interleukiini (IL) 6:n (IL6), IL10:n, tuumorinekroositekijän (TNF) ja immuunisolujen lukumäärää (CD4+, CD8+, CD27+ ja mastosolujen tryptaasi) he havaitsivat, että divertikuloosin ja TNF:n välillä ei ollut yhteyttä (odds ratio , 0.85; 95 %:n luottamusväli , 0,63-1,16) eikä yhteyttä CD4+-solujen (OR, 1,18; 95 %:n CI, 0,87-1,60), CD8+-solujen (OR, 0,97; 95 %:n CI, 0,71-1,32) tai CD 57+-solujen (OR, 0,80; 95 %:n CI, 0,59-1,09) kanssa. Verrattuna kontrolleihin, joilla ei ollut divertikuloosia, divertikuloosia sairastavien biopsianäytteissä ilmeni harvemmin tulehdussytokiini IL6:ta (OR, 0,59; 95 % CI, 0,36-0,96). Divertikuloosin ja ärtyvän suolen oireyhtymän (IBS) välillä ei myöskään ollut yhteyttä (OR, 0,53; 95 % CI, 0,26-1,05) . Divertikuloosi ei siis osoita tulehdusta.

Erottelua voidaan havaita, kun analysoidaan potilaita, joilla on SUDD. Valitettavasti tästä tautimuodosta ei ole vieläkään päästy yksimielisyyteen; tämä siksi, että SUDD:lle on ominaista epäspesifiset vatsakipukohtaukset ilman makroskooppista näyttöä tulehdusprosessista, jossa esiintyy vatsakipua, turvotusta ja muutoksia suolistotottumuksissa, jotka voivat muistuttaa IBS:ää. Tämän vuoksi useat kirjoittajat puhuvat edelleen ”IBS:stä, johon liittyy divertikuloosi”. Esimerkiksi Jung ym. havaitsivat, että IBS esiintyy 4,7-kertaisella todennäköisyydellä akuutin divertikuliittijakson jälkeen potilailla kuin kontrolliryhmillä, ja hiljattain Järbrink-Sehgal ym. havaitsivat, että divertikuliitti oli yhteydessä ripulipainotteiseen IBS:ään (OR, 9.55; 95 % CI, 1,08-84,08; p = 0,04).

On todennäköistä, että nämä potilaat kärsivät SUDD:stä kuin ”IBS:stä, jossa on divertikuloosi”, vaikka kuvaamme oireiden esiintymistä/jatkuvuutta akuutin divertikuliittijakson jälkeen. Tämä johtuu siitä, että IBS ja SUDD eivät ole sama kliininen kokonaisuus, kuten tällä hetkellä saatavilla olevat kliiniset tiedot osoittavat. IBS:llä ja SUDD:llä ei ole samaa epidemiologiaa vaan vain osa kliinisistä piirteistä, eivätkä SUDD-potilaat yleensä täytä IBS-kriteerejä . Lisäksi vatsakivun ominaisuudet (yli 24 tuntia kestävä vasen alavatsakipu on tyypillistä SUDD:lle, diffuusi ja lyhytkestoinen vatsakipu on tyypillistä IBS:lle) ovat todennäköisesti tehokkain kliininen väline SUDD-potilaiden ja IBS-potilaiden erottamisessa toisistaan . Oireiden jatkuminen akuutin divertikuliitin jälkeen on yhdistetty useisiin tekijöihin, jotka vaihtelevat serotoniinikuljettajan ilmentymisen merkittävästä heikkenemisestä matala-asteisen tulehduksen jatkumiseen . Nämä havainnot on äskettäin vahvistanut Lahat ja muut, jotka havaitsivat, että TNFα:n, IL6:n ja IL1β:n pitoisuudet olivat merkittävästi korkeammat potilailla, joilla oireet jatkuivat vakavan komplisoitumattoman akuutin divertikuliitin jälkeen.

Monet muut todisteet vahvistavat hypoteesia, jonka mukaan matala-asteisella tulehduksella voi olla merkittävä rooli oireiden esiintymisen ja komplikaatioiden määrittämisessä näillä potilailla: ulosteen kalprotektiini on suurentunut SUDD:llä verrattuna divertikuloosia sairastaviin henkilöihin tai terveisiin kontrolleihin ; SUDD:llä on merkittävä mikroskooppinen inflammatorinen infiltraatti . Tämä mikroskooppinen inflammataatio, joka vaihtelee lisääntyneestä kroonisesta lymfosyyttisestä infiltraatista aktiiviseen neutrofiiliseen infiltraattiin, näyttää olevan yhteydessä taudin vaikeusasteeseen ; SUDD:ssä esiintyy lisääntynyttä pro-inflammatoristen sytokiinien, kuten TNFα:n, ilmentymistä, joka vähenee hoitovasteen vasteen myötä .

Indusoituvan typpioksidisyntaasin (iNOS) ilmentyminen lisääntyi merkitsevästi SUDD-potilailla ja akuuttia divertikuliittia seuranneilla SUDD-potilailla (SUDD+AD) verrattuna kontrolleihin (+2,04- ja +2,86-kertainen lisäys verrattuna kontrolleihin; p < 0,05). Lopuksi basaalinen NO-ekspressio lisääntyi merkittävästi SUDD+AD:llä verrattuna kontrolleihin .

Tämänhetkisten tietojen perusteella ja vahvempaa näyttöä odotellessa ehdotamme, että SUDD:tä voitaisiin pitää erillisenä kliinisenä yksikkönä, joka eroaa IBS:stä, vaikka joissakin tutkimuksissa SUDD-potilaat määritellään edelleen ihmisiksi, joilla on ”oireinen divertikuliitti”.

Miksi tulehdus syntyy, siitä keskustellaan edelleen. On esitetty hypoteesi, että dysbioosi voi olla oireiden laukaiseva tekijä ihmisillä, joilla on divertikuloosi . Tuoreessa retrospektiivisessä tutkimuksessa todettiin, että kroonisesti uusiutuvassa divertikuliitissa on erityinen mikrobiologinen ekosysteemi, joka eroaa tulehtumattoman paksusuolen kudoksen ekosysteemistä . Lisäksi kahdessa hiljattain tehdyssä pilottitutkimuksessa havaittiin, että SUDD-potilailla on dysbioosi verrattuna potilaisiin, joilla on pelkkä divertikuloosi, ja tämä dysbioosi näyttää vaikuttavan myös isännän metaboliaan . Näistä alustavista tutkimuksista ei voida saada lisätietoa, koska mukana oli vain pieni määrä potilaita, ja lisätutkimuksia tarvitaan tarkkojen mekanismien selvittämiseksi, jotka johtavat dysbioosista tulehdukseen.

Suolitulehduksella voi olla merkitystä SUDD:n synnyssä, mutta myös suolen ulkopuoliset tulehdusta edistävät olosuhteet voivat selittää divertikkelitautikomplikaatioiden esiintymistä. Esimerkiksi lihavuus on akuutin divertikuliitin ja sen komplikaatioiden riskitekijä , ja nykyään tiedämme, että tämä riski liittyy rasvakudoksen vapauttamien adipokiinien ja kemokiinien pro-inflammatoriseen vaikutukseen.

Paksusuolen jatkuva matala-asteinen tulehdus voi selittää kliinisten oireiden jatkumisen akuutin divertikuliitin jälkeen, vaikka se olisi hoidettu kirurgisesti. Itse asiassa tiedämme, että jopa 20 prosenttia potilaista valittaa jatkuvaa vatsakipua divertikuliitin kirurgisen hoidon jälkeen , ja näiden potilaiden elämänlaatu on merkittävästi huonompi . On oletettu, että pysyvät oireet liittyvät lisääntyneisiin pro-inflammatorisiin sytokiineihin, joilla on pysyvää kroonista inflammatiota limakalvon biopsianäytteissä, kuten Lahat ym. hiljattain vahvistivat .

Taulukkoon 1 on koottu yhteenveto tärkeimpien tutkimusten tiedoista, joissa on arvioitu tulehduksen roolia divertikkelitautien esiintymisessä.

Sisäinen ummetus

Viisikymmentä vuotta sitten Painter ja Burkitt esittivät hypoteesin, jonka mukaan ”vähärasvainen ruokavalio”, eli ruokavalio, joka sisälsi runsaasti prosessoituja sokereita ja vähän kuitua, oli vastuussa paksusuolen divertikulien synnystä, mikä johtui lisääntyneestä ummetuksen esiintymisestä. Tämä hypoteesi perustui pääasiassa havainnointitietoihin, mutta häiriöiden havaitseminen suolen seinämän vasoaktiivisen suolistopolypeptidin normaalissa hermosisällössä sekä idiopaattisessa ummetuksessa että divertikkelitaudissa näytti tukevan tätä hypoteesia . Kolme viimeaikaista tutkimusta kuitenkin kyseenalaisti ummetuksen ja divertikuloosin yhteyden. Ensimmäisessä tutkimuksessa, joka tehtiin Yhdysvalloissa, Peery ym. tutkivat 2 014 henkilöä, joille tehtiin seulontakoloskopia paksusuolen syövän varalta, ja arvioivat sen jälkeen kyselylomakkeella heidän ravinnonsaantia ja suolen toimintaa. Yhteensä 878 potilaalla (41 %) todettiin kolonoskopiaraportissa divertikuloosi. Vastoin pitkään vallinnutta käsitystä kirjoittajat havaitsivat, että kuitujen lisääntynyt kulutus lisäsi divertikuloosin riskiä annosriippuvaisesti. Kun muut muuttujat, kuten ikä, rotu ja painoindeksi, oli huomioitu, että kuitujen kokonaissaannin suurimpaan kvartiiliin kuuluvilla henkilöillä divertikuloosin esiintyvyyssuhde oli suurempi (1,30; 95 %:n CI, 1,13-1,50) kuin pienimpään kvartiiliin kuuluvilla. Lisäksi tiheä suolen toiminta oli positiivisesti yhteydessä divertikuloosiin . Toisessa Japanissa tehdyssä tutkimuksessa Yamada ym. tutkivat 1066 henkilöä, joille tehtiin kolonoskopia, jossa analysoitiin suolitottumuksia ja ulostemuotoa. Iän ja sukupuolen huomioon ottamisen jälkeen ummetuksen esiintyminen oli yhteydessä merkittävästi pienempään divertikkelin todennäköisyyteen (OR, 0,70; 95 % CI, 0,52-0,93). Kun arvioitiin divertikkelien sijainnin mukaan, ummetus oli yhteydessä merkittävästi pienempään vasemmanpuoleisten (OR 0,39; 95 % CI 0,16-0,93) mutta ei oikeanpuoleisten (OR 1,10; 95 % CI 0,48-2,53) divertikkelien todennäköisyyteen. Lisäksi ulosteen muoto ei liittynyt divertikkelien esiintymiseen tai puuttumiseen. Viimeisessä tutkimuksessa, jonka Braunschmid ym. tekivät Itävallassa, tutkittiin 976 potilasta, jotka osallistuivat valtakunnalliseen paksusuolen syövän seulontaohjelmaan neljässä lääketieteellisessä keskuksessa vuosina 2008-2009 ja joista 290:llä (30 %) todettiin paksusuolen divertikkelit. Agachanin ym. ummetuksen pisteytysjärjestelmää käyttäen kirjoittajat havaitsivat, että potilaiden, joilla oli divertikkelitauti, ummetuspisteiden mediaani oli 3 (vaihteluväli 0-18), mikä oli verrattavissa potilaisiin, joilla ei ollut divertikkeleitä (mediaani 3, vaihteluväli 0-20) (p = 0,1073) .

Vaikka potilasvalinta voi olla kyseenalainen (usein on epäselvää, osallistuivatko näihin tutkimuksiin henkilöt, joilla oli divertikuloosi, vai kärsivätkö he oireisesta divertikkelitaudista), nämä tutkimukset kyseenalaistavat käsityksen, jonka mukaan vähäkuituinen ruokavalio ja ummetus edistävät divertikuloosin kehittymistä, ja avaavat oven uusille patofysiologisille käsitteille. Myös iän myötä tapahtuva hermoston rappeutuminen voi vaikuttaa divertikuloosin syntyyn, sillä useat tutkimukset viittaavat hermosolujen vähenemiseen plexus myenteriksessä ja myenteristen gliasolujen ja Cajalin interstitiaalisten solujen vähenemiseen näillä ihmisillä. Myös denervaation yliherkkyyttä on raportoitu, ja nämä suolistohermojen poikkeavuudet saattavat johtaa koordinoimattomiin supistuksiin ja korkeaan paineeseen, mikä johtaa divertikuloosin syntyyn. Tähän liittyvä lihashypertrofia ja muuttuneet suolistohermot voivat johtua myös paksusuolen arkkitehtuurin uudelleenmuotoilusta akuutin tulehduksen jälkeen, sillä lukuisissa eläinkokeissa on havaittu, että nämä löydökset liittyvät lihashypertrofiaan, epänormaaliin motiliteettiin, viskeraaliseen yliherkkyyteen ja muuttuneeseen neurokemialliseen koodaukseen . Tällaiset muutokset voivat selittää toistuvan vatsakivun ja häiriintyneiden suolistotottumusten yleisen kehittymisen akuutin divertikuliitin jälkeen ja viskeraalisen yliherkkyyden löytymisen potilailla, joilla on oireinen divertikkelitauti .

Taulukossa 2 esitetään yhteenveto tärkeimpien tutkimusten tiedoista, joissa arvioidaan ummetuksen merkitystä divertikuliitissa ja divertikkelitautien esiintymisessä.

Yhteenveto ja johtopäätökset

Divertikuloosi on tavallinen sairaus, joka toisinaan muuttuu oireelliseksi ja voi johtaa vakaviin komplikaatioihin. Sen esiintyvyys on suurempi länsimaissa, mutta se lisääntyy myös kehitysmaissa. Divertikuloosin taustalla oleva patofysiologinen hypoteesi on muuttunut viime vuosina. Ummetusta ei enää pidetä divertikuloosin tärkeimpänä aiheuttajana, mutta on otettava huomioon, että divertikuloosin esiintyminen on todennäköisesti monitekijäistä, aina paksusuolen seinämän rakenteellisista muutoksista mikrobiologiseen dysbioosiin. Useimmat sen syntyyn johtavat mekanismit ovat kuitenkin vielä selvittämättä, ja oireiden esiintyminen tai pysyvyys on edelleen aktiivinen keskustelunaihe. On esitetty joitakin hypoteeseja, jotka vaihtelevat bakteerien liikakasvusta matala-asteiseen tulehdukseen. Lisätutkimuksia tarvitaan kuitenkin tämän yleisen kokonaisuuden selvittämiseksi.

Paljastuspöytäkirja

Tekijät ilmoittavat, ettei heillä ole eturistiriitoja.

Tekijän yhteystiedot

Artikkelin / julkaisun tiedot