Cet article passe en revue les preuves concernant la combinaison d’antidépresseurs (AD) pour le traitement du trouble dépressif majeur. Bien qu’elles soient largement utilisées et généralement sûres, l’efficacité des associations d’AD les plus largement prescrites n’a pas été établie par des essais cliniques correctement contrôlés et suffisamment puissants. Cela contraste avec plusieurs stratégies d’appoint pour les non-répondants aux MA, notamment le lithium d’appoint, les hormones thyroïdiennes ou les antipsychotiques de nouvelle génération. L’utilisation répandue des associations de MA reflète sans doute l’efficacité limitée des MA couramment utilisés et le besoin non satisfait de stratégies efficaces pour les patients souffrant de dépression résistante au traitement. Bien que leur efficacité n’ait pas été prouvée, les avantages potentiels de l’association de certains MA sont les suivants (1) éviter les symptômes liés à l’arrêt du traitement et les schémas de titration croisée, (2) au pire, le deuxième MA devrait être aussi efficace en association qu’en monothérapie après un changement de traitement, et (3) la possibilité d’effets neuropharmacologiques complémentaires qui peuvent renforcer l’efficacité ou améliorer la tolérance. Le manque d’études contrôlées d’une stratégie aussi couramment utilisée pour une condition aussi prévalente est symptomatique des lacunes dans la façon dont la recherche cliniquement pertinente est financée, souligne la nécessité de collaborations entre l’industrie, les universités et le gouvernement fédéral, et met en évidence le besoin de grands groupes de recherche basés sur la pratique qui peuvent efficacement mener à bien des études financées par le public ayant un impact élevé sur la santé publique.