TH:n erottaminen MGD:stä on tärkeää kolmesta syystä. Ensinnäkin molemminpuolista gonadektomiaa suositellaan mahdollisimman pian kaikille henkilöille, joilla on Y-kromosomia sisältävä MGD. Leikkauksen lykkäämisestä ei ole hyötyä, koska noin kolmasosalle MGD-potilaista kehittyy gonadoblastooma 1.-4. elinvuosikymmenen aikana (3) ja koska 30 prosenttia gonadoblastoomista kasvaa pahanlaatuisempien sukusolukasvainten, kuten germinooman, endodermiaalisen sivuontelon kasvaimen, epäkypsän teratooman, embryonkarsinooman tai koorio- eli korio- eli korioosikarsinooman yli (2, 3). TH:ssa voi kuitenkin olla aiheellista poistaa vain vastakkaisen sukupuolen sukurauhanen ja ottaa biopsia jäljellä olevasta sukurauhaskudoksesta histologista arviointia varten. Toiseksi sukupuolen määrittäminen on ratkaisevan tärkeää TH-potilaiden hoidon kannalta, koska näillä potilailla ei yleensä ole muita kehityksellisiä epämuodostumia, ja näin ollen normaalit seksuaali- ja lisääntymistoiminnot voidaan saavuttaa asianmukaisella hoidolla ja sukupuolen määrittelyllä nuorella iällä (4). Ovotestiksen kivesten osan poistamisen jälkeen noin 38 prosentilla TH-potilaista, joilla on 46,XX-karyotyyppi, kuukautiset alkavat 14 vuoden ikään mennessä (5); ovulaatiota (6) ja onnistunutta hedelmöittymistä on myös kuvattu (8, 9, 10, 11). Sitä vastoin on tärkeää, että MGD-potilaille tehdään molemminpuolinen gonadektomia ennen kuin potilas saavuttaa murrosiän, ei ainoastaan pahanlaatuisten kasvainten kehittymisen estämiseksi vaan myös virilisaation välttämiseksi, jos potilas aiotaan kasvattaa naiseksi. Tutkimuksemme kolmella MGD-potilaalla kontralateraaliset erilaistuneet sukurauhaset on kuitenkin säilytetty tiiviissä kliinisessä seurannassa potilaiden murrosikään asti, jotta heidät voidaan kasvattaa miehiksi. Kolmanneksi tietyt lääketieteelliset ongelmat, kuten puutteelliset immunoglobuliinitasot, sisäkorvan rakenteiden poikkeava luinen kehitys sekä sydän- ja verisuoni- ja munuaispoikkeavuudet, ovat yleisempiä MGD-potilailla kuin TH-potilailla; siksi MGD-potilaiden tulisi saada enemmän lääketieteellistä huomiota (1, 3).
Erotteludiagnoosin tekemisessä kromosomikonstituutioista ei ole apua. TH-tapauksissa on kuvattu erilaisia kromosomipoikkeavuuksia, kuten 46,XX; 46,XY; 46,XX/46,XY; 45X/46,XY; ja muita (5, 6, 7, 8, 9, 10, 11). MGD-tapauksissa on myös heterogeenisia kromosomimuutoksia, mutta niille on yleensä ominaista 45,X/46,XY-, 45,X/47,XYY- tai 46,XY-karyotyyppi (12). TH:n ja MGD:n patogeneesi on edelleen epäselvä, mutta viimeaikaiset tutkimukset osoittavat, että sukupuolen määräytyminen ei johdu yksinkertaisesta hierarkkisesta geenikaskadista vaan monimutkaisesta geeniekspression ja proteiini-proteiini-vuorovaikutuksen verkostosta, johon osallistuvat SRY, SOX9, WT1 ja SF1 (13, 14). Tapauksissa, joissa esiintyy 46,XX-todellista hermafroditismia, on ehdotettu, että Y-kantavan solulinjan mosaiikismi matalalla tasolla (15) tai isän meioosin aikana muodostuneen Y-kantavan X-kromosomin osittainen inaktivoituminen (16, 17) selittäisi epänormaalin seksuaalisen kehityksen mekanismia. MGD-tapauksissa SRY-geenien mutaatioita ei yleensä esiintynyt (18); sytogeneettistä mosaiikillisuutta, SRY:n jälkeisten geenien mutaatioita ja parittomia tai epätäydellisesti parittuneita X-kromosomeja on kuitenkin ehdotettu mekanismiksi, joka aiheuttaisi follikulaarisen vaipan virheellisen muodostumisen ja munasolujen rappeutumisen (19).
Normaalin munasarjakuoren stroomaan on syntyessään upotettu noin 400 000 primordiaalista follikkelia, joista kukin sisältää primaarisen munasolun, ja oogoniat tai primordiaaliset sukusolut puuttuvat yleensä (20, 21). Näin ollen lukuisten primordiaalisten follikkelien, jotka sisältävät primaarisia munasoluja kypsyvien follikkelien kanssa tai ilman niitä, esiintyminen katsotaan hyvin kehittyneeksi munasarjakudokseksi, kun tehdään TH:n lopullinen diagnoosi syntymän jälkeen, ja harvojen primordiaalisten follikkelien löytyminen ei riitä kutsumaan sitä munasarjakudokseksi. Kypsempiä follikkelirakenteita, kuten primaari- tai antraalifollikkelia, voidaan tunnistaa, mutta ne eivät ole ehdottoman välttämättömiä TH-diagnoosin tekemiseksi. Primitiivisiä sukupuolitiehyiden kaltaisia rakenteita, joissa on syntymän jälkeen paljon primordiaalisia sukusoluja, ei pidä sekoittaa hyvin kehittyneeseen munasarjakudokseen, vaikka ne olisivatkin upotettu munasarjatyyppiseen stroomaan.
On huomionarvoista, että tutkimuksessamme viidessä kuudesta MGD:tä sairastavasta tapauksesta todettiin joko gonadoblastooman kaltaisia tai sukupuolitiehyiden stroomakasvaimen kaltaisia alueita. Ensin mainituissa lukuisat sukusolukomponentit sekoittuivat läheisesti sukupuolisäikeen kaltaisiin elementteihin, kun taas jälkimmäisissä suurin osa sukusolukomponenteista oli eliminoitu. Hajallaan olevat lymfaattiset aggregaatit, joissa oli harvinainen sukusolukomponentti munasarjatyyppisen strooman sisällä eräässä tapauksessa (tapaus 9), herättivät ajatuksen mahdollisuudesta, että raitagonadin muodostavaan degeneratiiviseen prosessiin liittyy immuunimekanismi. Alkuvaiheen sukusolujen määrä vaihtelee sen mukaan, minkä ikäinen potilas on histologisen diagnoosin tekohetkellä, ja murrosiässä niitä ei käytännössä ole havaittavissa (2). Siksi ajattelimme, että sukusolut vaelsivat genitaaliharjanteeseen ja että sen jälkeen primordiaalisten sukusolujen ja sukupuolitiehyiden stroomasolujen kiihtynyt atresia tapahtui muodostaen streak-gonadin prenataalisen tai varhaisen postnataalisen kauden aikana.
Gonadoblastooma nimettiin sellaiseksi, koska se näytti toistavan sukurauhasen kehitystä täydellisemmin kuin mikään muu kasvaintyyppi (22). Tapauksissamme gonadoblastooman tai granuloosasolukasvaimen kaltaisten alueiden koko oli kuitenkin liian pieni, jotta ne voitaisiin diagnosoida sellaisiksi, eikä niissä esiintynyt mitoottista aktiivisuutta. Lisäksi näissä rakenteissa näkyi munasarjatyyppisen strooman sukusolujen ja sukupuolitiehyen stroomasolujen peräkkäisiä degeneraatiomuutoksia (kuva 3A-D).
Kiveksen kudoksen läsnäolo ei estä täysin munasarjojen toimintaa, joten ovotestiksen munasarjakompartimentin histologinen ulkonäkö on tavallisesti normaali, ja siinä voi näkyä viitteitä munasolujen ovulaatiosta puberteetti-iässä noin 50 prosentissa tapauksista (6). Toisaalta munasarjojen steroidien negatiivinen takaisinkytkentä estää kivestiehormonin eritystä gonadotropiinin eston kautta (4). Tutkimuksessamme TH-potilaiden kivesten osastot olivat normaalien esipuberteettisten (epäkypsien) kivesten osastot ja ne eivät eronneet MGD-potilaiden osastoista (kuva 1A). Potilaiden ikääntyessä TH-potilaiden kivesten osastoissa esiintyy kuitenkin useammin poikkeavuuksia, kuten tubulaarista atrofiaa, heikkoa sukusolujen kehitystä, Leydigin solujen hyperplasiaa ja skleroosia, koska aivolisäkkeen gonadotropiinit voidaan tukahduttaa munasarjojen osastosta erittyvien munasarjojen steroidien negatiivisella takaisinkytkentävaikutuksella (4, 6) ja koska nämä ovat ihmisen kivesten spermatogeneesin tärkeimpiä säätelijöitä. Kliinisesti toimivan kiveskudoksen olemassaolo voidaan määrittää aikuisella hCG-stimulaatiokokeella. Testosteronipitoisuuden nousu osoittaa toimivia Leydigin soluja. Pienillä lapsilla testi ei kuitenkaan välttämättä kuvasta normaalin kiveskudoksen toimintaa, koska interstitiumissa olevat Leydigin solut ovat heikosti kehittyneitä molemmissa tiloissa. Tutkimuksessamme hCG-stimulaatiotestit tehtiin kuudelle potilaalle kymmenestä (kolmelle TH- ja kolmelle MGD-potilaalle), mutta vain yhdellä TH-potilaalla todettiin kohonnut testosteronitaso, mikä viittaa toimivien Leydigin solujen läsnäoloon.
Sisäisten tai ulkoisten sukupuolielinten luonne ei muodosta perustetta TH:n ja MGD:n erotusdiagnoosille. Normaaleissa urosalkioissa pre-Sertolin solujen erittämä anti-Müllerian hormoni (AMH) aiheuttaa Müllerian kanavien nopean taantumisen 8. ja 10. viikon välillä (20, 21). Tapauksissamme sekä TH- että MGD-tapauksissa havaittiin yhtä lukuun ottamatta kaikissa tapauksissa jäänteitä Müllerin kanavan rakenteesta, rudimentaarisesta kohdusta ja munanjohtimista. Henkilöillä, joilla on TH tai MGD, on todennäköistä, että AMH on puutteellinen tai että paramesonephriset kanavat eivät reagoi normaaliin AMH:hon.
Johtopäätöksenä voidaan todeta, että TH:n ja MGD:n erottaminen toisistaan riippuu suurelta osin sukurauhasten histologisesta ulkonäöstä. Kliiniset piirteet, kuten sytogeneettiset tulokset, hormoniprofiilit ja sisäiset kanavajärjestelmät, eivät näytä olevan hyödyllisiä erotusdiagnoosissa. Siksi kaikkien resekoitujen tai biopsioitujen sukurauhaskudosten perusteellinen tutkiminen ja tiukkojen histologisten kriteerien soveltaminen munasarjakudoksen määrittelyyn, lukuisten primordiaalisten tai kypsyvien follikkelien, jotka sisältävät primaarisia munasoluja, esiintyminen TH:n lopullista diagnoosia tehtäessä synnytyksen jälkeen ovat tärkeitä näiden kahden tilan erottamisessa toisistaan.