Dans un état stable, en raison du lent renouvellement de l’épithélium des voies respiratoires histologiquement intact, les BC sont relativement quiescentes. Cependant, en réponse à une blessure, les BC des voies respiratoires deviennent activés, acquérant un ensemble de phénotypes associés aux dommages nécessaires à la restitution rapide et à la régénération ultérieure d’une barrière épithéliale normalement différenciée. Ce processus implique des changements dans l’organisation du cytosquelette, de sorte qu’en plus de la kératine (KRT)5 exprimée de manière constitutive par ces cellules, les CB acquièrent la vimentine associée aux cellules mésenchymateuses, diverses métalloprotéinases matricielles nécessaires à la migration au-dessus de la membrane basale dénudée, et les KRT6, KRT13 et KRT14 associées aux cellules squameuses, nécessaires à la formation d’une barrière provisoire. Cependant, pour une réparation complète, la fonction de cellules souches/progénitrices des BC des voies respiratoires est nécessaire, ce qui implique l’auto-renouvellement et l’expansion des » progéniteurs précoces » dérivés des BC, également appelés cellules intermédiaires, qui, sous le contrôle de signaux spécifiques dérivés de la niche, y compris ceux liés à la voie Notch, se différencient en cellules ciliées et sécrétoires .
Comment les voies respiratoires restent-elles protégées des agents pathogènes lors d’une blessure, lorsque des cellules différenciées assurant normalement la fonction de défense de l’hôte sont endommagées et que les BC, qui sont beaucoup moins « expérimentées » dans la médiation des interactions hôte-pathogène, deviennent directement exposées à l’environnement extérieur plein de microbes ? Une réponse à cette question a été apportée dans une étude récente d’Amatngalim et al. dans laquelle les auteurs ont démontré que les cellules souches/progénitrices des voies respiratoires, en plus de leur rôle connu, peuvent constituer une source unique de facteurs de défense de l’hôte. Dans cette étude, les cellules des voies respiratoires humaines, mais pas l’épithélium différencié des voies respiratoires, ont réagi à la stimulation par Haemophilus influenzae, un agent pathogène respiratoire commun, en régulant à la hausse la RNase 7, une protéine antimicrobienne purifiée à l’origine des kératinocytes de la peau. En outre, un certain nombre d’autres médiateurs de l’immunité innée ont été régulés à la hausse dans les BC des voies respiratoires, notamment le peptide antimicrobien β-défensine humaine (hBD)-2, la lipocaline 2, les cytokines pro-inflammatoires interleukine (IL)-6 et IL-8, et la chimiokine CCL20 . Bien que le rôle des cellules épithéliales dans la médiation des réponses immunitaires innées ait été bien établi , l’observation que les cellules souches épithéliales, en plus de leur rôle dans l’entretien et la réparation des tissus, peuvent contribuer à la défense immunitaire innée est nouvelle, et a des implications importantes pour une meilleure compréhension à la fois des interactions hôte-microbe et de la régénération épithéliale.
Un certain nombre d’études antérieures ont décrit les BC des voies respiratoires comme une cible des agents pathogènes respiratoires. Un pathogène opportuniste, Pseudomonas aeruginosa, qui provoque de graves infections respiratoires chez les patients atteints de mucoviscidose et d’autres maladies pulmonaires, se fixe fortement aux BC exprimant KRT13 dans l’épithélium des voies respiratoires en réparation . Cette liaison est médiée par l’intégrine α5β1, qui est régulée à la hausse dans les cellules des voies respiratoires qui migrent vers la zone de la blessure. Une fois que la barrière de la jonction serrée est rompue, un certain nombre de virus peuvent accéder aux cellules des voies respiratoires, y compris le rhinovirus, qui se lie à la molécule d’adhésion intercellulaire (ICAM)-1 sur les cellules des voies respiratoires exprimant le KRT14 en prolifération. Il est intéressant de noter que l’infection des cellules souches des voies respiratoires par le rhinovirus augmente l’expression du facteur de croissance nerveuse et de son récepteur, un marqueur des cellules souches des voies respiratoires, ce qui pourrait contribuer à la régulation de la survie des cellules souches et favoriser l’entrée du virus. À la suite d’une lésion de l’épithélium des voies respiratoires, les cellules souches des voies respiratoires peuvent être infectées par le virus respiratoire syncytial, qui oriente le destin des cellules souches vers la lignée cellulaire productrice de mucus et inhibe la différenciation en cellules ciliées, générant ainsi l’hyperplasie muqueuse communément observée dans les maladies pulmonaires humaines, notamment l’asthme et la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO). Remettant en question cette vision traditionnelle des BC des voies respiratoires comme simple cible des agents pathogènes employés par ces derniers pour faciliter la pathogenèse microbienne et les lésions tissulaires infectieuses, Amatngalim et al. ont fourni des preuves que les BC des voies respiratoires peuvent détecter la présence d’agents pathogènes et y répondre par la production de facteurs antimicrobiens et de cytokines qui activent divers aspects de la réponse immunitaire, ce qui suggère que les BC peuvent participer aux interactions hôte-microbe en tant que cellules immunitaires innées.
La capacité d’une cellule à reconnaître le « non-soi » grâce à des récepteurs qui détectent des modèles microbiens communs plutôt que des antigènes spécifiques, une caractéristique clé de l’immunité innée , peut avoir une signification tout à fait unique lorsque cette cellule est une cellule souche tissulaire. Il pourrait s’agir d’une stratégie qui permet aux cellules souches d’être multitâches pendant le processus de réparation, de sorte qu’un événement unique, à savoir la détection d’un danger microbien, permettrait à deux réponses protectrices, la régénération des tissus et la défense antimicrobienne, de se produire simultanément dans un contexte où les deux réponses sont d’égale importance. Bien qu’Amatngalim et al. n’aient pas évalué l’effet de l’activation de l’immunité innée des cellules épithéliales des voies respiratoires sur leur capacité à tuer les bactéries ou à assurer la réparation des tissus, on sait que la reconnaissance des motifs microbiens par les cellules épithéliales des voies respiratoires via les récepteurs Toll (TLR) peut stimuler la prolifération et la réparation des tissus. Conformément à ce concept, la stimulation des cellules souches intestinales Lgr5 par le peptidoglycane bactérien, un motif bactérien commun reconnu par le capteur d’immunité innée cytosolique Nod2, protège cette population de cellules souches de la mort induite par le stress oxydatif et potentialise la régénération épithéliale. Plus récemment, il a été démontré que la signalisation TLR2 dans les cellules souches épithéliales intestinales et mammaires favorisait l’auto-renouvellement et la capacité de régénération de ces cellules.
Une autre observation intéressante faite par Amatngalim et al. était que les dommages épithéliaux transitoires induits par la fumée de cigarette augmentaient l’expression de la RNase 7 dans les cellules souches des voies respiratoires, même en l’absence de pathogènes. Cette réponse dépendait de la signalisation via le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR), qui est fortement exprimé dans les cellules des voies respiratoires, et qui est connu pour son rôle de médiateur dans la réparation des tissus et la production de cytokines inflammatoires dans l’épithélium des voies respiratoires induites par des modèles microbiens et la fumée de cigarette, et pour favoriser la programmation pathologique des cellules des voies respiratoires en réponse au tabagisme. Ainsi, l’augmentation du potentiel antimicrobien des cellules biliaires par l’activation de la signalisation de l’EGFR peut représenter une réponse de défense des cellules biliaires à une blessure qui prépare cette population de cellules souches/progénitrices à une éventuelle attaque microbienne, un « compagnon » commun des dommages tissulaires. Une stratégie similaire a été décrite pour l’épiderme humain, où une blessure stérile favorise l’expression de peptides antimicrobiens, y compris le hBD-3, qui peut protéger contre le pathogène cutané commun Staphylococcus aureus . Cette réponse dépend de l’EGFR activé par le facteur de croissance épidermique lié à l’héparine libéré par les kératinocytes après une blessure de la peau. En outre, l’inhibiteur de l’EGFR, couramment utilisé pour le traitement du cancer du poumon, diminue nettement l’intégrité de la barrière épidermique, l’expression de la RNase 7 et l’activité antimicrobienne des kératinocytes humains, ce qui confirme le rôle de l’EGFR dans l’augmentation de la défense de l’hôte épithélial en réponse aux blessures. Non seulement les modèles microbiens et les blessures mais aussi les peptides antimicrobiens induits en réponse à ces stimuli favorisent la réparation des tissus et la production de cytokines de l’immunité innée en utilisant le mécanisme dépendant de l’EGFR. Étant donné que, outre l’EGFR, les BC des voies aériennes expriment un large ensemble de ligands de l’EGFR , il est possible que cette population de cellules souches/progénitrices puisse simultanément participer à la réparation des tissus et aux réponses immunitaires innées par l’activation de la signalisation auto/paracrine de l’EGFR (figure 1).
La nouvelle fonction immunitaire innée des cellules souches BC des voies respiratoires peut être pertinente pour la pathogenèse des maladies. La perturbation de la barrière de la jonction serrée, une caractéristique commune de l’asthme et de la maladie des voies respiratoires induite par le tabagisme, souvent médiée par une altération de la signalisation de l’EGFR, peut rendre les BC des voies respiratoires accessibles aux agents pathogènes. L’activation persistante des réponses immunitaires innées dans les voies respiratoires biliaires par ce mécanisme peut contribuer à l’inflammation chronique caractéristique de ces troubles. La métaplasie squameuse et le remodelage de type transition épithéliale-mésenchymateuse générés par les cellules des voies respiratoires en réponse à une blessure sont couramment observés dans les voies respiratoires des patients atteints de BPCO et sont associés à une régulation à la hausse des cytokines inflammatoires, telles que l’IL-1β, l’IL-8 et l’IL-33 . La signalisation exagérée de l’immunité innée dans les cellules souches/progénitrices peut conduire à un auto-renouvellement accru, conduisant potentiellement à la carcinogenèse , ce qui est particulièrement pertinent pour le cancer du poumon induit par le tabagisme, pour lequel les BC des voies respiratoires sont considérés comme la cellule d’origine candidate .
Une meilleure compréhension de la façon dont les BCs contribuent à la défense et à la réparation de l’hôte dans les voies respiratoires humaines, et de la façon dont ces deux processus sont coordonnés, fournira des informations importantes sur les mécanismes des maladies pulmonaires humaines et identifiera des cibles pour de nouvelles approches thérapeutiques visant à restaurer la barrière épithéliale normale des voies respiratoires dans ces maladies via la normalisation des fonctions des cellules souches et de l’immunité innée des BCs des voies respiratoires.