Abstract

Il existe peu de directives publiées pour le traitement des maladies inflammatoires de l’intestin. Les médecins choisissent un traitement en fonction des données probantes, de l’opinion des pairs et des experts, et de leur expérience personnelle. Cet article fournit des directives de traitement pour l’induction et le maintien de la proctite ulcéreuse et de la colite gauche et la gestion de la maladie réfractaire aux composés d’acide 5-aminosalicylique (5-ASA) et aux corticostéroïdes Les directives sont dérivées de données fondées sur des preuves et, lorsqu’elles font défaut, de l’opinion d’experts ou de l’expérience des auteurs. L’analyse exhaustive de la littérature est présentée dans l’article d’accompagnement, « The Medical Management of Left-Sided Ulcerative Colitis and Ulcerative Proctitis : Évaluation critique des essais thérapeutiques ». Les suppositoires de 5-ASA et de corticostéroïdes administrés par voie rectale constituent un traitement efficace pour la plupart des patients atteints de proctite ulcéreuse. Les lavements de corticostéroïdes et de 5-ASA, qui atteignent la flexure splénique du côlon, sont recommandés pour les patients atteints de colite ulcéreuse du côté gauche. L’association de lavements de 5-ASA administrés par voie rectale et d’agents 5-ASA administrés par voie orale peut permettre un meilleur traitement de la colite latérale gauche et peut-être prévenir l’extension proximale de la maladie. Les patients réfractaires aux 5-ASA et aux corticostéroïdes peuvent avoir besoin d’un traitement immunomodulateur ou modificateur de la réponse biologique. Ceux qui présentent des signes et des symptômes continus de proctite ulcéreuse et de colite ulcéreuse latérale gauche malgré un traitement médical maximal doivent subir une proctocolectomie.

Les taux d’incidence de la colite ulcéreuse (CU) en Amérique du Nord varient de 2,2 à 14,3 pour 100 000 années-personnes.1 La CU est le plus souvent diagnostiquée à la fin de l’adolescence et au début de l’âge adulte, mais peut être observée à tout âge. La RCH du côté gauche (RCH-G) est un sous-ensemble de la maladie limitée au côlon distal à la flexion splénique, avec d’autres distinctions entre la proctite ulcéreuse (PU), c’est-à-dire la maladie limitée au rectum, et la proctosigmoïdite ulcéreuse, l’inflammation confinée au côlon rectosigmoïde.

La plupart des cas de RCH nouvellement diagnostiqués chez les adultes présentent une maladie limitée au côté distal ou gauche du côlon.1,2 Bien que l’origine des maladies inflammatoires de l’intestin reste floue, de plus en plus d’éléments indiquent une interaction entre des facteurs environnementaux, la flore intestinale et un dérèglement immunitaire chez un hôte génétiquement prédisposé. Des facteurs étiologiques similaires précipitent probablement la L-UC et la colite extensive ; il est intéressant de noter que la prévalence de l’UP semble augmenter dans certaines régions.3

Comme toutes les maladies inflammatoires de l’intestin, l’évolution de la L-UC est variable. Son apparition peut être graduelle ou brutale, et la plupart des patients présentent des symptômes rémittents et récurrents. Le risque de cancer colorectal dans la RCH est proportionnel au degré d’atteinte colique et à la durée de la maladie. Aucune augmentation du risque n’est observée lorsque la maladie est limitée au rectum ; le risque d’une maladie plus étendue avoisine les 8% à 20 ans et 18% à 30 ans.4

La reconnaissance de la RCH est importante sur le plan clinique car la maladie distale se prête généralement à des traitements administrés par voie rectale, qui agissent plus efficacement et plus rapidement que les agents oraux. De plus, des données émergentes suggèrent qu’un traitement précoce et agressif de la RUC peut prévenir ou retarder l’extension proximale,5 un événement qui autrement est fréquent.6 Cet article propose des directives de traitement clinique pour la RUC-L et l’UP basées sur les données cliniques existantes. La qualité des données soutenant ou rejetant l’utilisation de thérapies spécifiques est détaillée dans l’article d’accompagnement, « The Medical Management of Left-Sided Ulcerative Colitis and Ulcerative Proctitis : Évaluation critique des essais thérapeutiques ».

Lignes directrices cliniques pour le traitement de l’UP et de la L-UC

Les lignes directrices cliniques proposées pour la prise en charge de la L-UC et de l’UP reflètent une compilation des données factuelles présentées dans l’évaluation critique du traitement qui l’accompagne. Lorsque les données sont insuffisantes, les directives reflètent l’opinion consensuelle. Les directives portent sur les points suivants :

1. Traitement de l’UP active.

2. Traitement de la L-UC active.

3. Maintien de la rémission de l’UP.

4. Maintien de la rémission de la L-UC.

5. Traitement de l’UP et du L-UC réfractaires.

Traitement de l’UP active

• En raison de leur grande efficacité et de leur faible taux d’effets secondaires, les suppositoires de 5-ASA constituent le traitement de première intention de l’UP (figure 1).

• La corticothérapie administrée par voie rectale avec des suppositoires ou de la mousse est une alternative efficace pour les patients intolérants ou ne répondant pas au 5-ASA.

La thérapie administrée par voie rectale est le traitement privilégié de l’UP active, et les stéroïdes et les 5-ASA se présentent sous diverses formes. Les suppositoires atteignent la partie supérieure du rectum (≈15 à 20 cm au-dessus de la verge anale) ; les lavements s’étendent jusqu’à la flexure splénique et dans le côlon transverse distal. Les lavements liquides peuvent permettre une meilleure délivrance dans le côlon gauche ; cependant, les patients les trouvent souvent plus difficiles à administrer (figure 2).

Aux États-Unis, le seul suppositoire de 5-ASA actuellement disponible est la mésalamine, formulée en suppositoire de 1000 mg. L’utilisation quotidienne de suppositoires de mésalamine de 1 g pendant 1 mois contrôle efficacement l’UP chez la plupart des patients. Les patients qui répondent aux suppositoires quotidiens à la mésalamine après 1 mois peuvent passer à une prise tous les deux jours. D’après l’expérience des auteurs, un petit pourcentage de patients souffrant d’UP peut interrompre le traitement sans rechute de la maladie. La plupart des patients nécessitent un traitement régulier pour maintenir la rémission (voir les directives de maintien).

Les patients intolérants ou ne répondant pas au traitement par 5-ASA peuvent bénéficier d’un suppositoire ou d’une mousse de corticostéroïdes. Actuellement, les corticostéroïdes à métabolisation rapide administrés par voie rectale ne sont pas disponibles aux États-Unis. Les patients utilisant régulièrement des corticostéroïdes conventionnels administrés par voie rectale peuvent développer des effets secondaires liés aux stéroïdes. Les corticostéroïdes administrés par voie rectale n’ont pas été étudiés pour le maintien de la rémission de l’UP, et un traitement prolongé doit être évité.

Traitement de la L-UC active

• Les 5-ASA administrés par voie rectale sont un traitement efficace de la L-UC active (Fig. 3).

• Les corticostéroïdes administrés par voie rectale sont une alternative efficace pour les patients intolérants ou ne répondant pas aux 5-ASA.

• Les patients ne répondant pas de manière adéquate aux 5-ASAs administrés par voie rectale ou aux corticoïdes administrés par voie rectale peuvent bénéficier d’un traitement combiné avec à la fois des 5-ASAs administrés par voie rectale et des corticoïdes administrés par voie rectale ou une combinaison de 5-ASAs administrés par voie orale et par voie rectale.

• Les corticostéroïdes oraux sont réservés aux patients ne répondant pas aux 5-ASAs administrés par voie rectale et/ou aux corticostéroïdes ou aux 5-ASAs oraux.

Le traitement initial du L-UC comprend une thérapie 5-ASA administrée par voie rectale. De nouveaux stéroïdes rapidement métabolisés semblent aussi efficaces, avec moins d’effets secondaires que les stéroïdes classiques administrés par voie rectale ; cependant, ils ne sont pas encore disponibles commercialement aux États-Unis. Les lavements à la mésalamine sont administrés tous les soirs, et l’amélioration des symptômes peut prendre de 2 à 4 semaines. Si aucune réponse ne survient après 2 semaines, les lavements à l’hydrocortisone doivent être substitués. L’association de 5-ASA administrés par voie orale et par voie rectale peut être plus efficace que l’un ou l’autre des traitements seuls. On ne sait pas si l’association de 5-ASA administrés par voie orale et rectale prévient l’extension proximale de la colite, bien qu’une étude suggère ce bénéfice.5 En fin de compte, si le 5-ASA administré par voie rectale ou les corticostéroïdes et/ou le traitement par 5-ASA administré par voie orale ne sont pas efficaces, alors les corticostéroïdes par voie orale sont nécessaires. La plupart des patients répondent rapidement à 40 mg de prednisone orale (ou équivalent) par jour. En général, la prednisone à 40 mg/j est administrée pendant 1 à 2 semaines jusqu’à l’obtention d’une réponse clinique, puis elle est réduite progressivement de 5 à 10 mg/semaine. Le rythme de la diminution dépend de la gravité de la maladie et de la rapidité d’apparition de la réponse initiale. Le traitement par 5-ASA administré par voie orale ou rectale doit être poursuivi pendant le traitement par corticostéroïdes dans le but de maintenir la rémission de la RCH après l’arrêt de la prednisone. Les données ne soutiennent pas l’utilisation d’antibiotiques dans la RCH aiguë ; cependant, ils sont parfois efficaces chez certains patients. Un essai d’antibiotiques est une option pour les patients ne répondant pas aux 5-ASA ou aux corticostéroïdes.

Maintien de la rémission de l’UP

• Les préparations de 5-ASA administrées par voie rectale sont le médicament privilégié pour le maintien de la rémission de l’UP (Fig. 1).

Les patients qui répondent initialement au traitement par 5-ASA administré par voie rectale nécessitent généralement un traitement d’entretien. Les estimations varient quant à la progression éventuelle de l’UP vers la RCH, mais se situent entre 30 % et 50 %.3,6 D’après l’expérience des auteurs, les patients qui répondent à un mois de traitement quotidien par suppositoire de mésalamine peuvent passer à une posologie tous les deux jours et maintenir leur réponse. Seul un petit pourcentage de patients est capable d’interrompre complètement le traitement, 47% à 86% des patients atteints d’UP rechutant en 1 an.7 Il n’existe aucune étude publiée évaluant l’efficacité des corticostéroïdes administrés par voie rectale pour le maintien de la rémission de l’UP ou de la L-UC. Le risque d’absorption systémique cumulative des corticostéroïdes administrés par voie rectale doit être évalué par rapport au bénéfice chez les patients UP ne répondant pas aux 5-ASA.

Maintien de la rémission du L-UC

• Les préparations de 5-ASA administrées par voie rectale sont efficaces pour le maintien de la rémission chez la plupart des patients atteints de L-UC (Fig. 4).

• Les patients qui obtiennent une rémission avec une thérapie combinée de 5-ASA par voie orale et par voie rectale doivent poursuivre la thérapie combinée pour le maintien de la rémission.

• La thérapie de 5-ASA par voie orale est une alternative efficace aux 5-ASA administrés par voie rectale pour le maintien de la rémission de la RCH gauche.

• Des immunomodulateurs tels que l’azathioprine (AZA) ou la 6-mercaptopurine (6-MP) et l’infliximab peuvent être nécessaires pour maintenir la rémission chez les patients dépendants des corticostéroïdes.

Les patients atteints de L-UC qui répondent à la monothérapie par lavement de mésalamine peuvent maintenir la rémission avec un traitement nocturne à une fois par semaine. Si les traitements par administration rectale et par 5-ASA par voie orale sont nécessaires pour induire une rémission, le maintien avec l’association d’agents peut être nécessaire. Les corticostéroïdes oraux ne constituent pas un traitement d’entretien efficace.8 Les patients atteints de L-UC réfractaires au traitement par 5-ASA et dépendants des stéroïdes doivent être traités par des immunomodulateurs (AZA/6-MP) et/ou de l’infliximab. Bien qu’il y ait une absence d’essais cliniques publiés et bien conçus soutenant l’efficacité du 6-MP/AZA dans la RCH, ces médicaments sont acceptés comme norme de soins dans le traitement de la RCH corticodépendante.

Traitement de l’UP ou de la L-UC réfractaire au 5-ASA et aux corticostéroïdes

• L’infliximab est un traitement efficace pour les patients atteints de L-UC dépendante des stéroïdes ou réfractaire au 5-ASA (Fig. 5).

• La ciclosporine est une alternative efficace pour la prise en charge aiguë du L-UC réfractaire ; la toxicité médicamenteuse limite son utilisation à long terme, et les patients doivent être transitionnés vers d’autres agents, à savoir , AZA/6-MP, pour l’entretien.

• La nicotine et les antibiotiques peuvent être essayés pour les patients qui échouent aux régimes éprouvés.

• En fin de compte, les patients avec une maladie médicalement réfractaire nécessitent une proctocolectomie avec iléostomie terminale ou une anastomose anale restauratrice de la poche iléale.

Malgré les avantages significatifs du 5-ASA et des corticostéroïdes administrés par voie rectale, certains patients atteints de L-UC ne s’améliorent pas et nécessitent un traitement supplémentaire. La dépendance aux thérapies orales et l’omission du traitement administré par voie rectale ont été citées comme une cause de la perception d’une CUA réfractaire.9 Ces patients peuvent retrouver une réponse avec la réintroduction du traitement administré par voie rectale. Ces patients peuvent retrouver une réponse avec la réintroduction du traitement administré par voie rectale. Les patients atteints de CU réfractaire doivent être réévalués pour assurer un diagnostic correct et exclure une hypersensibilité aux aminosalicylates. La rechute de la RUC a été liée à une infection, à des facteurs saisonniers, aux effets des médicaments, à la non-observance du traitement et à la maladie de Crohn. Les agents pathogènes entériques et Clostridium difficile doivent être exclus chez les patients présentant une rechute. Il convient d’obtenir l’historique des médicaments car certains agents, en particulier les anti-inflammatoires non stéroïdiens et les antibiotiques, peuvent précipiter la rechute. La raison la plus fréquente de la rechute de l’UP ou du L-UC est la non-observance des médicaments. Chez ces patients, la réintroduction des traitements par 5-ASA administrés par voie rectale ou l’augmentation de la fréquence des traitements administrés par voie rectale sont généralement efficaces. Une thérapie combinée (c’est-à-dire 5-ASA administré par voie rectale et corticostéroïdes administrés par voie rectale ou 5-ASA oral) peut induire et maintenir une rémission chez ceux pour lesquels la réintroduction de la monothérapie a échoué.

La sensibilité aux 5-ASA, caractérisée comme une colite chimique, se manifeste par des douleurs abdominales et une diarrhée. Elle peut être moins sanglante mais ne se distingue pas d’une poussée typique d’UP/L-UC.10 De telles réactions se produisent quel que soit le mode d’administration (par exemple, par voie orale ou rectale) et réapparaissent lors d’une nouvelle provocation. Les réactions aux aminosalicylates disparaissent rapidement avec l’arrêt des 5-ASA, auxquels les patients ne doivent pas être réexposés.

Les patients atteints de L-UC ne répondant pas aux 5-ASA administrés par voie rectale et/ou orale ou aux corticostéroïdes présentent un dilemme thérapeutique. Les options pour le traitement de la maladie dépendante/réfractaire au 5-ASA et aux stéroïdes comprennent l’infliximab, l’AZA/6-MP, la cyclosporine, les antibiotiques, la nicotine et les thérapies expérimentales. Bien qu’il y ait une absence d’études publiées bien conçues soutenant l’efficacité du 6-MP/AZA dans la RCH, ces agents ont été acceptés comme une norme de soins dans le traitement de la RCH réfractaire. Les patients qui développent une CU-L après avoir arrêté de fumer peuvent bénéficier d’un traitement à la nicotine, bien que des données randomisées ne permettent pas d’en faire une intervention de routine. De plus, la nicotine n’est pas conseillée aux patients qui n’ont jamais fumé en raison de ses effets secondaires. Peu de données soutiennent l’utilisation d’antibiotiques ou de probiotiques dans le traitement de la CU-L, mais étant donné l’expérience anecdotique, ces agents devraient être envisagés.

L’infliximab 5 mg/kg en induction (0, 2 et 6 semaines) suivi d’un traitement d’entretien (toutes les 8 semaines) offre la plus récente option thérapeutique pour la CU modérément à sévèrement active en échec des 5-ASA et des corticostéroïdes. Près de deux tiers des patients atteints de RCH qui ne répondent pas aux 5-ASA, aux corticoïdes ou à l’AZA/6-MP répondent à l’infliximab11 ; cependant, son rôle chez les patients atteints de RCH sévère réfractaire à 5 à 7 jours de corticoïdes intraveineux est moins clair. La ciclosporine intraveineuse (2 à 4 mg-kg-1-d-1) est efficace chez les patients qui ne répondent pas aux corticostéroïdes intraveineux, mais elle est associée à des effets secondaires rares et potentiellement mortels tels que la néphrotoxicité, les infections opportunistes et les convulsions. Les patients qui répondent à la cyclosporine ont besoin de 6-MP/AZA pour le maintien de la rémission. En fin de compte, les patients atteints de L-UC ou d’UP réfractaires à tout traitement médical nécessitent une proctocolectomie avec iléostomie terminale ou une anastomose restauratrice de la poche iléale.

Clinical Guidelines Conclusions

La plupart des patients atteints de L-UC ou d’UP répondent à un traitement par 5-ASA administré par voie rectale. Les patients ne répondant pas aux doses standard du traitement par 5-ASA administré par voie rectale peuvent bénéficier d’une augmentation de la dose ou de la fréquence du traitement. L’association du 5-ASA administré par voie rectale avec des corticostéroïdes administrés par voie rectale ou des agents 5-ASA oraux peut être nécessaire chez les patients ne répondant pas à la monothérapie. Si le traitement combiné est inefficace, une réévaluation du patient est alors nécessaire pour exclure un autre processus pathologique tel qu’une infection, une hypersensibilité au 5-ASA ou la maladie de Crohn.

Les corticostéroïdes systémiques et le 6-MP/AZA sont réservés aux patients ne répondant pas au traitement administré par voie rectale ou au traitement par 5-ASA oral. Les modificateurs de réponse biologique, en particulier l’infliximab, offrent la plus récente option thérapeutique pour la RCH et peuvent être efficaces pour les patients réfractaires aux autres médicaments. Les patients chez qui tout traitement médical échoue nécessitent une proctocolectomie.

Reconnaissance

Les auteurs remercient sincèrement Carol R. Regueiro, MD, MSc, pour son aide dans la préparation de ce manuscrit.

Notes de l’auteur

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