Definition/Introduction

La pharmacocinétique (PK) décrit la relation mathématique qui existe entre la dose du médicament administré et sa concentration mesurée à un site facilement accessible de l’organisme. La PK, en particulier, est une étude de ce que le corps fait à un médicament, traite des processus d’absorption, de distribution, de métabolisme et d’élimination (acronyme ADME). Au sein de la pharmacocinétique, l’état d’équilibre est un concept d’une importance fondamentale en pharmacologie. Il décrit un équilibre dynamique dans lequel les concentrations de médicaments restent constamment dans les limites thérapeutiques pendant de longues périodes, potentiellement indéfinies. La concentration autour de laquelle la concentration du médicament reste constamment est connue comme la concentration de l’état d’équilibre.

La signification de l’état d’équilibre, et sa valeur clinique, ne peut être comprise qu’après l’acquisition nécessaire de certains concepts de la pharmacocinétique. Dans le contexte de la pharmacologie clinique et de la PC, bien que mathématiquement la cinétique d’absorption et d’élimination représente des processus complexes, elle est soumise à des règles de base qui peuvent être schématisées et facilement appliquées à différents aspects de la pharmacothérapie.

La demi-vie ou t1/2 est un concept clé de la PC. Après administration répétée d’un médicament, l’état d’équilibre est atteint lorsque la quantité de médicament éliminée dans l’unité de temps est égale à la quantité de médicament qui atteint la circulation systémique dans l’unité de temps. Par conséquent, la demi-vie représente le temps nécessaire pour réduire de 50 % la concentration plasmatique du médicament atteinte à l’état d’équilibre. La demi-vie peut être calculée à l’aide de la formule suivante :

t 1/2 = 0,693-Vd/CL

où Vd est le volume de distribution à l’état d’équilibre, et CL est la clairance. Bien qu’approximative, d’un point de vue clinique, cette formule met en relation t1/2, Vd, élimination (CL) et état d’équilibre, qui représentent les paramètres pharmacocinétiques de base. Le Vd se définit comme le volume théorique qui serait nécessaire pour contenir la quantité totale de médicament présente dans l’organisme à la même concentration que celle présente dans le plasma. Ainsi, le modèle dit à un seul compartiment (ou modèle ouvert à un seul compartiment) a été conçu en supposant que le corps humain est un seul compartiment constitué d’un seul compartiment bien brassé avec un Vd, ce dernier paramètre peut être calculé avec l’équation suivante :

Vd = Q/

où Q est la quantité de médicament présente dans l’organisme ; est la concentration plasmatique du médicament. Il convient de noter que, contrairement aux autres paramètres pharmacocinétiques (par exemple, les taux d’absorption, de biotransformation et d’élimination du médicament du plasma dans l’unité de temps), la Vd n’est pas soumise à une cinétique de premier ordre. En effet, elle ne dépend pas mais des caractéristiques chimico-physiques de la. Cependant, comme Vd est un volume apparent, il ne s’agit pas d’un espace physique mais d’un espace hypothétique si le médicament pouvait être distribué uniformément dans l’organisme. Si les concentrations du médicament sont connues, le Vd peut également être calculé par la formule :

Vd = D/C0

où D est la dose et C0 la concentration au temps 0.

L’autre variable du t1/2 est la clairance (CL). Elle représente le volume de plasma nettoyé du médicament dans l’unité de temps et est mieux définie comme la relation entre le taux d’élimination du médicament et la concentration du même dans le plasma :

CL = taux d’élimination du médicament/

Bien que les concentrations d’agents pharmacologiques diminuent continuellement dans l’organisme par le biais du métabolisme et de l’élimination, des administrations périodiques du médicament, connues sous le nom de doses d’entretien, sont nécessaires pour maintenir des concentrations thérapeutiques en équilibrant la quantité de médicament quittant l’organisme. Initialement, une dose relativement importante du médicament peut également être administrée pour atteindre plus rapidement une concentration thérapeutique ou un état d’équilibre ; cette dose est connue sous le nom de dose de charge et représente une dose initiale plus constante du médicament pour saturer les sites de liaison.

Les formules de demi-vie et de Vd sont également des équations de pharmacocinétique à dose unique. Dans le cas de perfusions multiples, l’approche mathématique devient plus compliquée. Le concept de biodisponibilité entre en jeu, c’est-à-dire la fraction d’une dose administrée du médicament non modifié qui atteint la circulation systémique. Pour un médicament administré par voie intraveineuse, la biodisponibilité est de 100 %. Lorsque la biodisponibilité d’un médicament, la Vd et la CL du corps d’un médicament sont connues, la dose de charge et les doses d’entretien après plusieurs administrations peuvent être calculées par les équations à doses multiples (ou taux de perfusion) suivantes :

LD = SSC-Vd/B

Dans l’équation ci-dessus, LD est la dose de charge.

MD = SSC-CL-DI/B

MD est la dose d’entretien, SSC la concentration souhaitée du médicament à l’état d’équilibre ; B la biodisponibilité du médicament ; DI l’intervalle entre les doses.

Notez que les formules peuvent devenir plus complexes lorsqu’on prend en compte les fractions salines des médicaments et les perfusions non continues avec des durées variables entre l’administration des doses d’entretien. Une autre formule à doses multiples permet de calculer le taux de perfusion k0:

K0 = CL-SSC

Cinétique du premier ordre et d’ordre zéro

Un aspect fondamental qui nécessite une attention est d’évaluer les concentrations plasmatiques des médicaments après des administrations multiples se rapportent aux mécanismes non saturables et saturables. En termes cliniques, les différences sont frappantes. En particulier, si les systèmes d’absorption et d’élimination ne sont pas saturables pour de faibles augmentations de la dose, l’augmentation de la concentration du médicament est proportionnelle. Dans ce cas, les médicaments suivent une cinétique de premier ordre. Selon ce modèle, une fraction constante du médicament est éliminée dans l’unité de temps et, par conséquent, la cinétique est exponentielle. Le taux d’élimination est directement proportionnel à la concentration du médicament qui, à son tour, décroît de façon exponentielle.

En revanche, si les systèmes d’absorption et d’élimination sont saturables, une cinétique d’ordre zéro (ou de saturation) est suivie. Dans ce modèle, la cinétique n’est pas exponentielle mais initialement linéaire car l’élimination du médicament se fait à une vitesse constante, initialement indépendante de la concentration plasmatique. Après la saturation, la relation entre la dose administrée et la concentration plasmatique à l’état d’équilibre est imprévisible et ne suit pas la règle de proportionnalité. Lorsque le système est saturé, en effet, les augmentations de la dose administrée ne correspondent pas aux augmentations des concentrations plasmatiques, et de petites modifications de la dose peuvent induire un changement significatif des concentrations plasmatiques de manière intéressante, alors que l’absorption de la plupart des médicaments suit une cinétique de premier ordre, plusieurs médicaments tels que l’éthanol, la phénytoïne et l’aspirine présentent la cinétique de saturation, en particulier à des concentrations toxiques.

Accumulation

L’accumulation de médicaments se produit lors de prises répétées (intervalle de prise), et il y a un retard dans le temps pour éliminer le médicament de l’organisme. Ce phénomène se manifeste généralement lorsque l’intervalle de dosage est inférieur à quatre demi-vies. Un indice d’accumulation est le rapport d’accumulation (RA) :

AR = 1 dose/FD

où FD représente la fraction de médicament éliminée après un intervalle de dosage. Il convient de noter que cette formule présente une cinétique de premier ordre du médicament et qu’elle permet de prédire le RA après de nombreux schémas posologiques différents en insérant différents intervalles de dosage. Néanmoins, comme cette approche mathématique dépend fortement de l’estimation du taux d’élimination, ses imprécisions représentent un biais potentiel.