En 2010, après que certaines souches de Neisseria gonorrhoeae, la bactérie responsable de la gonorrhée, ont commencé à montrer une résistance à l’une des dernières classes d’antibiotiques, les Centres de contrôle et de prévention des maladies ont commencé à recommander la « bithérapie », ce qui signifie que les médecins prescrivent désormais deux médicaments en même temps pour lutter contre la gonorrhée. Actuellement, ces deux médicaments sont la ceftriaxone, un membre de la classe d’antibiotiques des céphalosporines, et l’azithromycine.

Avec les craintes croissantes que la gonorrhée puisse franchir ces dernières défenses, le travail de chercheurs comme le cristallographe Christopher Davies, Ph.D., Nous examinons au niveau moléculaire les événements qui ont inquiété tout le monde dans les cliniques », a déclaré Davies, professeur au département de biochimie &biologie moléculaire et directeur du MUSC Center for Structural Biology.

L’équipe de Davies vient de publier un article montrant comment les céphalosporines se lient et inactivent une protéine gonococcique appelée protéine 2 de liaison à la pénicilline (PBP2). Dirigés par le post-doctorant Avinash Singh, les chercheurs ont montré que la protéine subit des modifications structurelles clés, notamment la torsion et l’enroulement d’une boucle pour fixer l’antibiotique, qui améliorent la réaction avec les céphalosporines. Sans ces changements, la protéine réagirait beaucoup plus lentement avec l’antibiotique.

Davies a expliqué que tous les antibiotiques fonctionnent en ciblant des fonctions essentielles dans un insecte particulier. Les céphalosporines agissent en attaquant la paroi cellulaire bactérienne.

Normalement, PBP2 se déplace le long de la membrane cytoplasmique de la cellule bactérienne, s’étendant dans l’espace entre la membrane cytoplasmique et la membrane externe, à la recherche de peptides auxquels se lier. La protéine relie les peptides entre eux pour créer un maillage, comme un sac d’oignons à l’épicerie, explique M. Davies. Mais les antibiotiques interviennent pour se lier à la protéine avant qu’elle ne puisse atteindre un peptide.

« La protéine se promène normalement dans la couche membranaire, mais son site actif est bloqué par l’antibiotique, donc toutes ces interactions potentielles avec le substrat peptidique sont infructueuses », a déclaré Davies.

Avec la protéine hors service et ne construisant pas le maillage, des trous commencent à apparaître dans la paroi cellulaire. Le cytoplasme commence à fuir, et la cellule éclate et meurt, a déclaré Davies.

Pour autant, les souches résistantes, qui ont été identifiées au Japon, en France, en Espagne et plus récemment au Canada, échappent à l’action létale des céphalosporines en empêchant l’antibiotique de se lier à la protéine cible. La façon dont elles y parviennent est l’un des principaux axes de recherche de Davies.

Il existe une soixantaine de mutations sur la protéine PBP2 dans les souches résistantes de la gonorrhée. L’équipe de Davies a identifié six mutations qui sont à l’origine de la résistance et cherche à savoir comment ces mutations changent la façon dont la protéine réagit aux antibiotiques.

Une fois que les chercheurs auront compris comment les mutations empêchent les antibiotiques de faire leur travail, de nouveaux médicaments pourront être développés, a déclaré Davies. Savoir quelles mutations sont importantes pourrait également permettre de développer un test de diagnostic pour dire aux médecins si un patient particulier a une souche résistante et, par conséquent, quels médicaments prescrire.

Davies a déclaré qu’il semble que les mutations restreignent la flexibilité de la protéine, empêchant les changements structurels nécessaires pour lier l’antibiotique. Cela déclenche un nouveau mystère. Si ces mouvements sont essentiels à son travail de liaison aux peptides et de construction du maillage qui maintient la paroi cellulaire intacte, comment les mutations peuvent-elles bloquer l’antibiotique tout en permettant la réaction normale ? « C’est l’aspect le plus fascinant de notre recherche », a déclaré Davies.

« C’est une fonction essentielle, donc les mutations ne peuvent pas trop changer la protéine. Elle doit être capable de faire la distinction. Discriminer contre un antibiotique tout en conservant la liaison et la réaction normales avec leur substrat est un acte d’équilibrage délicat qu’ils doivent négocier », a-t-il ajouté.

Cet acte d’équilibrage pourrait être la raison pour laquelle la gonorrhée résistante aux antibiotiques ne s’est pas répandue aussi rapidement que prévu.

« Il y a un coût de fitness. Ils ne fonctionnent pas tout à fait aussi bien que leurs homologues sensibles, et c’est probablement pour cette raison qu’ils ne se propagent pas aussi rapidement que les gens le craignaient », a déclaré Davies.

Bien que la gonorrhée de type résistant ne se propage pas aussi rapidement que les responsables de la santé publique le craignaient, il y a eu des augmentations du nombre de cas de gonorrhée sensible, ainsi que d’autres maladies sexuellement transmissibles.

Les diagnostics de gonorrhée ont augmenté de 67% entre 2013 et 2017, selon le CDC.

« Nous nous attendons à ce que la gonorrhée finisse par user notre dernier antibiotique très efficace, et des options de traitement supplémentaires sont nécessaires de toute urgence », a déclaré Gail Bolan, M.D., directrice de la division de la prévention des MST du CDC, lorsqu’elle a publié ces chiffres.

La Caroline du Sud a le quatrième taux le plus élevé de gonorrhée, selon une analyse des chiffres du CDC par Health Testing Centers, un service de tests de laboratoire.

Le spécialiste des maladies infectieuses du MUSC, Eric Meissner, M.D., Ph.D., a déclaré qu’il n’est pas tout à fait clair pourquoi les taux de MST augmentent.

« Nous savons qu’il existe des interventions prouvées que les individus peuvent utiliser, y compris l’utilisation régulière de préservatifs, qui réduisent considérablement les chances de contracter une maladie sexuellement transmissible. Donc l’augmentation des taux de MST suggère qu’il y a un besoin de plus d’interventions de santé publique et d’éducation », a-t-il dit.

Bien que la gonorrhée ne soit pas mortelle, elle peut causer des problèmes à vie si elle n’est pas traitée, y compris l’infertilité et la susceptibilité à d’autres maladies sexuellement transmissibles, comme le VIH.

« Une chose importante à savoir pour les gens est que vous pouvez avoir la gonorrhée et ne pas avoir de symptômes, donc vous ne pouvez pas compter sur la seule absence de symptômes pour vous rassurer que vous ou votre partenaire sexuel n’avez pas la gonorrhée », a déclaré Meissner. « Les personnes sexuellement actives qui risquent d’être exposées à la gonorrhée devraient se faire tester régulièrement. »

En attendant, Davies et son équipe poursuivent leurs travaux en laboratoire. La prochaine étape consiste à comprendre comment la protéine peut encore remplir sa fonction essentielle normale tout en échappant aux antibiotiques. Le groupe a quelques idées qu’il mettra à l’épreuve, a-t-il déclaré.

Meissner a déclaré que la résistance aux antibiotiques est préoccupante pour les médecins dans la clinique.

« Même si la souche spécifique que le Dr Davies étudie est rare, il est important de noter que l’émergence de la résistance dans la gonorrhée est une réelle préoccupation », a déclaré Meissner.