EFFETS SECONDAIRES

Expérience des essais cliniques

Parce que les essais cliniques sont réalisés dans des conditions très variables, les taux d’effets indésirables observés dans les essais cliniques d’un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux des essais cliniques d’un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique.

Dans les études cliniques contrôlées, tant en monothérapie qu’en association avec la metformine, la pioglitazone ou la rosiglitazone et la metformine, la fréquence globale des effets indésirables, de l’hypoglycémie et de l’arrêt du traitement en raison d’effets indésirables cliniques avec JANUVIA était similaire à celle du placebo. En association avec le glimépiride, avec ou sans metformine, l’incidence globale des effets indésirables cliniques avec JANUVIA était plus élevée qu’avec le placebo, en partie liée à une incidence plus élevée d’hypoglycémie (voir tableau 3) ; l’incidence de l’arrêt du traitement en raison d’effets indésirables cliniques était similaire à celle du placebo.

Deux études en monothérapie contrôlées par placebo, l’une d’une durée de 18 et l’autre de 24 semaines, ont inclus des patients traités par JANUVIA 100 mg par jour, JANUVIA 200 mg par jour et un placebo. Cinq études contrôlées par placebo sur l’ajout d’un traitement d’association ont également été menées : une avec la metformine, une avec la pioglitazone, une avec la metformine et la rosiglitazone, une avec le glimépiride (avec ou sans metformine) et une avec l’insuline (avec ou sans metformine). Dans ces essais, les patients dont le contrôle glycémique était inadéquat avec une dose stable du traitement de fond ont été randomisés pour recevoir un traitement d’appoint par JANUVIA 100 mg par jour ou un placebo. Les effets indésirables, à l’exception de l’hypoglycémie, rapportés indépendamment de l’évaluation de la causalité par l’investigateur chez ≥5% des patients traités par JANUVIA 100 mg par jour et plus fréquemment que chez les patients traités par placebo, sont présentés dans le tableau 1 pour les essais cliniques d’une durée d’au moins 18 semaines. Les incidences d’hypoglycémie sont présentées dans le tableau 3.

Tableau 1 : Études cliniques contrôlées par placebo sur JANUVIA en monothérapie ou en association avec la pioglitazone, la metformine + rosiglitazone ou le glimépiride +/-metformine : Effets indésirables (à l’exception de l’hypoglycémie) signalés chez ≥5 % des patients et plus fréquemment que chez les patients ayant reçu le placebo, indépendamment de l’évaluation du lien de causalité par l’investigateur*

Dans l’étude de 24 semaines portant sur des patients recevant JANUVIA en association avec la metformine, aucun effet indésirable n’a été rapporté, indépendamment de l’évaluation de la causalité par l’investigateur, chez ≥5% des patients et plus fréquemment que chez les patients recevant un placebo.

Dans l’étude de 24 semaines menée auprès de patients recevant JANUVIA en traitement d’appoint à l’insuline (avec ou sans metformine), aucun effet indésirable n’a été rapporté, indépendamment de l’évaluation de la causalité par l’investigateur, chez ≥5% des patients et plus fréquemment que chez les patients sous placebo, à l’exception de l’hypoglycémie (voir tableau 3).

Dans l’étude sur JANUVIA en traitement d’appoint en association avec la metformine et la rosiglitazone (tableau 1), jusqu’à la semaine 54, les effets indésirables signalés indépendamment de l’évaluation de la causalité par l’investigateur chez ≥5 % des patients traités par JANUVIA et plus fréquemment que chez les patients traités par le placebo étaient les suivants : infection des voies respiratoires supérieures (JANUVIA, 15.5 % ; placebo, 6,2 %), rhinopharyngite (11,0 %, 9,3 %), œdème périphérique (8,3 %, 5,2 %) et céphalées (5,5 %, 4,1 %).

Dans une analyse groupée des deux études en monothérapie, de l’étude sur l’ajout à la metformine et de l’étude sur l’ajout à la pioglitazone, la fréquence des effets indésirables gastro-intestinaux sélectionnés chez les patients traités par JANUVIA était la suivante : douleur abdominale (JANUVIA 100 mg, 2.3 % ; placebo, 2,1 %), nausées (1,4 %, 0,6 %) et diarrhée (3,0 %, 2,3 %).

Dans une étude factorielle supplémentaire de 24 semaines, contrôlée par placebo, portant sur le traitement initial par la sitagliptine en association avec la metformine, les effets indésirables signalés (indépendamment de l’évaluation de la causalité par l’investigateur) chez ≥5 % des patients sont présentés dans le tableau 2.

Tableau 2 : Traitement initial avec l’association de sitagliptine et de metformine : Effets indésirables rapportés (indépendamment de l’évaluation du lien de causalité par l’investigateur) chez ≥5% des patients recevant le traitement combiné (et plus importants que chez les patients recevant la metformine seule, la sitagliptine seule, et placebo)*

Dans une étude de 24 semaines sur le traitement initial par JANUVIA en association avec la pioglitazone, aucun effet indésirable n’a été signalé (indépendamment de l’évaluation de la causalité par l’investigateur) chez ≥5% des patients et plus fréquemment que chez les patients recevant la pioglitazone seule.

Aucune modification cliniquement significative des signes vitaux ou de l’ECG (y compris de l’intervalle QTc) n’a été observée chez les patients traités par JANUVIA.

Dans une analyse groupée de 19 essais cliniques en double aveugle incluant les données de 10 246 patients randomisés pour recevoir la sitagliptine 100 mg/jour (N=5429) ou le contrôle correspondant (actif ou placebo) (N=4817), l’incidence de pancréatite aiguë était de 0.1 pour 100 patients-années dans chaque groupe (4 patients avec un événement sur 4708 patients-années pour la sitagliptine et 4 patients avec un événement sur 3942 patients-années pour le contrôle).

Hypoglycémie

Dans les études ci-dessus (N=9), les effets indésirables d’hypoglycémie ont été basés sur tous les rapports d’hypoglycémie symptomatique. Une mesure simultanée de la glycémie n’était pas nécessaire bien que la plupart (74%) des rapports d’hypoglycémie étaient accompagnés d’une mesure de la glycémie ≤70 mg/dL. Lorsque JANUVIA était coadministré avec une sulfonylurée ou avec de l’insuline, le pourcentage de patients présentant au moins un effet indésirable d’hypoglycémie était plus élevé que dans le groupe placebo correspondant (tableau 3).

Tableau 3 : Incidence et taux d’hypoglycémie* dans les études cliniques contrôlées par placebo lorsque JANUVIA a été utilisé comme traitement d’appoint au glimépiride (avec ou sans metformine) ou à l’insuline (avec ou sans metformine), Indépendamment de l’évaluation du lien de causalité par l’investigateur

Dans une analyse groupée des deux études sur la monothérapie, de l’étude sur l’ajout à la metformine et de l’étude sur l’ajout à la pioglitazone, l’incidence globale des effets indésirables d’hypoglycémie était de 1.2 % chez les patients traités par JANUVIA 100 mg et 0,9 % chez les patients traités par placebo.

Dans l’étude sur JANUVIA en traitement d’appoint en association avec la metformine et la rosiglitazone, l’incidence globale des hypoglycémies était de 2,2 % chez les patients traités par JANUVIA en traitement d’appoint et de 0,0 % chez les patients traités par placebo en traitement d’appoint jusqu’à la semaine 18. Jusqu’à la semaine 54, l’incidence globale d’hypoglycémie était de 3,9 % chez les patients recevant JANUVIA en traitement d’appoint et de 1,0 % chez les patients recevant le placebo en traitement d’appoint.

Dans l’étude factorielle contrôlée par placebo de 24 semaines sur le traitement initial par JANUVIA en association avec la metformine, l’incidence d’hypoglycémie était de 0.6 % chez les patients ayant reçu le placebo, 0,6 % chez les patients ayant reçu JANUVIA seul, 0,8 % chez les patients ayant reçu la metformine seule et 1,6 % chez les patients ayant reçu JANUVIA en association avec la metformine.

Dans l’étude sur JANUVIA comme traitement initial avec la pioglitazone, un patient prenant JANUVIA a connu un épisode d’hypoglycémie grave. Aucun épisode d’hypoglycémie sévère n’a été rapporté dans les autres études, sauf dans l’étude impliquant une coadministration avec l’insuline.

Dans une étude supplémentaire, contrôlée par placebo, d’une durée de 30 semaines, menée chez des patients atteints de diabète de type 2 insuffisamment contrôlés par la metformine, comparant le maintien de la sitagliptine 100 mg versus le retrait de la sitagliptine lors de l’initiation d’une insulinothérapie basale, le taux d’événements et l’incidence des hypoglycémies symptomatiques documentées (mesure de la glycémie ≤70 mg/dL) n’ont pas différé entre le groupe sitagliptine et le groupe placebo.

Essais de laboratoire

Dans l’ensemble des études cliniques, l’incidence des effets indésirables de laboratoire était similaire chez les patients traités par JANUVIA 100 mg par rapport aux patients traités par placebo. Une légère augmentation du nombre de globules blancs (WBC) a été observée en raison d’une augmentation des neutrophiles. Cette augmentation de la numération leucocytaire (d’environ 200 cellules/microL par rapport au placebo, dans quatre études cliniques groupées contrôlées par placebo, avec une numération leucocytaire de base moyenne d’environ 6600 cellules/microL) n’est pas considérée comme cliniquement pertinente. Dans une étude de 12 semaines menée auprès de 91 patients atteints d’insuffisance rénale chronique, 37 patients atteints d’insuffisance rénale modérée ont été randomisés pour recevoir JANUVIA 50 mg par jour, tandis que 14 patients atteints d’insuffisance rénale de même ampleur ont été randomisés pour recevoir un placebo. Des augmentations moyennes (SE) de la créatinine sérique ont été observées chez les patients traités par JANUVIA et chez les patients traités par le placebo . La signification clinique de cette augmentation supplémentaire de la créatinine sérique par rapport au placebo n’est pas connue.

Expérience post-commercialisation

Des effets indésirables additionnels ont été identifiés lors de l’utilisation post-commercialisation de JANUVIA en monothérapie et/ou en association avec d’autres agents antihyperglycémiques. Comme ces réactions sont signalées volontairement par une population de taille incertaine, il n’est généralement pas possible d’estimer de façon fiable leur fréquence ou d’établir une relation de cause à effet avec l’exposition au médicament.

Réactions d’hypersensibilité, y compris anaphylaxie, angioedème, éruption cutanée, urticaire, vascularite cutanée et affections cutanées exfoliatives, y compris syndrome de Stevens-Johnson ; élévation des enzymes hépatiques ; pancréatite aiguë, y compris pancréatite hémorragique et nécrosante fatale et non fatale ; aggravation de la fonction rénale, y compris insuffisance rénale aiguë (nécessitant parfois une dialyse) ; arthralgie sévère et invalidante ; pemphigoïde bulleuse ; constipation ; vomissements ; céphalées ; myalgies ; douleurs dans les extrémités ; douleurs dorsales ; prurit ; ulcération buccale ; stomatite ; rhabdomyolyse.

Lire l’intégralité des informations de prescription de la FDA concernant Januvia (phosphate de sitagliptine)

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