Patofysiologia

Mycobacteriumtuberculosis -bakteerin hengittäminen johtaa yhteen neljästä mahdollisesta lopputuloksesta:

• Organismin välitön häviäminen
• Latenttinen infektio
• Aktiivisen taudin puhkeaminen(primaaritauti)
• Aktiivinen tauti useita vuosia myöhemmin(reaktivaatiotauti).

Henkilöillä, joilla on latentti infektio ja joilla ei ole taustalla lääketieteellisiä ongelmia, reaktivaatiotautia esiintyy 5-10 prosentissa tapauksista . Reaktivoitumisriski on huomattavasti suurempi HIV-potilailla . Nämä seuraukset määräytyvät sekä organismista että isännästä johtuvien tekijöiden yhteisvaikutuksen perusteella.

Primääritauti

Jos noin 10 prosenttia tartunnan saaneista henkilöistä sairastuu aktiiviseen tautiin, noin puolet niistä sairastuu ensimmäisten kahden tai kolmen vuoden aikana, ja heitä kutsutaan nopeasti eteneväksi taudiksi tai primaaritaudiksi.

Tuberkulobasillit aiheuttavat infektion keuhkoihin sen jälkeen, kun ne ovat kulkeutuneet pisaroissa, jotka ovat riittävän pieniä (5-10 mikronia) päästäkseen alveolitiloihin. Jos isännän puolustusjärjestelmä ei pysty poistamaan infektiota, bakteerit lisääntyvät alveolimakrofagien sisällä ja lopulta tappavat solut.Infektoituneet makrofagit tuottavat sytokiineja ja kemokiineja, jotka houkuttelevat muita fagosytoivia soluja, mukaan lukien monosyytit, muut alveolimakrofagit ja neutrofiilit, jotka lopulta muodostavat nodulaarisen granulomatoottisen rakenteen, jota kutsutaan tuberkuloosiksi. Jos bakteerien lisääntymistä ei saada hallintaan, tuberkuloosi laajenee ja bakteerit kulkeutuvat paikallisiin imusolmukkeisiin. Tämä johtaa lymfadenopatiaan, joka on tyypillinen primaarituberkuloosin (tuberkuloosi) kliininen oire. Vauriota, joka syntyy tuberkuloosin laajentuessa keuhkoparenkyymiin ja imusolmukkeiden osallistuessa, kutsutaan Ghon-kompleksiksi.Alkuperäiseen infektioon voi liittyä bakteremia.

Bakteerit jatkavat lisääntymistään, kunnes tehokas soluvälitteinen immuunivaste (CMI) kehittyy, yleensä kahdesta kuuteen viikkoon infektion jälkeen.Jos isäntä ei kykene muodostamaan tehokasta CMI-vastetta ja kudoksen korjautumista, se johtaa keuhkojen asteittaiseen tuhoutumiseen. Kasvainnekroositekijä (TNF)-alfa, reaktiiviset hapen ja typen välituotteet sekä sytotoksisten solujen sisältö (gransyymit, perforiini) voivat kaikki myötävaikuttaa koteloituvan nekroosin kehittymiseen, joka on ominaista tuberkuloottiselle leesiolle.

Bakteerien hallitsematon kasvu voi johtaa bakteerien hematogeeniseen leviämiseen, jolloin syntyy disseminoitunut tuberkuloosi. Levinnyttä tautia, jossa on hirsinsiemeniä muistuttavia vaurioita, kutsutaan miliääriseksi tuberkuloosiksi. Bakteerit voivat levitä myös koteloituvien vaurioiden eroosion kautta keuhkojen hengitysteihin, jolloin isäntä tarttuu muihin. Hoidon puuttuessa 80prosenttia tapauksista kuolee. Loput potilaista sairastuvat kroonisesti tai paranevat. Krooniselle taudille on ominaista toistuvat paranemisjaksot, jotka johtuvat fibroottisista muutoksista vaurioiden ympärillä ja kudoksen hajoamisesta. Bakteerien täydellinen spontaani häviäminen on harvinaista.

Reaktivoitumistauti

Reaktivoituva tuberkuloosi johtuu aiemmin lepotilassa olleen bakteerin lisääntymisestä, joka on kylvetty primaari-infektion aikaan. Niistä henkilöistä, joilla on latentti infektio ja joilla ei ole taustalla lääketieteellisiä ongelmia, reaktivaatiotautia esiintyy 5-10 prosentilla. Reaktivoituvaan tuberkuloosiin liittyy immunosuppressio, vaikka ei olekaan selvää, mitkä erityiset isäntätekijät pitävät infektion latentissa tilassa ja mikä laukaisee latentin infektion puhkeamisen. Ks. edellinen artikkeli reaktivaatiotuberkuloosiin liittyvistä immunosuppressiivisista olosuhteista. Reaktivoituvassa tuberkuloosissa tautiprosessi on yleensä paikallinen (toisin kuin primaarisessa taudissa): alueellinen imusolmukkeiden osallistuminen on vähäistä ja leesiintyminen vähäistä. Vaurio esiintyy tyypillisesti keuhkojen kärjissä, ja levinnyt tauti on harvinainen, ellei isäntä ole vakavasti immunosuppressoitunut. Yleisesti uskotaan, että menestyksekkäästi estetty latentti tuberkuloosi antaa suojan myöhempää tuberkuloosialtistusta vastaan

Kuva1. Tuberkuloosin patofysiologia

Tuotettu luvalla lähteestä ”Immune responses to tuberculosis in developing countries: implications for new vaccines” (Immune responses to tuberculosis in developing countries: implications for new vaccines), jonka on laatinut Graham A. W. W. Rook, Keertan Dheda, AlimuddinZumla julkaisussa Nature Reviews Immunology, Nature Publishing Group 1.8.2005

Mikrobiologia

M.tuberculosis (MTB) kuuluu Mycobacterium-sukuun, johon kuuluu yli 80 muuta lajia. Tuberkuloosi (TB) määritellään taudiksi, jonka aiheuttavat M. tuberculosis -kompleksin jäsenet, joihin kuuluvat tuberkuloosibasilli (M.tuberculosis), M. bovis, M. africanum, M. microti, M. canetti, M. capraeja M. pinnipedi .

Cellenvelope: Mykobakteerien solukuori koostuu kolmesta kovalenttisesti toisiinsa sitoutuneesta makromolekyylistä (peptidoglykaanista, arabinogalaktaanista ja mykolihapoista) ja lipopolysakkaridista, lipoarabinomannaanista (LAM), jonka uskotaan ankkuroituvan plasmakalvoon.

Pitoisuusominaisuudet: Soluseinän komponentit antavat mykobakteereille niiden tyypilliset värjäytymisominaisuudet. Organismi värjäytyy positiivisesti Gramin värjäyksellä. Mykolihapporakenne antaa sille kyvyn vastustaa happoalkoholin aiheuttamaa värjäytymistä tiettyjen aniliiniväriaineiden värjäyksen jälkeen, minkä vuoksi siitä käytetään nimitystä AFB-basilli (acid fast bacillus). Mikroskopointi AFB:n havaitsemiseksi (käyttämällä Ziehl-Neelsen- tai Kinyoun-värjäystä) on yleisimmin käytetty menettely TB:n diagnosoimiseksi; näytteessä on oltava vähintään 10 pesäkkeitä muodostavaa yksikköä (CFU)/mL, jotta se tuottaa positiivisen preparaatin. Fluorokromiväriaineella (kuten auramiini O) värjättyjen näytteiden mikroskopointi on helpompi, tehokkaampi ja herkempi vaihtoehto. Mykobakteerien mikroskooppinen toteaminen ei kuitenkaan erota M. tuberculosis -bakteeria muista kuin tuberkuloottisista mykobakteereista.

Kasvun ominaisuudet: MTB ovat aerobeja. Niiden lisääntymistä edistää 5-10 %:n hiilidioksidipitoisuus ilmakehässä. Niitä kasvatetaan runsaasti lipidejä sisältävillä elatusaineilla, kuten Lowenstein-Jensenin (LJ) elatusaineella. TB:n muodostumisaika on noin 12-18 tuntia, joten viljelmiä on inkuboitava kolmesta kuuteen viikkoa 370 °C:ssa, kunnes lisääntyminen on mikroskooppisesti näkyvissä. On kehitetty liemipohjaisia viljelyjärjestelmiä, jotka parantavat havaitsemisen nopeutta ja herkkyyttä. BACTEC-järjestelmällä voidaan havaita M. tuberculos noin kahdeksassa päivässä (verrattuna noin 14 päivään negatiivisissa näytteissä).

Lääkeherkkyystestaus: Lääkeherkkyyden testaaminen on yhä tärkeämpää yhä resistentimpien M.tuberculosis -isolaattien ilmaantuessa. Perinteisten M.tuberculosis-lääkeherkkyyden testausmenetelmien lisäksi on kehitetty menetelmiä, jotka perustuvat automaattisiin järjestelmiin ja PCR-pohjaisiin testeihin. Mikroskooppisen havainnoinnin lääkeherkkyystesti (MODS) on toinen nesteviljelyssä tehtävä lääkeherkkyystesti, joka perustuu M. tuberculosis -bakteerin kasvun havainnointiin nestemäisessä liemialustassa, joka sisältää testilääkettä. Arvioinnissa, jossa käytettiin 3 760 sputa-näytettä käyttäen MODS-menetelmää, automaattista MB/BacT-järjestelmää ja Löwenstein-Jensen-viljelyä, herkkyys oli 98, 89 ja 84 prosenttia, ja testitulosten saamiseen kulunut aika oli 7, 22 ja 68 päivää. Xpert MTB/RIF on integroitu järjestelmä, jossa yhdistyvät näytteenvalmistus modulaarisessa kasettijärjestelmässä ja reaaliaikainen PCR. Vuonna 2010 WHO suositteli tätä tekniikkaa käytettäväksi perinteisen preparaattimikroskopian sijasta lääkkeille vastustuskykyisen tuberkuloosin tai HIV-tartunnan saaneiden potilaiden tuberkuloosin diagnosoinnissa. Tämän testin herkkyyden on osoitettu olevan yli 98 prosenttia ysköksen preparaattipositiivisissa tuberkuloositapauksissa ja 75-90 prosenttia preparaatti-negatiivisissa tuberkuloositapauksissa. Herkkyys rifampisiinille resistentin MTB:n havaitsemisessa oli yli 97 prosenttia ja spesifisyys 98-100 prosenttia.Testin tulokset saadaan alle kahdessa tunnissa. Tässä rifampisiiniresistenssiä arvioidaan monilääkeresistentin MTB:n korvikkeena.

Johtopäätös

Etelä-Sudanilla on edessään valtavia haasteita tuberkuloosin torjunnassa. Tämä johtuu osittain rajallisesta laboratorioverkostosta ja tuberkuloosin vertailulaboratorion puuttumisesta (kirjoittajan havainto).

1. ComstockGW. Tuberkuloosin epidemiologia. Am RevRespir Dis 1982; 125:8.
2. Nationalaction plan to combat multidrug-resistant tuberculosis. MMWR Recomm Rep 1992; 41:5.
3. BarnesHL, Barnes, IR. Elämän kesto keuhkotuberkuloosin ontelotuberkuloosissa. Am Rev Tuberculosis 1928; 18:412.
4. Sarafino Wani RL. 2012. Tuberkuloosi 1. Mycobacterium tuberculosis -bakteerin epidemiologia.SSMJ; 5(2): 45-46
5. HeimbeckJ. Tuberkuloosin aiheuttama infektio. ActaMed Scand 1930; 74:143.
6. van Soolingen D, Hoogenboezem T, de Haas PE, etal. Mycobacteriumtuberculosis-kompleksin uusi patogeeninen taksoni Canetti: poikkeuksellisen isolaatin karakterisointi Afrikasta. Int J Syst Bacteriol 1997; 47:1236.
7. McNeilMR, Brennan PJ. Mykobakteerien solukuoren rakenne, toiminta ja biogeneesi suhteessa bakteerien fysiologiaan, patogeneesiin ja lääkeresistenssiin; joitakin ajatuksia ja mahdollisuuksia viimeaikaisen rakennetiedon perusteella. Res Microbiol 1991; 142:451.
8. AllenBW, Mitchison DA. Elinkelpoisten tuberkuloosibasillien lukumäärät ysköksessä suhteessa preparaatti- ja viljelyluokituksiin. Med Lab Sci 1992;49:94.
9. Kent, PT, Kubica, GP. Kansanterveysmikrobakteriologia: A guide for the level III laboratory. Centers for Disease Control, USPHS. 1985.
10. Hanna, BA. Tuberkuloosin diagnosointi mikrobiologisin menetelmin. In: Tuberculosis, Rom, WN, Garay, S (Eds), Little,Brown, Boston1995
11. RobertsGD, Goodman NL, Heifets L, et al. Evaluation of the BACTEC radiometric methodfor recovery of mycobacteria and drug susceptibility testing of Mycobacteriumtuberculosis from acid-fast smear-positive specimens. J Clin Microbiol 1983; 18:689.
12. Morgan MA, Horstmeier CD, DeYoung DR, RobertsGD. Radiometrisen menetelmän (BACTEC) ja perinteisen viljelymedian vertailu mykobakteerien talteenotossa preparaattinegatiivisista näytteistä. JClin Microbiol 1983; 18:384.
13. CanettiG, Rist N, Grosset J. Measurement of sensitivity of the tuberculous bacillus toantibacillary drugs by the method of proportions. Menetelmä, resistenssikriteerit, tulokset ja tulkinta. RevTuberc Pneumol (Paris) 1963; 27:217.
14. CanettiG, Froman S, Grosset J, Et Al. Mycobacteria: Laboratory Methods For TestingDrug Sensitivity And Resistance. BullWorld Health Organ 1963; 29:565.
15. MooreDA, Evans CA, Gilman RH, et al. Microscopic-observation drug-susceptibilityassay for the diagnosis of TB. N Engl JMed 2006; 355:1539.
16. WHO. Tuberkuloosin diagnostiikka: Automaattinen DNA-testi. http://www.who.int/tb/features_archive/new_rapid_test/en/ (Accessed onMay 07, 2012).
17. HelbD, Jones M, Story E, et al. Rapid detection of Mycobacterium tuberculosis andrifampin resistance by use of on-demand, near-patient technology. J Clin Microbiol 2010; 48:229.
18. Boehme CC, Nabeta P, Hillemann D, et al. Rapid molecular detectionof tuberculosis and rifampin resistance. NEngl J Med 2010; 363:1005.
19. NicolMP, Workman L, Isaacs W, et al. Accuracy of the Xpert MTB/RIF test for thediagnosis of pulmonary tuberculosis in children admitted to hospital in CapeTown, South Africa: a descriptive study. LancetInfect Dis 2011; 11:819.