Migration des DC de la lamina propria vers les LN mésentériques

Les LN mésentériques contiennent des populations de macrophages CX3CR1+ résidents, ainsi que des populations de DC MHCIIint et MHCIIhi migratoires. Des « cellules voilées » ont été décrites dans la lymphe du canal thoracique de rats après lymphadénectomie mésentérique, qui comprenaient une population de cellules migrant de l’intestin vers les NML où elles sont normalement piégées (Liu et MacPherson, 1991, 1993, 1995 ; MacPherson, 1989 ; MacPherson et al., 1995 ; Pugh et al., 1983). Leur origine intestinale a été indiquée par le fait que les cellules du canal thoracique de rats non manipulés contenaient très peu de DCs (<0,2%), par rapport aux rats ayant subi une lymphadénectomie (8-10%) (MacPherson et al., 1995). Les DC migrantes avaient une courte demi-vie dans les tissus (de l’ordre de 2 à 3 jours), comme la plupart des autres populations de DC (MacPherson et al., 1995). Ces études fondamentales ont établi le concept selon lequel les cellules DC immunostimulatrices migrent de manière constitutive de l’intestin vers les MLN dans des conditions stables, et ont démontré la capacité d’un produit pathogène à augmenter cette migration. En outre, il a été démontré que les cellules CD11c+ transportent à la fois des fragments de cellules épithéliales (Huang et al., 2000) et des bactéries commensales (Macpherson et Uhr, 2004) vers les NML, et que les souris dépourvues de CCR7 présentent un défaut d’induction de la tolérance orale (Worbs et al., 2006), 2006), établissant l’importance du transport constitutif d’antigènes vers les NML dans l’immunité et l’homéostasie des muqueuses.

La population de cellules CD11c+ qui migre vers les NML est devenue un domaine de recherche et de débat actif. Les CD CD103+ dans le LP de l’intestin grêle et les MLNs ont une capacité supérieure à piloter les récepteurs de homing sur les cellules T (Annacker et al., 2005 ; Johansson-Lindbom et al., 2005), et à piloter l’induction de novo des cellules T régulatrices CD4+ Foxp3+ (Coombes et al, 2007 ; Sun et al., 2007) et les CD CD103+ dans la NML sont une population cellulaire majeure capable de présenter des antigènes oraux aux cellules T CD4 et CD8 (Coombes et al., 2007 ; Jaensson et al., 2008 ; Schulz et al., 2009 ; Sun et al., 2007). De plus, les cellules CD103+ de la NML sont absentes chez les souris déficientes en CCR7 (Johansson-Lindbom et al., 2005) et les expériences de marquage au BrdU ont démontré un marquage tardif des cellules CD103+ de la NML (Jaensson et al., 2008), ce qui indique que les cellules CD103+ migrent du LP intestinal vers la NML. Par la suite, d’élégantes études menées par Pabst et ses collègues ont démontré, par visualisation directe des cellules dans les vaisseaux lymphatiques mésentériques et par cytométrie en flux des cellules de la lymphe intestinale de souris, que les DC CD103+, mais pas les cellules exprimant CX3CR1, migrent dans l’intestin drainant les LN mésentériques à l’état stable et après l’administration de l’agoniste TLR 7/8 R848, qui augmente considérablement la migration des DC CD103+ du LP intestinal vers la lymphe (Schulz et al., 2009). On a constaté que les cellules CX3CR1+ étaient stationnaires et associées aux vaisseaux lymphatiques, ce qui suggère une fonction de patrouille. D’autres études ont montré que le CCR7 est exprimé de manière constitutive, principalement par les DC CD103+CD11b+ et non par les macrophages CD103-CD11b+ dans le LP de l’intestin grêle, que les souris déficientes en CCR7 manquent sélectivement de DC CD103+CD11b+ dans la NML, et que les DC CD103+CD11b+ sont les populations principales, mais non exclusives, à héberger S. typhimurium dans la NML après une infection orale (Bogunovic et al., 2009). Ces études démontrent le trafic primaire de la population DC CD103+CD11b+ et l’absence relative de migration des cellules CX3CR1+ vers les MLN à l’état stable ou après une infection par S. typhimurium.

Des études récentes ont toutefois indiqué que des cellules autres que les populations DC CD103+ CD11b+ peuvent migrer vers les MLN à l’état stable (Cerovic et al., 2013). Dans l’intestin grêle, des cellules DC CD103+CD11b- (qui sont toutes CD8+), ainsi que CD103-CD11b+ et CD103-CD11b- F4/80- sont présentes, les cellules CD103- représentant 15 % des DC, et toutes expriment des quantités similaires d’ARNm CCR7 et Flt3 et se développent en présence de Flt3L exogène (Cerovic et al., 2014 ; Persson et al., 2013). Seules les cellules CD103-CD11b- étaient absentes dans l’intestin grêle des souris déficientes en RORγt qui sont également dépourvues de tissus lymphoïdes organisés, ce qui indique que trois populations de DC potentiellement migratoires sont présentes dans le LP, tandis qu’une est présente au sein des follicules lyphoïdes (Cerovic et al., 2013). Les quatre populations de DC ont également été trouvées dans la lymphe du canal thoracique de souris adénectomisées pour la lymphe mésentérique, ce qui indique une migration active à partir du LP et des follicules lymphoïdes (Cerovic et al., 2013). Les DCs CD103+CD11b+, CD103+CD1lb- (CD8α+) et CD103- nées dans la lymphe pouvaient entraîner la prolifération des cellules T CD4+ de l’OTII et de l’OTI CD8+ lorsqu’elles étaient chargées d’une protéine OVA, exprimaient une activité aldéhyde déshydrogénase et pouvaient entraîner CCR9 sur les cellules T CD8 de l’OT I in vitro, ce qui indique de véritables caractéristiques DC. Fait intéressant, seules les DC CD103- nées dans la lymphe exprimaient IL-12 et IL-23 après activation, et conduisaient la différenciation Th1 et Th17 in vitro, indiquant que cette population pourrait représenter une population immunostimulante unique (Cerovic et al…, 2013).

La possibilité que de multiples populations de DC puissent migrer vers le MLN à l’état stable a également été démontrée dans des études de populations de cellules MHCIIhi CD11c+ du MLN qui représentent soit des cellules résidentes, soit des cellules migratrices, ces dernières se distinguant par une expression relative plus élevée de MHCII et une expression plus faible de CD11c. Ainsi définie, la population  » migratoire  » comprend les quatre populations de CD décrites ci-dessus, dont plus de 80 % des cellules sont CD103+, avec des pourcentages égaux de cellules CD103+CD11b+ et CD103+CD11b-, et dont les cellules CD103-CD11b+ ne représentent que quelques pour cent des cellules restantes (Persson et al., 2013). Par conséquent, alors que les cellules CD103+CD11b+ représentent certainement une population majeure de cellules dans l’intestin grêle qui migrent clairement vers la NML, et sont capables de transporter des Salmonella, il semble peu probable que cette population soit responsable de toutes les fonctions démontrées des cellules CD103+, en particulier, l’induction des cellules T régulatrices FoxP3, et les récepteurs α4β7 et CCR9 homing sur les cellules T. En outre, ces études récentes indiquent que les CD103+CD11b- et CD103- sont des populations migratrices qui méritent d’être étudiées plus en détail chez des souris non manipulées avec des MLN intactes.

Des données récentes ont également indiqué que les cellules CX3CR1+ du LP intestinal peuvent effectivement migrer vers les MLN dans certaines conditions. Au cours de la colite induite par le sulfate de dextran sodique (DSS) ou le transfert de cellules T dans des hôtes déficients en RAG, les cellules pro-inflammatoires dérivées des monocytes s’accumulent dans le côlon et expriment des niveaux intermédiaires de F4/80 et de CX3CR1 (Bain et al., 2013 ; Rivollier et al., 2012 ; Waddell et al., 2011 ; Weber et al., 2011 ; Zigmond et al., 2012). Après une colite DSS, les cellules inflammatoires CX3CR1int dérivées de monocytes qui étaient Ly6Chi se sont différenciées en cellules CX3CR1int Ly6Clo exprimant des niveaux élevés de CCR7 de surface avec la capacité de migrer dans les lymphatiques drainants (Zigmond et al., 2012). Ces cellules ont également induit la prolifération des cellules OTII après l’administration orale d’OVA, ce qui indique que dans des conditions d’inflammation aiguë, les monocytes peuvent donner naissance à des cellules CX3CR1int immunostimulantes ayant la capacité de migrer vers la NML (Zigmond et al., 2012). En outre, dans des études distinctes, après un traitement antibiotique à large spectre de souris, les cellules CD11c+CX3CR1+ ont transporté S. typhimurium non invasif et non pathogène vers la MLN via la lymphe intestinale, un processus qui dépendait de CCR7 et qui a entraîné des réponses Th1 et IgA accrues dans la MLN (Diehl et al, 2013).

Donc, dans des conditions stables chez des souris non traitées, et après certaines conditions inflammatoires et infectieuses (exposition au R848 et infection par S. typhimurium), la grande majorité des cellules CX3CR1+ dérivées des monocytes, qui sont des macrophages résidents CX3CR1hi, semblent être limitées dans leur capacité à migrer vers la NML. Cet état sédentaire peut résulter de facteurs de conditionnement induisant des bactéries commensales, qui, lorsqu’elles sont modifiées par une inflammation aiguë ou à la suite d’une dysbiose induite par des antibiotiques, entraînent la différenciation des monocytes recrutés en cellules CX3CR1int qui ont la capacité de migrer vers la NML, ou en cellules CX3CR1hi qui diffèrent des macrophages résidents dans leur capacité à migrer vers la NML. En outre, la dysbiose bactérienne induite par les antibiotiques, et éventuellement d’autres conditions, peut influencer la différenciation des monocytes en macrophages CX3CR1hi migrateurs, ou peut modifier les macrophages résidents CX3CR1hi directement en cellules ayant la capacité de migrer vers la MLN suite à l’induction de CCR7 par des signaux bactériens.

Contrairement aux cellules migratrices, les MLNs contiennent une grande proportion de DCs CD103+ CD11b- résidents et de monocytes/macrophages CD103- CX3CR1+ CD11b+. Les fonctions de ces cellules résidentes vis-à-vis des cellules migratrices de l’intestin ne sont pas claires.