Selon nos données, la réponse ovarienne en présence de follicules dominants ou de corps jaunes n’est pas modifiée. Le nombre de follicules développés dans les ovaires au repos et dans ceux qui étaient actifs au début du COS était similaire. Les analyses secondaires ont confirmé la robustesse de ce résultat puisque nous n’avons pas réussi à identifier de sous-groupe présentant une réactivité altérée en présence de follicules dominants ou de corps jaunes.
En général, notre étude soutient la validité des protocoles de démarrage aléatoire et les résultats sont conformes aux preuves précédentes sur ce sujet4,10,12,13,14,15,16,17,18. Cependant, à notre connaissance, le plan de notre étude n’a pas été utilisé précédemment pour étudier cette question et apporte de nouvelles informations. Les comparaisons intra-patientes de la réponse ovarienne dans les deux gonades ont été largement utilisées pour évaluer l’impact sur la réserve ovarienne de la présence de kystes ovariens (en recrutant des femmes présentant des lésions unilatérales) ou d’antécédents de chirurgie ovarienne (en recrutant des femmes opérées d’un seul ovaire)19,20. Cette conception de l’étude a permis de surmonter plusieurs facteurs de confusion qui sont généralement présents et non surmontables dans les études comparatives. En effet, les deux ovaires ont été exposés à des conditions extrêmement similaires et des analyses par paires ont pu être effectuées, augmentant ainsi la puissance statistique. Dans le cadre particulier de notre enquête, ce plan d’étude a permis de déterminer si la présence de follicules dominants ou de corps jaunes pouvait avoir des effets négatifs locaux sur la croissance folliculaire. Il est à noter que les études précédentes évaluant la réponse ovarienne globalement (c’est-à-dire évaluant la contribution des deux ovaires) ne pouvaient pas exclure un effet nuisible local parce que l’ovaire au repos pouvait compenser l’ovaire actif, diluant et hébergeant ainsi cet effet nuisible potentiel. Dans l’ensemble, nos résultats négatifs doivent être considérés comme une preuve supplémentaire importante soutenant la pertinence des protocoles de démarrage aléatoire. En outre, nos résultats peuvent être utilisés pour rassurer les femmes qui s’engagent dans un protocole de démarrage aléatoire en présence d’un follicule dominant ou d’un corps jaune. En effet, on ne peut s’attendre à ce que l’efficacité du programme soit influencée négativement. Cela pourrait être particulièrement important pour les femmes qui n’ont qu’un seul ovaire fonctionnel en raison d’une chirurgie ovarienne antérieure.
La croissance d’un follicule dominant et la formation ultérieure d’un corps jaune provoquent un profond réarrangement de l’ovaire, tant d’un point de vue structurel que vasculaire et biochimique. Non seulement les œstrogènes, les androgènes et la progestérone locaux augmentent de façon marquée, mais leurs métabolites sont aussi considérablement augmentés21. À noter que certains de ces métabolites sont biologiquement actifs et que leurs fonctions diffèrent de celles des œstrogènes. Étant donné la capacité des stéroïdes sexuels à se diffuser dans les tissus, on peut raisonnablement penser qu’ils ont des effets sur les follicules adjacents qui sont dans les premières phases de développement. En outre, il convient de noter que plusieurs protéines ayant des fonctions paracrines augmentent également de façon constante, comme notamment l’AMH, les inhibines, les activines, le facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) et les protéines de la superfamille TGF-β22,23. Ces dernières comprennent le TGF-β, les protéines morphogénétiques osseuses BMP-2, BMP-4, BMP-5, BMP-6, BMP-7 et BMP-15 et le facteur de croissance et de différenciation-9 (GDF-9)22,23. Tous ces facteurs sont produits de manière différentielle par les ovocytes, les cellules de la granulosa folliculaires et lutéiniques et les cellules de la thèque et interagissent au sein d’un réseau complexe qui contribue à la régulation de la vascularisation locale, de la prolifération des cellules de la granulosa, de la survie et de la croissance des follicules, de la lutéinisation et de l’atrésie23. Il est bien connu que certains de ces facteurs peuvent réguler le recrutement des follicules primordiaux (en particulier l’AMH) mais leurs effets sur le développement des follicules dans leur dernière phase dépendante des gonadotrophines est difficile à déduire sur la base des connaissances biologiques. Pour cette raison, nous avons émis l’hypothèse que certains effets néfastes pourraient effectivement se produire. Cependant, les résultats de notre étude ne confirment pas cette hypothèse. Ils tendent en fait à exclure tout effet néfaste majeur, du moins sur la croissance des follicules. La croissance folliculaire médiée par les gonadotrophines prévaut en fait sur les éventuels effets perturbateurs locaux.
Il faut reconnaître certaines limites de notre étude. Premièrement, même si l’on peut affirmer que l’état d’ovaire au repos ou actif peut se produire de manière aléatoire entre les deux gonades d’une même patiente, on ne peut exclure que la réserve ovarienne puisse être plus élevée dans les ovaires actifs. Cela pourrait tempérer l’impact négatif possible de la présence d’un follicule dominant ou d’un corps jaune. Cependant, nous ne considérons pas ce facteur de confusion possible comme pertinent étant donné que le taux d’ovulation est signalé comme étant similaire dans les deux ovaires dans la population générale24,25 et que nous avons exclu les femmes présentant des kystes ovariens ou ayant des antécédents de chirurgie ovarienne. De plus, aucune différence entre les deux gonades n’est apparue lorsque nous avons comparé le rapport entre le nombre de follicules en développement et l’AFC basale.
Deuxièmement, l’étude est rétrospective. Un plan d’étude prospectif aurait permis de récupérer plus d’informations. En effet, même si nous considérons comme très fiables les données sur la réponse folliculaire (toutes les scintigraphies ont été réalisées par seulement deux médecins ayant une longue expérience de la SCO et, conformément à la politique de l’unité, tous les follicules ont été mesurés et enregistrés le jour de l’administration de l’hCG), certaines autres informations sont manquantes ou peu fiables. En particulier, nous manquons de données sur la qualité de la folliculogenèse et la compétence des ovocytes prélevés. Même si nous avons obtenu des données sur le nombre médian d’ovocytes prélevés par follicule dans un sous-groupe de femmes et que nous n’avons pas réussi à détecter de différence, d’autres données sont nécessaires pour évaluer la capacité de ces gamètes à donner naissance à un enfant vivant. En théorie, le follicule dominant ou le corps jaune pourrait libérer certains agents (stéroïdes sexuels mais peut-être aussi d’autres facteurs) qui peuvent diffuser à travers le stroma ovarien et atteindre les follicules adjacents en croissance. Même si aucun effet sur la réactivité n’a pu être documenté, on peut supposer que cette diffusion locale de facteurs paracrines peut d’une manière ou d’une autre perturber le processus de folliculogenèse, affectant finalement la qualité des ovocytes et les chances de naissance vivante. Il convient de noter que les données sur les chances de grossesse avec des ovocytes obtenus dans le cadre d’un programme de préservation de la fertilité en cas de cancer sont encore très rares26. Troisièmement, notre population était généralement jeune (âge moyen de 31 ans) et la réserve ovarienne était bonne (AMH et AFC médianes de 2,7 ng/ml et 19, respectivement). Par conséquent, même si nos analyses de sous-groupes basées sur la réactivité (<vs. ≥20 follicules) n’ont pas mis en évidence d’effet, nous ne pouvons pas exclure définitivement que la présence de follicules ou de corps jaunes dominants puisse être spécifiquement préjudiciable chez les femmes plus âgées ou chez celles dont la réserve ovarienne est compromise. Nous avons effectué des analyses de sous-groupes pour examiner cette possibilité et n’avons pas réussi à mettre en évidence un quelconque impact, mais la taille de l’échantillon était insuffisante pour tirer des conclusions définitives. Plus généralement, toutes les analyses de sous-groupes de notre étude étaient sous-puissantes et les résultats sont exposés à une erreur de type II. Des études plus importantes sont donc nécessaires pour une confirmation.
Quatrièmement, notre justification de la taille de l’échantillon pourrait être considérée comme factice car nous visions à démontrer un effet dichotomique (une supériorité de l’ovaire au repos) et un effet limité (supériorité dans plus de 50% des cas). On pourrait arguer que le calcul de la taille de l’échantillon sur la base de la différence moyenne de réponse entre les deux ovaires aurait été plus raisonnable. Cependant, cette approche aurait également été factice et complexe en raison de la non-normalité de la distribution du nombre de follicules développés et donc de l’inadéquation de l’utilisation de statistiques paramétriques.
Considérant les limitations, il faut enfin ajouter que les ECR qui représentent évidemment le meilleur plan d’étude pour fournir des preuves robustes sont extrêmement difficiles à mettre en place et à exécuter dans ce contexte. En effet, les femmes atteintes de cancer peuvent ne pas représenter une population idéale pour un essai randomisé en raison des contraintes de temps. Cependant, un tel essai peut être envisagé chez les patientes non cancéreuses ou chez celles qui n’ont pas d’urgence temporelle.
En conclusion, notre étude confirme la validité des protocoles de départ aléatoire en termes de réponse ovarienne chez les jeunes femmes ayant une bonne réserve ovarienne. D’autres preuves sont nécessaires pour une conclusion définitive et robuste pour les femmes plus âgées et pour celles dont la réserve ovarienne est réduite. En outre, il est urgent d’obtenir des informations sur la qualité des ovocytes prélevés.