Depuis le milieu du XVIIIe siècle, on avait observé que le jus de citron pouvait empêcher les marins de souffrir du scorbut. Dans un premier temps, on a supposé que les propriétés acides étaient responsables de ce bienfait ; cependant, il est rapidement apparu que d’autres acides présents dans l’alimentation, comme le vinaigre, n’avaient pas ces effets bénéfiques. En 1907, deux médecins norvégiens ont signalé la présence dans l’alimentation d’un composé essentiel pour prévenir les maladies, autre que celui qui prévient le béribéri. Ces médecins étudiaient les maladies liées aux carences alimentaires en utilisant le nouveau modèle animal des cobayes, sensibles au scorbut. Le facteur alimentaire nouvellement découvert a finalement été nommé vitamine C.

Entre 1928 et 1932, l’équipe de recherche hongroise dirigée par Albert Szent-Györgyi, et celle du chercheur américain Charles Glen King, ont identifié le facteur antiscorbutique comme un produit chimique particulier et simple. À la Mayo Clinic, Szent-Györgyi avait isolé chimiquement l’acide hexuronique à partir de glandes surrénales d’animaux ; il soupçonnait qu’il s’agissait du facteur antiscorbutique mais ne pouvait le prouver sans un test biologique. Un tel test a finalement été réalisé à l’université de Pittsburgh, en utilisant des cobayes dans le laboratoire de King, qui travaillait sur ce problème depuis des années. Fin 1931, le laboratoire de King obtint indirectement de Szent-Györgyi de l’acide hexuronique rénal et, en utilisant son modèle animal, démontra début 1932 qu’il s’agissait de la vitamine C.

C’était le dernier des composés d’origine animale ; mais ensuite, la même année, le groupe de Szent-Györgyi découvrit que le poivre paprika, une épice courante du régime hongrois, était une riche source d’acide hexuronique. Il a envoyé certains des produits chimiques désormais plus largement disponibles à Walter Norman Haworth, un chimiste britannique spécialiste du sucre. En 1933, en collaboration avec le directeur adjoint de la recherche de l’époque (et plus tard Sir) Edmund Hirst et ses équipes de recherche, Haworth déduit la structure correcte et la nature isomérique-optique de la vitamine C, et en 1934, il rapporte la première synthèse de la vitamine. En l’honneur des propriétés antiscorbutiques du composé, Haworth et Szent-Györgyi ont alors proposé le nouveau nom « acide a-scorbutique » pour le composé. Ils ont fini par le nommer eux-mêmes acide L-ascorbique lorsque sa structure a été prouvée par synthèse.

En 1937, le prix Nobel de chimie a été attribué à Haworth pour son travail de détermination de la structure de l’acide ascorbique (partagé avec Paul Karrer, qui a reçu son prix pour des travaux sur les vitamines), et le prix de physiologie ou médecine de la même année est allé à Szent-Györgyi pour ses études sur les fonctions biologiques de l’acide L-ascorbique. Le médecin américain Fred R. Klenner a promu la vitamine C comme remède à de nombreuses maladies dans les années 1950 en augmentant considérablement les doses jusqu’à des dizaines de grammes de vitamine C par jour par injection. Depuis 1967, un autre lauréat du prix Nobel, Linus Pauling, recommande de fortes doses d’acide ascorbique (il en prenait lui-même 18 grammes par jour) pour prévenir les rhumes et les cancers. Les résultats de Klenner sont pour l’instant controversés, car ses recherches ne répondent pas aux normes méthodologiques modernes.