Le lobule hépatique est formé de cellules parenchymateuses, c’est-à-dire d’hépatocytes et de cellules non parenchymateuses. Contrairement aux hépatocytes qui occupent près de 80 % du volume total du foie et assurent la majorité des nombreuses fonctions hépatiques, les cellules hépatiques non parenchymateuses, qui ne contribuent qu’à 6,5 % du volume du foie, mais à 40 % du nombre total de cellules hépatiques, sont localisées dans le compartiment sinusoïdal du tissu. Les parois du sinusoïde hépatique sont tapissées par trois types cellulaires différents : les cellules endothéliales sinusoïdales (SEC), les cellules de Kupffer (KC) et les cellules stellaires hépatiques (CSH, anciennement appelées cellules de stockage des graisses, cellules d’Ito, lipocytes, cellules périsinusoïdales ou cellules riches en vitamine A). En outre, les lymphocytes intrahépatiques (LHI), y compris les cellules pit, c’est-à-dire les cellules tueuses naturelles spécifiques du foie, sont souvent présents dans la lumière sinusoïdale. Il est de plus en plus reconnu que, tant dans des conditions normales que pathologiques, de nombreuses fonctions hépatocytaires sont régulées par des substances libérées par les cellules non parenchymateuses voisines. Les cellules endothéliales sinusoïdales du foie constituent le revêtement ou la paroi du sinusoïde hépatique. Elles exercent une importante fonction de filtration en raison de la présence de petites fenestrations qui permettent la libre diffusion de nombreuses substances, mais pas des particules de la taille des chylomicrons, entre le sang et la surface des hépatocytes. Les SEC font preuve d’une énorme capacité d’endocytose pour de nombreux ligands, notamment les glycoprotéines, les composants de la matrice extracellulaire (MEC ; tels que le hyaluronate, les fragments de collagène, la fibronectine ou le protéoglycane de sulfate de chondroïtine), les complexes immuns, la transferrine et la céruloplasmine. Les SEC peuvent fonctionner comme des cellules présentatrices d’antigènes (CPA) dans le contexte de la restriction du CMH-I et du CMH-II, ce qui entraîne le développement d’une tolérance aux cellules T spécifiques de l’antigène. Elles sont également actives dans la sécrétion de cytokines, d’eicosanoïdes (c’est-à-dire de prostanoïdes et de leucotriènes), d’endothéline-1, d’oxyde nitrique et de certains composants de la MEC. Les cellules de Kupffer sont des macrophages tissulaires situés à l’intérieur de l’intestin et dotés d’une capacité d’endocytose et de phagocytose prononcée. Elles sont en contact permanent avec des matières particulaires et des produits bactériens solubles provenant de l’intestin, de sorte que l’on peut s’attendre à un niveau d’activation inférieur au seuil dans le foie normal. Les macrophages hépatiques sécrètent des médiateurs puissants de la réponse inflammatoire (espèces réactives de l’oxygène, eicosanoïdes, oxyde nitrique, monoxyde de carbone, TNF-alpha et autres cytokines), et contrôlent ainsi la phase précoce de l’inflammation du foie, jouant un rôle important dans la défense immunitaire innée. Une forte exposition des cellules de Kupffer à des produits bactériens, en particulier à l’endotoxine (lipopolysaccharide, LPS), peut conduire à une production intensive de médiateurs inflammatoires, et finalement à des lésions hépatiques. Outre les activités typiques des macrophages, les cellules de Kupffer jouent un rôle important dans l’élimination des érythrocytes sénescents et endommagés. Les macrophages hépatiques modulent les réponses immunitaires par la présentation des antigènes, la suppression de l’activation des lymphocytes T par les cellules endothéliales sinusoïdales présentant les antigènes, via des actions paracrines de l’IL-10, des prostanoïdes et du TNF-alpha, et la participation au développement de la tolérance orale aux superantigènes bactériens. En outre, au cours des lésions et de l’inflammation du foie, les cellules de Kupffer sécrètent des enzymes et des cytokines susceptibles d’endommager les hépatocytes, et participent activement au remodelage de la matrice extracellulaire. Les cellules stellaires hépatiques sont présentes dans l’espace périsinusoïdal. Elles se caractérisent par l’abondance de gouttelettes de graisse intracytoplasmiques et la présence de processus cytoplasmiques bien ramifiés, qui embrassent les cellules endothéliales et fournissent focalement un double revêtement pour le sinusoïde. Dans le foie normal, les CSH stockent la vitamine A, contrôlent le renouvellement de la matrice extracellulaire et régulent la contractilité des sinusoïdes. Les lésions aiguës des hépatocytes activent la transformation des cellules stellaires quiescentes en cellules de type myofibroblaste qui jouent un rôle clé dans le développement de la réponse inflammatoire fibrotique. Les cellules de Pit représentent une population associée au foie de grands lymphocytes granulaires, c’est-à-dire de cellules tueuses naturelles (NK). Elles tuent spontanément une variété de cellules tumorales sans restriction du CMH, et cette activité antitumorale peut être renforcée par la sécrétion d’interféron gamma. Outre les cellules pit, le foie adulte contient d’autres sous-populations de lymphocytes telles que les cellules T gamma delta et les cellules T alpha beta « conventionnelles » et « non conventionnelles », ces dernières contenant des cellules T NK spécifiques du foie. Le développement de méthodes d’isolement et de culture des principaux types de cellules hépatiques a permis de démontrer que les cellules non parenchymateuses et parenchymateuses sécrètent des dizaines de médiateurs qui exercent de multiples actions paracrines et autocrines. Les expériences de co-culture et les analyses des effets des milieux conditionnés sur les cultures d’un autre type de cellules hépatiques ont permis d’identifier de nombreuses substances libérées par les cellules hépatiques non parenchymateuses qui régulent manifestement certaines fonctions importantes des hépatocytes et des non-hépatocytes voisins. Parmi les médiateurs clés impliqués dans la communication intercellulaire dans le foie figurent les prostanoïdes, l’oxyde nitrique, l’endothéline-1, le TNF-alpha, les interleukines et les chimiokines, de nombreux facteurs de croissance (TGF-beta, PDGF, IGF-I, HGF) et les espèces réactives de l’oxygène (ROS). Paradoxalement, la coopération des cellules hépatiques est mieux comprise dans certaines conditions pathologiques (c’est-à-dire dans des modèles expérimentaux de lésions hépatiques) que dans le foie normal, en raison de la possibilité de comparer le phénotype cellulaire dans des conditions in vivo et in vitro avec les fonctions de l’organe lésé. La régulation du métabolisme de la vitamine A fournit un exemple du rôle physiologique de la diaphonie cellulaire dans le foie normal. La majorité (jusqu’à 80 %) de la vitamine A totale du corps est stockée dans le foie sous forme d’esters d’acides gras à longue chaîne du rétinal, servant de source principale de rétinoïdes qui sont utilisés par tous les tissus du corps. Les hépatocytes sont directement impliqués dans l’absorption des restes de chylomicrons dans le sang et dans la synthèse de la protéine de liaison du rétinol qui transfère le rétinol vers d’autres tissus. Cependant, plus de 80 % des rétinoïdes du foie sont stockés dans les gouttelettes lipidiques des cellules stellaires hépatiques. Les cellules stellaires hépatiques sont capables d’absorber et de libérer du rétinol en fonction du statut de l’organisme en matière de rétinol. On a constaté que l’activité de certaines des principales enzymes du métabolisme de la vitamine A était plusieurs fois plus élevée par protéine dans les cellules stellaires que dans les hépatocytes. Malgré les progrès réalisés dans la compréhension des rôles joués par ces deux types de cellules dans le métabolisme hépatique des rétinoïdes, la manière dont les rétinoïdes se déplacent entre les cellules parenchymateuses, les cellules stellaires et le plasma sanguin n’a pas été complètement élucidée. Le flux sanguin sinusoïdal est, dans une large mesure, régulé par les cellules stellaires hépatiques qui peuvent se contracter en raison de la présence d’alpha-actine de muscle lisse. Les principales substances vasoactives qui affectent la constriction ou la relaxation des CSH proviennent de sources éloignées et des hépatocytes voisins (monoxyde de carbone, leucotriènes), des cellules endothéliales (endothéline, oxyde nitrique, prostaglandines), des cellules de Kupffer (prostaglandines, NO) et des cellules stellaires elles-mêmes (endothéline, NO). La diaphonie cellulaire reflétée par la modulation fine de la contraction sinusoïdale est perturbée dans des conditions pathologiques, comme l’endotoxémie ou la fibrose hépatique, par la synthèse excessive de composés vasorégulateurs et l’implication de médiateurs supplémentaires agissant de manière paracrine. Le foie est une source importante de certains facteurs de croissance et de protéines liant les facteurs de croissance. Bien que les hépatocytes synthétisent la majeure partie du facteur de croissance I de type insuline (IGF-I), d’autres types de cellules hépatiques non parenchymateuses peuvent également produire ce peptide. L’expression cellulaire spécifique de protéines distinctes de liaison à l’IGF observée dans le foie de rat et le foie humain permet d’envisager une régulation spécifique de la synthèse hépatique de l’IGF-I non seulement par l’hormone de croissance, l’insuline et l’IGF-I, mais aussi par les cytokines libérées par les cellules de Kupffer activées (IL-1, TNF-alpha, TGF-beta) ou les cellules stellaires (TGF-alpha, TGF-beta). Les cellules stellaires hépatiques peuvent affecter le renouvellement des hépatocytes par la synthèse de puissants signaux positifs et négatifs tels que, respectivement, le facteur de croissance des hépatocytes ou le TGF-beta. Bien que les hépatocytes ne semblent pas produire le TGF-beta, une cytokine pléiotropique synthétisée et sécrétée sous forme latente par les cellules de Kupffer et les cellules stellaires, ils peuvent contribuer à ses actions dans le foie par l’activation intracellulaire du TGF-beta latent et la sécrétion de l’isoforme biologiquement active. De nombreux médiateurs qui atteignent le foie au cours des processus inflammatoires, tels que les endotoxines, les complexes immuns, les anaphylatoxines et le PAF, augmentent la production de glucose dans le foie perfusé, mais ne le font pas dans les hépatocytes isolés, agissant indirectement par l’intermédiaire des prostaglandines libérées par les cellules de Kupffer. Dans le foie, les prostaglandines synthétisées à partir de l’acide arachidonique principalement dans les cellules de Kupffer en réponse à divers stimuli inflammatoires, modulent le métabolisme hépatique du glucose en augmentant la glycogénolyse dans les hépatocytes adjacents. La libération de glucose à partir du glycogène répond à la demande accrue de carburant énergétique par les cellules inflammatoires telles que les leucocytes, et permet en outre d’améliorer le renouvellement du glucose dans les cellules endothéliales sinusoïdales et les cellules de Kupffer, ce qui est nécessaire pour une défense efficace de ces cellules contre les micro-organismes envahissants et le stress oxydatif dans le foie. Les leucotriènes, un autre produit d’oxydation de l’acide arachidonique, ont des effets vasoconstricteurs, cholestatiques et métaboliques dans le foie. Une synthèse transcellulaire des cystéinyl-leucotriènes (LTC4, LTD4 et LTE4) fonctionne dans le foie : Le LTA4, un intermédiaire important, est synthétisé dans les cellules de Kupffer, absorbé par les hépatocytes, converti en LTC4 puissant, puis libéré dans l’espace extracellulaire, agissant de manière paracrine sur les cellules de Kupffer et les cellules endothéliales sinusoïdales. Ainsi, les hépatocytes sont des cellules cibles pour l’action des eicosanoïdes et le site de leur transformation et dégradation, mais ne peuvent pas oxyder directement l’acide arachidonique en eicosanoïdes. (RÉSUMÉ TRONQUÉ)