Abstract

Contexte. Une déficience du médiateur D-chiro-inositol-inositolphosphoglycan (DCI-IPG) peut contribuer à la résistance à l’insuline dans le syndrome des ovaires polykystiques (SOPK). On ignore si la relation entre l’altération de la libération du DCI-IPG et la résistance à l’insuline est spécifique au SOPK plutôt qu’à l’obésité. Nous avons évalué la libération d’insuline par les DCI-IPG et sa relation avec la sensibilité à l’insuline au départ et après une perte de poids chez des femmes obèses avec et sans SOPK. Méthodes. Des femmes obèses avec SOPK () et normales () ont suivi un régime hypocalorique pendant 8 semaines. L’indice de Matsuda, l’aire sous la courbe DCI-IPG (), et ont été mesurés au cours d’une OGTT de 2 heures au départ et après 8 semaines. Résultats. Les femmes souffrant de SOPK avaient un poids plus faible au départ et une relation significative entre et l’indice de Matsuda (), qui n’était pas présente chez les témoins. La perte de poids était similaire entre les femmes souffrant de SOPK (-4,08 kg) et les femmes normales (-4,29 kg, ). La perte de poids chez les femmes SOPK n’a pas modifié la relation entre et l’indice de Matsuda (), et cette relation est restée absente chez les femmes témoins. Conclusion. L’association entre et la sensibilité à l’insuline n’a été trouvée que chez les femmes SOPK mais pas chez les femmes normales, et cette relation n’a pas été affectée par la perte de poids. L’ICD et son messager peuvent contribuer à la résistance à l’insuline dans le SOPK indépendamment de l’obésité.

1. Introduction

Le syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) touche environ 6 à 10% des femmes en âge de procréer . Ce trouble est caractérisé par une oligo- ou une anovulation chronique et un excès biochimique ou clinique d’androgènes. Le SOPK est également associé à un risque accru de diabète, de syndrome métabolique et de maladie cardiovasculaire précoce. La résistance à l’insuline et son hyperinsulinémie compensatoire jouent un rôle central dans la pathogenèse du SOPK . De multiples sources de données indiquent qu’un second messager putatif de l’inositolphosphoglycane (IPG), le médiateur D-chiro-inositol-inositolphosphoglycane (DCI-IPG), pourrait être le médiateur de l’action de l’insuline. Une carence en DCI-IPG peut contribuer à la résistance à l’insuline chez les personnes atteintes de diabète de type 2 ainsi que chez les femmes souffrant de SOPK. Des études interventionnelles portant sur l’administration orale d’ICD ont fait état d’une diminution des taux sériques d’insuline et d’androgènes, ainsi que d’une amélioration de la fonction ovulatoire chez les femmes obèses atteintes de SOPK. Inversement, l’administration de sensibilisateurs à l’insuline tels que la metformine et la pioglitazone augmente également la libération stimulée par l’insuline de l’ICD-IPG chez les femmes atteintes de SOPK.

Notre groupe a précédemment démontré que le couplage entre l’action de l’insuline et la libération du médiateur DCI-IPG est altéré chez les femmes obèses atteintes de SOPK, par rapport aux femmes normales non obèses, ce qui suggère que la libération stimulée par l’insuline du médiateur DCI-IPG bioactif est défectueuse chez les femmes atteintes de SOPK et souffrant d’obésité . Cependant, on ne sait pas si la relation entre l’altération de la libération du médiateur DCI-IPG et la résistance à l’insuline est spécifique au SOPK ou due à l’obésité en soi. Nous supposons que le médiateur DCI-IPG stimulé par l’insuline module la sensibilité à l’insuline chez les femmes souffrant de SOPK mais pas chez les femmes normales, et qu’une réduction de l’obésité n’affecte pas cette relation. Pour vérifier cette hypothèse, nous avons mené une étude pilote d’intervention de perte de poids chez des femmes obèses atteintes de SOPK et des femmes obèses normales. Nous avons évalué la libération à la fois de l’insuline et du médiateur DCI-IPG pendant un test de tolérance au glucose oral (OGTT), ainsi que la sensibilité à l’insuline mesurée par l’indice de Matsuda, au départ et après 8 semaines de régime hypocalorique chez des femmes obèses avec et sans SOPK.

2. Matériel et méthodes

2.1. Participants

Cette étude a été réalisée à l’unité de service de recherche clinique du centre de recherche clinique et translationnelle de l’université Virginia Commonwealth. L’étude a été approuvée par le conseil d’examen institutionnel de l’Université Virginia Commonwealth. Tous les participants à l’étude ont fourni un consentement éclairé.

Les femmes participant à cette étude étaient obèses (≥30 kg/m2) et âgées de 18 à 40 ans. Le SOPK était défini par les critères de Rotterdam modifiés, après exclusion des autres troubles endocriniens . Dans cette étude, toutes les femmes SOPK présentaient une hyperandrogénie biochimique et une oligo- ou une aménorrhée (huit ou peu de règles par an). Les causes secondaires d’hyperandrogénie ou de dysfonctionnement ovulatoire ont été exclues par des tests de fonction thyroïdienne et de prolactine sérique normaux et une 17α-hydroxyprogestérone à jeun <200 ng/dL. Le groupe témoin était composé de femmes ayant un cycle régulier et dont le taux de testostérone sérique était normal. Les critères d’exclusion pour toutes les femmes comprenaient les tentatives de perte de poids par régime ou par exercice physique dans les 3 mois précédant la participation à l’étude, le diabète sucré par glycémie à jeun ou par test de tolérance au glucose par voie orale (HGPO), les maladies pulmonaires, cardiaques, rénales, hépatiques, neurologiques, psychiatriques, infectieuses, néoplasiques et malignes cliniquement significatives, ou une grossesse documentée par la présence de hCG dans l’urine. Les femmes souffrant de SOPK et présentant des troubles associés à la résistance à l’insuline, par exemple une hypertension ou une dyslipidémie, n’étaient pas exclues à condition qu’elles aient pris une dose stable de médicaments pendant 6 mois. Les femmes normales étaient exclues si elles avaient des antécédents de diabète gestationnel ou si elles avaient un parent au premier degré atteint de diabète ou si elles présentaient une tolérance au glucose anormale au départ ou si elles souffraient d’hypertension ou de dyslipidémie.

2.2. Procédures d’étude

Les femmes souffrant de SOPK ont été étudiées pendant l’équivalent de la phase folliculaire du cycle, et les femmes normales ont été étudiées pendant la phase mi-folliculaire du cycle menstruel (jours 5 à 9), comme documenté par une progestérone sérique ≤2 ng/mL.

Parce que l’ICD peut être ingéré dans un régime riche en légumineuses ou en fruits, tous les sujets ont été interrogés par un diététicien pour identifier ceux qui pourraient consommer des régimes contenant des quantités anormalement élevées d’inositols. Tous les participants ont reçu des instructions pour un régime mixte équilibré à suivre pendant au moins trois jours avant chaque visite d’étude.

Le jour de l’étude, les participants sont arrivés à l’unité de service de recherche clinique de l’Université Virginia Commonwealth à 08h00 après un jeûne de 12 heures. La taille et le poids ont été mesurés à 0,1 cm et 0,1 kg près à l’aide d’un stadiomètre de précision et d’une balance numérique. Le tour de taille a été mesuré au niveau de l’ombilic et le tour de hanche a été mesuré au diamètre le plus large des fesses, à 0,1 cm près. Des échantillons de sang à jeun ont été prélevés à 08:15, 08:30 et 08:45 h et regroupés pour la détermination de l’insuline, du glucose et des stéroïdes sexuels (testostérone) à jeun. A 09:00 h, un OGTT a été réalisé en administrant 75 g de glucose oral. Des échantillons de sang pour le glucose plasmatique, l’insuline et l’ICD-IPG ont été prélevés toutes les 15 minutes pendant 2 heures.

Après les évaluations du glucose et de l’ICD, les participants ont rencontré un diététicien de l’étude pour recevoir des instructions sur un régime hypocalorique. Une fiche de présentation du régime, des étiquettes nutritionnelles didactiques, des exemples de menus et de recettes et un livre sur le comptage des calories ont été fournis. Les femmes ont été invitées à suivre pendant 8 semaines un régime hypocalorique standardisé contenant 50 % de glucides, 30 % de lipides totaux et 20 % de protéines. Elles ont été invitées à maintenir ce régime hypocalorique par une restriction calorique afin de créer un déficit de 500 à 1000 kcal/jour, conformément aux directives de gestion de l’obésité du National Heart, Lung, and Blood Institute . Il a été démontré que ce régime hypocalorique entraîne une perte de poids d’environ 1 à 2 livres par semaine. Les femmes ont reçu l’instruction spécifique d’éviter tout effort conscient pour modifier l’activité physique ou tenter d’autres méthodes de perte de poids en plus des régimes hypocaloriques prévus par ce protocole. En effet, l’activité physique améliore la sensibilité à l’insuline même en l’absence d’une perte de poids substantielle, ce qui brouillerait notre étude de l’effet de la réduction de poids sur le traitement de l’ICD et la sensibilité à l’insuline chez ces femmes. Pendant cette période de 8 semaines, les participantes ont acheté et préparé leurs propres repas et ont tenu un journal quotidien des aliments. Elles se sont rendues aux visites de suivi une fois par semaine pour mesurer leur poids. Au cours de ces visites hebdomadaires, elles ont soumis leurs journaux alimentaires et ont bénéficié de consultations de suivi avec la diététicienne de l’étude.

Les femmes sont revenues pour des mesures de l’ICD et de la sensibilité à l’insuline après 8 semaines d’intervention diététique. Après confirmation qu’elles étaient dans l’équivalent de la phase folliculaire du cycle menstruel par la progestérone sérique, toutes les mesures et les tests effectués au départ (mesures anthropométriques, OGTT et prélèvements sanguins) ont été répétés.

2.3. Analyses de laboratoire

Le sérum et le plasma ont été conservés à -80°C jusqu’à leur dosage. Le glucose sérique a été mesuré par la méthode d’oxydation du glucose (analyseur de glucose YSI 2300 Stat Plus ; Yellow Springs Instruments). Les taux d’insuline sérique ont été mesurés par dosage immuno-enzymatique (ELISA) (Alpco Diagnostics, Salem NH). La testostérone sérique et la globuline liant les hormones sexuelles (SHBG) ont été mesurées par ELISA (Alpco Diagnostics). La testostérone libre a été calculée selon la méthode de Södergard et al. . La bioactivité de l’ICD-IPG a été mesurée à l’aide d’un test de bioactivité interne développé par le laboratoire de JEN, comme décrit précédemment .

2.4. Analyse statistique

Nous avons examiné la réponse des concentrations sériques d’insuline et la bioactivité relative de DCI-IPG à l’administration orale de glucose en calculant les aires sous les courbes de réponse respectives (AUC) par la règle trapézoïdale. Étant donné que l’on pense que l’insuline intervient dans la libération de l’ICD-IPG après une charge de glucose et qu’il existe des variations entre les participants, le rapport de reflète plus précisément la libération de l’ICD-IPG médiée par l’insuline que la libération seule. Nous avons donc utilisé ce rapport dans nos analyses. La sensibilité à l’insuline du corps entier, telle que décrite par Matsuda et DeFronzo, a été utilisée pour évaluer la sensibilité à l’insuline.

Les comparaisons entre les groupes au départ ont été effectuées avec le test bilatéral de Student. Pour évaluer les effets au sein du groupe, de la ligne de base à la fin du traitement, un -test bilatéral de paires appariées a été effectué. Pour évaluer les effets du traitement entre les groupes, les changements dans chaque variable (après la perte de poids moins la ligne de base) ont été comparés à l’aide d’un -test bilatéral. La corrélation de Pearson a été utilisée pour évaluer l’association entre le changement de l’indice de Matsuda et le changement de l’ICD-IPG bioactif libéré par unité d’insuline pendant l’HGPO, après évaluation de la linéarité et de la normalité des résidus.

La distribution des données a été évaluée par des diagrammes de quantiles normaux. Les variables ne présentant pas une distribution normale ont été transformées en logarithme pour les analyses, puis retransformées dans leurs unités d’origine pour les rapports. Les données ont été présentées sous forme de moyenne ± écart-type ou de moyenne géométrique (intervalle de confiance à 95 %) pour les paramètres qui ont été transformés pour les analyses. a été considérée comme statistiquement significative. Les analyses ont été effectuées par JMP 12.0 (SAS Institute, NC).

3. Résultats

Au total, 80 femmes ont donné leur consentement pour participer. Parmi elles, 19 répondaient aux critères d’exclusion avant l’entrée dans l’étude. Parmi les 34 SOPK et 27 femmes normales restantes, 18 SOPK et 12 femmes normales ont abandonné avant la visite de suivi. Par conséquent, 16 femmes souffrant de SOPK et 15 femmes normales ont terminé l’étude. Le taux d’attrition de cette étude était similaire à celui d’autres études de perte de poids basées sur l’alimentation. Parce que le but de cette étude est d’évaluer la relation entre les changements dans la libération des médiateurs DCI-IPG et les changements dans la sensibilité à l’insuline pendant la perte de poids chez les PCOS par rapport aux femmes normales, nous avons seulement inclus les femmes qui ont terminé l’étude.

3.1. Caractéristiques de base

Au départ, les femmes témoins et les femmes atteintes de SOPK ne différaient pas en termes d’âge, de mixité raciale, d’IMC ou de rapport taille/hanche (tableau 1). Comme prévu, les femmes souffrant de SOPK avaient tendance à avoir un taux de testostérone totale sérique significativement plus élevé. Bien que les femmes souffrant de SOPK aient une sensibilité à l’insuline du corps entier plus élevée et plus faible, telle que déterminée par l’indice de Matsuda, ces différences n’ont pas atteint la signification statistique.

Au départ, les femmes souffrant de SOPK avaient des ratios significativement plus faibles. Chez les femmes souffrant de SOPK, il y avait une relation significative entre et l’indice de Matsuda (, , Figure 1(a)). Cette relation n’a pas été trouvée chez les femmes témoins (, , figure 1(b)).

(a)

(b)

(a)
(b)

3.2. Changements dans l’insuline, le glucose et les profils de bioactivité de l’ICD-IPG après une perte de poids

Après l’intervention de perte de poids, les femmes SOPK (- kg, ) et les femmes témoins (- kg, ) ont perdu du poids par rapport à la ligne de base. L’importance de la perte de poids ne différait pas entre les groupes () (tableau 2). Cependant, l’indice de Matsuda s’est amélioré de manière significative uniquement chez les femmes normales (de à , ) mais pas chez les femmes SOPK (de à , ). La perte de poids n’a pas augmenté de manière significative par rapport à la ligne de base dans l’un ou l’autre groupe ( dans le SOPK et chez les femmes normales).

3.3. Relation entre la bioactivité du médiateur DCI-IPG et la sensibilité à l’insuline après la perte de poids

La perte de poids n’a pas modifié la relation entre et l’indice de Matsuda chez les femmes atteintes de SOPK. Chez les femmes atteintes de SOPK, après une perte de poids, il restait une relation significative entre la variation de et la variation de l’indice de Matsuda (, , Figure 2(a)). Cette relation n’a pas été retrouvée chez les femmes témoins (, , figure 2(b)).

(a)

(b)

(a)
(b)

.

Figure 2

Relation entre la variation de l’indice de Matsuda et la variation de la libération du messager bioactif DCI-.IPG messager par unité d’insuline libérée pendant l’HGPO chez les femmes SOPK et normales (⚪, b) femmes après 8 semaines d’intervention de perte de poids. DCI-IPG, médiateur D-chiro-inositol-inositolphosphoglycan.

4. Discussion

Dans cette étude, nous avons observé que les femmes obèses atteintes de SOPK, par rapport aux femmes normales avec un IMC similaire, ont une diminution du médiateur DCI-IPG libéré par l’insuline pendant une HTAO. Nous avons observé que la relation entre la sensibilité à l’insuline, mesurée par l’indice de Matsuda, et la sensibilité à l’insuline n’a été trouvée que chez les femmes obèses atteintes de SOPK et non chez les femmes obèses normales. De plus, cette relation n’était pas affectée par la perte de poids. Après une perte de poids similaire, une relation significative entre et l’indice de Matsuda est restée uniquement chez les femmes atteintes de SOPK, mais n’était pas présente chez les femmes normales.

Les résultats de notre étude sont en concordance avec notre rapport précédent de ratios significativement plus faibles chez les femmes atteintes de SOPK par rapport aux femmes normales . Cependant, dans l’étude précédente, les participantes au SOPK avaient un IMC significativement plus élevé (33,9 kg/m2) que les femmes normales (25,6 kg/m2, ). Notre étude actuelle démontre que, même avec une obésité similaire, est resté plus faible chez les femmes PCOS par rapport aux femmes normales (, tableau 1). Nos résultats suggèrent que la bioactivité du médiateur DCI-IPG est diminuée dans le SOPK indépendamment de l’obésité.

Nous avons également observé que la relation entre la sensibilité à l’insuline et était présente uniquement chez les femmes atteintes de SOPK (figure 1(a)) et non chez les femmes normales (figure 1(b)) et que cette constatation restait évidente après la perte de poids (figures 2(a) et 2(b)). Ces résultats sont corroborés par nos observations antérieures d’une association significative entre la modification de la sensibilité à l’insuline et la modification de l’ICD-IPG libéré par unité d’insuline avec l’administration orale d’ICD chez les femmes souffrant de SOPK. Cependant, les études précédentes n’ont examiné cette association que chez les femmes atteintes de SOPK, et on ne sait pas si elle est corrélée à la sensibilité à l’insuline chez les femmes normales ayant un IMC similaire. À la connaissance des auteurs, il s’agit du premier rapport suggérant que la libération du médiateur DCI-IPG pourrait ne pas jouer un rôle majeur dans la sensibilité à l’insuline chez les femmes obèses normales.

La perte de poids n’a pas affecté la relation entre la sensibilité à l’insuline et chez les femmes obèses atteintes de SOPK dans cette étude. Ce résultat est en accord avec nos rapports précédents soutenant que la déficience en ICD dans le SOPK peut ne pas être liée à l’adiposité. En effet, l’administration d’ICD par voie orale a amélioré le taux d’androgènes sériques et l’ovulation chez les femmes obèses et maigres atteintes du SOPK.

Dans cette étude, la perte de poids n’a pas été significativement améliorée chez les femmes atteintes du SOPK ou normales. En revanche, des études antérieures ont démontré que les sensibilisateurs à l’insuline tels que la metformine et la rosiglitazone amélioraient la disponibilité de la libération des médiateurs DCI-IPG chez les femmes atteintes de SOPK.

Pourquoi les sensibilisateurs à l’insuline, mais pas la perte de poids telle que décrite dans cette étude, améliorent-ils le profil de bioactivité chez les femmes atteintes de SOPK ? Une des raisons pourrait être que la perte de poids de plus de 4 kg dans cette étude n’a pas amélioré la sensibilité à l’insuline chez les femmes obèses atteintes de SOPK. À première vue, nos résultats semblent contredire les recherches précédentes qui soutiennent le rôle de la perte de poids dans l’amélioration de la sensibilité à l’insuline dans le SOPK. Cependant, l’effet de la perte de poids sur l’amélioration de la sensibilité à l’insuline et d’autres caractéristiques du SOPK est extrêmement hétérogène. Dans une étude sur la perte de poids, jusqu’à 50 % des femmes souffrant de SOPK n’ont pas amélioré leur sensibilité à l’insuline mesurée par HOMA et, par conséquent, n’ont pas amélioré leur cycle menstruel, malgré des pertes de graisse similaires chez les répondantes et les non-répondantes.

Nous n’avons pas observé de différence dans la quantité de perte de poids entre les femmes souffrant de SOPK et celles n’en souffrant pas dans cette étude. Des rapports contradictoires ont été publiés sur le rôle de la résistance à l’insuline dans la régulation de l’obésité. Certaines études suggèrent que la résistance à l’insuline prédit une prise de poids, une perte de poids plus importante ou aucun effet sur la perte de poids chez les personnes obèses. Par conséquent, le fait de savoir que la perte de poids n’est pas différente entre les femmes atteintes de SOPK et les femmes normales lorsqu’elles suivent le même régime hypocalorique peut être rassurant pour les femmes atteintes de SOPK qui tentent de perdre du poids.

L’un des points forts de cette étude comprend un IMC similaire entre les femmes atteintes de SOPK et les femmes normales, ce qui a aidé à élucider que la relation entre la bioactivité et la sensibilité à l’insuline est spécifique au SOPK et non à l’obésité. Ces résultats sont nouveaux puisque les rôles du médiateur DCI-IPG chez les femmes obèses normales n’ont pas été explorés auparavant.

Une faiblesse de l’étude est que la quantité de perte de poids obtenue dans les deux groupes de femmes peut avoir été insuffisante pour provoquer des changements dans le rapport DCI-IPG/insuline. Bien que la perte de poids (0,5 kg ou environ 1 lb par semaine) ait été conforme aux directives actuelles de gestion du poids, au cours de la période d’étude de 8 semaines, elle a entraîné une réduction du poids d’environ 4 kg dans les deux groupes, ce qui est inférieur à ce qui a été obtenu dans d’autres études de perte de poids dans le SOPK. Une étude de plus longue durée aurait permis une réduction de poids plus importante.

En conclusion, cette étude a démontré que les femmes obèses atteintes de SOPK, par rapport aux femmes normales ayant un IMC similaire, ont une diminution du médiateur DCI-IPG libéré par l’insuline pendant l’HGPO. La relation entre la sensibilité à l’insuline et est seulement trouvée chez les femmes avec PCOS mais pas chez les femmes normales. De plus, cette relation n’est pas affectée par la perte de poids. Après une perte de poids similaire, une relation significative entre et l’indice de Matsuda n’est trouvée que chez les femmes souffrant de SOPK mais pas chez les femmes normales. Combinée à des études précédentes sur l’administration d’ICD par voie orale chez les femmes atteintes de SOPK par notre groupe et d’autres, cette étude renforce la contribution de l’ICD et de son messager dans son rôle dans la résistance à l’insuline chez les femmes atteintes de SOPK indépendamment de l’obésité.

Intérêts concurrents

Les auteurs déclarent ne pas avoir d’intérêts concurrents.

Remerciements

Les auteurs tiennent à remercier le Dr Jamal T. Aldajaei pour son aide précieuse dans les analyses de laboratoire de l’étude. Ce travail a été soutenu par le National Institutes of Health Grant K23 K23HD049454 (à Kai I. Cheang) et en partie par le CTSA Award no. ULTR000058 du Centre national pour l’avancement des sciences translationnelles.